Genética Médica | Thompson & Thompson - Resumo | UFCSPA

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Capítulo 2: Introdução ao Genoma Humano 
Cada indivíduo tem o seu próprio conjunto de produtos gênicos, isto é, de proteínas e de                               
RNAs funcionais que são produzidos a partir da interação contínua entre o genoma (o material                             
genético em sua totalidade) e as variantes ambientais a que o sujeito é exposto. A isso, soma-se o                                   
fato de que, em um indivíduo ​(genoma único, portanto​), não são todas as células que o expressam                                 
da mesma forma, uma vez que a expressividade do material genético se dá de forma distinta em                                 
diferentes tipos celulares ou fases da vida. Assim, dado que a genética e a sua expressão são                                 
aspectos que portam grande grau de variabilidade, temos o conceito de ​individualidade química                         
(​Garrod​). 
O genoma humano é composto por grandes quantidades de DNA, uma molécula                       
polinucleotídica que porta a informação genética necessária para especificar todos os aspectos da                         
embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reprodução de um ser.                         
Nesse contexto, toda célula nucleada carrega sua própria cópia do genoma que contém de 20.000 a                               
50.000 genes ​(unidade funcional da informação genética)​. Os genes ficam organizados nos                       
cromossomos e, ao se analisar o genoma por completo, verifica-se que estes                       
se dividem em dois grupos: ​genes codificadores ( → proteínas) e                     
não-codificadores​ ( → RNAs funcionais).  
Cada indivíduo apresenta um ​cariótipo característico em termos de                 
número, de morfologia e de conteúdo dos cromossomos que compõem o seu                       
genoma. Os genes estão dispostos linearmente ao longo dos cromossomos, sendo que cada gene                           
tem uma posição precisa (​locus​). Este fato torna possível a formação de um mapa genético                             
característico da espécie e particular do indivíduo: os loci são comuns, mas a informação genética                             
contida nestes é diferente. Por exemplo, o gene DMD ​(maior gene humano; suas variações são                             
responsáveis pela Distrofia Muscular de Duchenne e pela Distrofia Muscular de Becker, quadros de                           
atrofia muscular progressiva e de cardiomiopatia dilatativa) tem ​localização citogenética no braço ​p                         
do cromossomo X ​(razão pela qual as doenças associadas são ligadas ao X e predominantes em                               
homens) entre as posições 21.2 e 21.1 e ​localização molecular entre os pares de bases ​31,119,219                               
e 33,339,460. 
 
  
 
 
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As células de um indivíduo podem ser somáticas (​soma denota corpo) ou germinativas. As                           
células somáticas apresentam genoma constituído por 46 cromossomos dispostos aos pares,                     
sendo 22 cromossomos autossômicos (​numerados em ordem pelo seu tamanho aparente do maior                         
para o meno​r) e 1 par de cromossomos sexuais (X e Y). Assim, constata-se a existência de 24 tipos                                     
cromossômicos. O par de cromossomos se denomina ​cromossomos homólogos. Assim, tem-se                     
que os cromossomos que compõem um par de homólogos carregam informações genéticas                       
equivalentes entre si ​(os mesmos genes, na mesma ordem) e diferentes do conteúdo genético                           
referente aos demais pares. Contudo, essa equivalência entre os homólogos abrange a                       
possibilidade de haver diferenças entre os genes em si, determinando ​alelos - genes que ocupam o                               
mesmo ​locus ​em cromossomos homólogos, mas que são geneticamente diferentes. O par                       
cromossômico é formado pela herança paterna e materna, uma vez que os gametas possuem um                             
representante de cada cromossomo. Além disso, cada gameta é diferente devido à recombinação                         
que ocorre na meiose. 
DNA (Ácido Desoxirribonucleico): ​macromolécula polimérica de ácido nucleico composta por três                     
unidades: um açúcar pentose, a desoxirribose; uma base nitrogenada; e um grupo fosfato. As bases que                               
compõem o DNA são de dois tipos: purinas ( AG, adenina e guanina) e pirimidinas (TC, Timina e Citosina).                                     
Assim, os nucleotídeos que se formam a partir da conjugação dessas três unidades se polimerizam em                               
longas cadeias polinucleotídicas por​ ligações 5’-3’ fosfodiéster ​formadas entre as desoxirriboses.  
A estrutura anatômica do DNA carrega a informação química que possibilita a transmissão                         
exata de informação genética de uma geração para a próxima. Ao mesmo tempo, a estrutura primária                               
de DNA especifica as sequências de aminoácidos das cadeias polipeptídicas de proteínas. O estado                           
nativo de DNA é uma ​dupla hélice ​semelhante a uma escada em espiral com giro para a direita, na qual                                       
suas duas cadeias polinucleotídicas seguem em direções opostas, enquanto são mantidas unidas por                         
ligações de hidrogênio entre os pares de bases​ ​(A2T e C3G). 
 
  
 
 
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Como as fitas são complementares, o conhecimento da sequência de bases de uma delas é                             
suficiente para sequenciar a fita complementar​. A estrutura de dupla fita permite que estas se                             
repliquem com precisão a partir, primeiro, da separação das duas, seguida da síntese de duas novas                               
fitas complementares, de acordo com a sequência da ​fita molde​ original. 
Cromossomos: ​cada um é constituído por uma única molécula dupla-fita de DNA em conformação                           
helicoidal. Na fase de intérfase (na qual a célula passa a maior parte da sua vida), esse DNA fica                                     
empacotado como ​cromatina​, um complexo formado pela junção deste DNA a proteínas histona e                           
não-histona. Nesse período de interfase, a cromatina fica distribuída por todo o núcleo e possui um                               
aspecto homogêneo. Durante a divisão celular, contudo, dá-se a ​condensação do genoma ​(processo que                           
atinge seu pico durante a metáfase) em cromossomos, o que permite uma melhor visualização do material                               
genético e a possibilidade de “cariotipação”. 
Regiões do genoma com características semelhantes tendem a ser agrupada. Assim, a                       
organização estrutural e sequência do material genético refletem a sua funcionalidade. Algumas                       
regiões cromossômicas (ou até mesmo cromossomos inteiros) têm alto teor de conteúdo                       
gênico (ricas em genes), enquanto outras têm baixo conteúdo gênico (pobres em genes). Isso                           
 
  
 
 
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justifica o motivo pelo qual apenas trissomias dos 3 cromossomos com menos genes (13, 18 e                               
21) são compatíveis com a vida.  
Histonas: ​a molécula de DNA de um cromossomo existe na cromatina associada a proteínas histonas,                             
que garantem um ambiente espacial e funcional adequado para o comportamento cromossômico                       
normal e para a expressão gênica adequada. Essas histonas podem ser classificadas como principais                           
(mais comumente encontradas → H2A, H2B, H3 e H4)ou especializadas. Cada complexo de DNA com                               
um octâmero de histonas centrais é chamado de ​nucleossomo​, unidade estrutural básica da cromatina.                           
Ademais, nas regiões internucleossômicas há a Histona H1. 
 
 
Sequências Repetitivas de DNA​: cerca de metade da extensão linear total do genoma humano consiste                             
de ​DNA de cópia única​, segmento da informação genética em que se encontra a maior parte dos genes                                   
codificantes. O restante do genoma se constitui de ​sequência repetitivas que contribuem para a                           
estabilização estrutural (dentre outras funções) do genoma e nas quais se encontram a maior parte das                               
variações genéticas entre 2 indivíduos.  
Arranjos longos de repetições de sequência curta - repetição em tandem, mini-satélites​: são                         
encontrados em abundância nos ​cromossomos 1, 9 e 16 - constituindo, ainda, metade do                           
cromossomo Y​. A ​Família Satélite-α é um conjunto de sequências de DNA repetitivo que                           
compõem os centrômeros - constrições primárias que, aliando-se à complexos proteicos,                     
formam os cinetocoros (​aos quais fixar-se-ão os microtúbulos do fuso mitótico). 
Família ​Alu ​(GC) e ​LINE ​(AT​): Sequências de repetição que se dispõem intercaladas à                           
regiões codificadoras; estão associadas, pois, a uma série de anormalidades genéticas                     
devido à inserção inadequada de fragmentos dessas repetições em meio à sequência de                         
genes importantes. Dependendo do predomínio de bases nitrogenadas no segmento de                     
DNA analisado, há predominância de uma das famílias. 
 
  
Os estudos mais recentes apontam que as histonas principais modificadas (normalmente as                       
H2A e H3) ou especializadas - ​ao controlarem conformação de empacotamento do DNA, bem                           
como a exposição do material genético às moléculas reguladoras da sua expressão gênica -                           
estão associadas à diferenciação celular, uma vez que afetam a forma como o DNA se                             
expressa. 
 
 
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Cromossomo Mitocondrial​: é circular e pequeno, mas apresenta um subconjunto de 37 genes próprios                           
importantes, uma vez que são responsáveis pela produção de proteínas atuantes na própria organela                           
(​apesar da maior parte das proteínas que atuam na Mitocôndria serem produzidas a partir de genes                               
nucleares)​. Os genes mitocondriais apresentam herança exclusivamente materna, e a única região não                         
codificante do cromossomo é a D-loop, ​região promotora​ que regula a transcrição dos genes. 
 
Cariótipo Humano: existem 24 tipos diferentes de cromossomos humanos, sendo que cada um deles pode                             
ser distinguido pelo seu tamanho, pela localização do ​centrômero (uma constrição primária das                         
cromátides irmãs que divide o cromossomo em dois braços – um curto ​p e um longo ​q​), e pelo conteúdo                                       
da sequência.  
O ​cinetocoro é o nome conferido à região do centrômero que se associa em complexo                             
com proteínas não-histona de maneira a formar uma estrutura de fixação para os                         
microtúbulos do fuso mitótico. 
 
Conteúdo do Genoma​: os produtos de genes codificadores são proteínas cujas sequências de AAs, por                             
fim, determinam as suas funções específicas na célula. ​Cada gene é capaz de gerar vários produtos                               
diferentes, porque ele é capaz de utilizar ​segmentos de codificação alternativos ou causar ​modificações                           
bioquímicas subsequentes da proteína codificada​. O conjunto de proteínas codificadas pelo genoma é                         
conhecido como ​Proteoma​. Entretanto, existem muitos genes que não codificam proteínas (RNAs não                         
codificadores ou RNAnc), mas sim moléculas de RNA funcionais de funções variadas na célula. Assim,                             
tem-se que gene é uma sequência de DNA que especifica a produção de um produto funcional - seja                                   
esse um polipeptídeo, seja uma molécula de RNA funcional. 
 
Desequilíbrio Alélico: alguns genes são expressos a partir dos seus dois alelos em níveis                           
caracteristicamente diferentes, incluindo casos extremos em que a expressão ocorre a partir de apenas                           
 
  
 
 
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um dos dois alelos. 
 
Transmissão do Genoma: A transmissão do genoma se dá tanto na divisão e geração de novas células                                 
somáticas, quanto na formação de gametas para fins reprodutivos. Para esses dois processos, as                           
formas de herança genômica são relacionadas, mas distintas - uma vez que resultam de dois diferentes                               
tipos de divisão celular, a mitose (que forma células diplóides, ​2n​) e a meiose (que gera células                                 
haplóides, gametas ​n​). Alterações no número ou na estrutura cromossômica podem derivar de ambos                           
os processos; tendo, geralmente, condições clínicas consideráveis como resultado. 
 
Interfase: Estado no qual a célula passa a maior parte de sua vida, é o período entre mitoses                                   
subsequentes. A etapa interfásica se divide em três fases: G1, R e G2. 
G1: Tendo início logo após a finalização de um processo mitótico, nesse estágio da vida                             
celular não ocorre replicação do DNA e, assim, a composição cromossômica da célula é                           
diploide (​2n). ​Algumas células (como os neurônios, as hemácias e as cél. hepáticas),                         
uma vez que diferenciadas, entram numa fase estável G0 (análoga à G1 dos demais tipos                             
celulares) e não voltam a se dividir.  
*​Quando o Fígado sofre alguma lesão, as células hepáticas antes estabilizadas em G0                         
retornam a G1 e se reinserem no processo integral do ciclo celular - sendo essa a base                                 
de formação de um quadro tumoral. 
 
S: ​Na etapa S, marco de início do processo de divisão celular, ocorre a ​síntese                             
programada do DNA e, assim, os cromossomos têm seu material genético duplicado de                         
forma a compor as cromátides-irmãs (​2n → 4n). ​A replicação do DNA ocorre de modo                             
assincrônico não só entre os diferentes cromossomos, como ao longo da extensão de                         
um único cromossomo. Nesse sentido, entende-se que a duplicação do material genético                       
se inicia em diversos pontos simultâneos, as ​origens de replicação do                     
DNA​.(Cromossomo → Cromátides-irmãs) 
 
  
 
 
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■ As duas cromátides-irmãs são mantidas juntas por uma constrição primária                   
da molécula de DNA rica em sequências repetidas da Família Satélite-α, o                       
centrômero. Essa porção do DNA se congrega a um complexo proteico e                       
forma, assim, o cinetocoro - estrutura importante para a fixação do  
■ Telômeros: As extremidades dos cromossomos apresentam sequências             
especializadas de DNA repetitivo cuja função é garantir a integridade de                     
replicação da molécula, durante a divisão celular. A manutenção correta                   
dessas extremidades é feita pelas enzimas Telomerases. 
G2: Nessa fase, ​a célula possui um material genético completamente replicado,uma vez                         
que cada cromossomo consiste de um par de cromátides irmãs. Assim, a célula carrega                           
dois conjuntos diplóides de informação genética(4n). Ademais, é em G2 que acontece a                         
duplicação da massa celular para o posterior processo de citocinese, que ocorre ao fim                           
da Mitose, na fase de Telófase. 
Mitose: O aparelho mitótico se assegura do recebimento correto, por parte de cada célula-filha,                           
da informação genômica íntegra - a partir da separação das cromátides-irmãs em cromossomos                         
filhos e da posterior segregação cromossômica que configura a disposição de 23 pares                         
cromossômicos em cada nova célula. O desequilíbrio genético a que está passível este                         
processo de divisão é fator causador de uma série de quadros tumorais. 
 
Prófase: Condensação gradual da cromatina em cromossomos; formação dos                 
centrossomos e subsequente migração destes para os pólos da célula; estruturação do                       
fuso mitótico a partir da estrutura dos microtúbulos que partem dos centrossomos; 
Prometáfase: Membrana nuclear se desfaz, possibilitando a dispersão dos                 
 
  
 
 
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cromossomos pelo citoplasma e a adesão dos cinetocoros aos microtúbulos do fuso                       
mitótico; 
Metáfase: Fase de maior condensação cromossômica; alinhamento dos cromossomos                 
no Plano Equatorial do Citoplasma; 
Anáfase: Separação das Cromátides-irmãs e formação dos Cromossomos-filhos, que se                   
distribuem migrando para pólos opostos da célula. 
Telófase: Recomposição de estruturas membranosas em torno dos núcleos-filhos;                 
desmantelamento do fuso mitótico; descondensação dos cromossomos e citocinese. 
 
*Ao entrar na mitose, a célula sai de G2 com o genoma completamente replicado - isto é,                                 
contendo dois conjuntos diplóides (4n) haja em vista a formação das cromátides-irmãs                       
em G1; ao findar do processo mitótico, cada célula-filha consta somente um conjunto                         
diploide;; 
 
Meiose: Processo que consiste da replicação do DNA, em um primeiro momento, e de duas                             
segregações cromossômicas subsequentes - o que possibilita a formação de gametas                     
haplóides a partir de células diplóides. 
Meiose 1 / Divisão Reducional ​→ Durante a Prófase 1, ocorre a                       
recombinação-gênica (crossing-over), processo no qual segmentos homólogos             
de DNA são trocados entre as cromátides-não-irmãs de um par de cromossomos                       
homólogos - garantindo, assim, que nenhum dos gametas produzidos pelo                   
processo meiótico seja idêntico ao outro. O crossing-over se inicia com a fase de                           
Zigóteno​, na qual os cromossomos homólogos (já duplicados, com suas                   
cromátide-irmãs respectivas) se pareiam e se alinham em toda a sua extensão.                       
Esse processo é chamado de ​Sinapse​, e envolve a formação de uma fita proteica                           
chamada de Complexo ​Sinaptonêmico​. Uma vez pareados, os homólogos                 
passam a se chamar de ​bivalentes e, assim, a recombinação se dá em uma nova                             
fase chamada de ​Paquíteno​. Após o fim do processo, o complexo sinaptonêmico                       
se desfaz. 
Em seguida ocorre a ​disjunção dos cromossomos homólogos na                 
Anáfase 1. Dado o fato de que ​os 23 pares de cromossomos se ordenam                           
independentemente (e somado esse à recombinação gênica), a variação                 
genética propiciada pelo processo meiótico é enorme. Assim, no gameta                   
finalmente formado, as cromátides tendem a apresentar segmentos               
advindos de ambos os cromossomos que configuram o par homólogo                   
original. 
 
  
 
 
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Meiose 2:​ é igual à mitose. 
 
Ovogênese → A formação do gameta feminino segue uma longa sucessão de evolução                         
meiótica, que ocorre através das décadas: com o ovócito fetal por volta do 3º mês (paralisa                               
na Prófase 1), antes da ovulação (conclui a meiose 1, inicia a meiose 2 mas paralisa em                                 
metáfase) e após a fertilização (conclui a meiose 2). Somente neste último momento a                           
meiose se conclui, de fato. Ademais, a ovogênese ocorre produzindo um número limitado de                           
células reprodutivas. 
 
Espermatogênese → Ocorre continuamente com uma população de células que cresce por                       
mitose ao longo de toda a vida adulta do homem. 
Espermatogônia (X,Y; 46) →. Espermatócito Primário (X,Y; 46) → 2 Espermatócitos                     
Secundários (X, 23) (Y, 23) ​/ Separação das cromátides irmãs, não se altera o número de                               
cromossomos/ ​→ 4 Espermátides (X, 23) (X, 23) (Y, 23) (Y, 23) 
 
Embora os cromossomos X e Y sejam diferentes e não sejam homólogos em                         
um sentido estrito, eles possuem segmentos curtos relativamente idênticos                 
nas extremidades de seus respectivos braços curtos (Xp e Yp) e longos (Xq e                           
Yq). O pareamento e o crossing over ocorrem em ambas as regiões durante a                           
meiose I. Esses segmentos homólogos são chamados de               
pseudoautossômicos, refletindo o seu comportamento de pareamento e               
recombinação semelhante ao dos autossomos, apesar de estarem em                 
diferentes cromossomos sexuais. 
 
 
  
 
 
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 Capítulo 3: O genoma humano 
Estrutura e função gênicas 
 
Em função da compartimentalização do núcleo celular humano e de outros seres eucariontes, é                           
necessária a existência de uma molécula que transfira a informação contida no genoma nuclear para os                               
centros produtores de proteína, os ribossomos, que se dispõem no citoplasma. A molécula que                           
desempenha essa função é o ​RNA (ácido ribonucleico)​. O RNA possui uma estrutura semelhante à do                               
DNA, exceto que cada um dos seus nucleotídeos tem um componente de açúcar ribose (no lugar da                                 
desoxirribose do DNA) a base nitrogenada uracila (U) (que substitui a timina (T) na dupla de bases de                                   
pirimidina) e uma conformação espacial de fita única. 
 
O DNA direciona a síntese e a sequência de RNAm (RNA mensageiro) no processo de transcrição;                               
o RNAm, por sua vez, determina a sequência de polipeptídeos conjugados em cadeia no processo de                               
tradução. Os ribossomos (organelas citoplasmáticas com sítios de interação para todas as moléculas                         
envolvidas no processo de tradução) são compostos por proteínas estruturais e por um tipo                           
especializado de RNA, o RNAr (RNA ribossômico). A tradução ainda envolve um terceiro tipo de RNA,                               
que é o RNAt (RNA transportador / de transferência), que fornece a ligação molecular entre o código                                 
contido na sequência de bases de RNAm (códon) e o aminoácido correspondente (para o qual há um                                 
anticódon). Compõe-se, assim, uma proteína a partir da sequência de bases nitrogenadas do DNA, isto                             
é, a partir da informação codificada. 
 
Organização e estrutura gênicas: como já vimos na seção anterior, os genes podem ser descritos como                               
segmentos de DNA que codificamprodutos funcionais. Contudo, aqui expandimos esta compreensão                       
de modo a entender que também integra o gene as ​sequências de regulação que influem e afetam a                                   
forma como esse produto se expressará e como a sua funcionalidade operará. 
Éxons e íntrons: ​na maior parte dos genes, as sequências codificantes (éxons) são interrompidas por                             
uma ou mais regiões não codificantes (íntrons). Os íntrons são inicialmente transcritos em RNA no                             
núcleo, mas não estão presentes no RNAm maduro que chega ao citoplasma, pois são removidos pelo                               
processo de ​RNA-splicing​/splicing-out. Assim, a informação de sequências intrônicas não é,                     
normalmente, representada no produto final da proteína, que acaba sendo definida pelos éxons -                           
segmentos de DNA determinantes da sequência de aminoácidos. 
 
  
 
 
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As sequências de nucleotídeos adjacentes aos éxons, as ​regiões 5’ e 3’ não traduzidas​, fornecem                             
os sinais moleculares de início e de parada para a síntese de RNAm transcrito a partir do gene. O                                     
início da transcrição ocorre na extremidade 5’ (região promotora), onde se dispõem sequências                         
responsáveis pelo início adequado da transcrição. É importante discernir que há vários tipos de                           
regiões promotoras na totalidade do genoma humano - tendo estas ​propriedades reguladoras do                         
padrão e do nível de expressão dos genes subsequentes não só em diferentes tipos celulares,                             
como em distintas fases da vida celular. Na verdade, os elementos reguladores podem estar                           
presentes não só nas regiões promotoras, como também nas sequências de parada e nos                           
segmentos intrônicos. Assim, mutações nessas sequências podem ocasionar, sim, desfechos                   
clínicos consideráveis. Isso reforça a ideia de que ​o ​ambiente genômico no qual se insere um                               
gene é fundamental para compreender a sua regulação e a sua evolução​, o que modula,                             
portanto, a sua função no organismo. 
O DNA que antecede o local de início de transcrição é chamado de sequência a ​montante ou ​upstream​,                                   
enquanto que a sequência de DNA localizada na direção 3’ além da extremidade do gene é a jusante ou                                     
downstream​. A região de parada (região 3’ não traduzida) contém sinal para clivagem da extremidade 3’                               
e para a adição de uma sequência de resíduos de Adenina, a chamada ​cauda PoliA​, à extremidade do                                   
RNAm maduro. 
 
Pseudogenes: são sequências de DNA que se assemelham muito a genes conhecidos, mas que não são                               
funcionais. Podem ser ​processados (formados pelo processo de retroposição → transcrição da fita de DNA                             
em RNAm e posterior transcrição reversa deste, gerando um segmento complementar de ​DNAc ​que será                             
integrado a uma porção do genoma que pode, sim, ser distante da sequência a partir da qual o DNAc foi                                       
formado; ademais, por ser gerado a partir do RNAm maduro, o DNAc não consta em sua sequência os íntrons                                     
do gene original, pois estes são removidos pelo processo de RNA-splicing) ou ​não processados (subprodutos                             
da evolução; ​genes mortos​, que antes eram funcionais, mas que perderam essa característica devido a                             
mutações subsequentes; ​genes vestigiais​). 
 
MicroRNAs (miRNA): suprimem a tradução de genes-alvo por meio da ligação com os seus respectivos                             
RNAm’s. Desse modo, ​controlam a produção de proteínas a partir dos transcritos-alvos​. Podem ser gerados                             
 
  
 
 
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artificialmente (RNAi – RNA de interferência). Estima-se que os microRNA’s cheguem a regular a atividade de                               
até 30% de todos os genes codificantes de proteínas no genoma. 
 
A Expressão Gênica: para os genes que codificam proteínas, o fluxo de informações do gene para o                                 
polipeptídeo envolve vários passos. O início da transcrição de um gene está sob influência de                             
promotores, de reguladores, de fatores de transcrição, de acentuadores (elementos de sequência que                         
podem atuar à distância de um gene, estimulando a sua transcrição - a interação de acentuadores com                                 
proteínas reguladoras específicas leva a níveis aumentados de transcrição) e de regiões controladoras                         
de locus (RCL - essenciais para o estabelecimento do contexto de cromatina adequado para a                             
expressão gênica) que interagem com sequências específicas dentro desses genes e, assim,                       
determinam um padrão espacial e temporal de expressão de um gene. 
Transcrição​: é realizada pela enzima ​RNA-polimerase II​. Essa enzima atuará na porção 3’ de uma                             
fita transcrita de DNA (​fita molde/DNA não-codificante/antissenso​), de modo que o RNA                       
transcrito a partir da fita molde tenha o mesmo sentido (5’-3’) da fita não-transcrita (fita original,                               
codificante, senso). O DNA molde (3’-5’) é complementar ao DNA codificante (5’-3’), por isso a fita                               
 
  
 
 
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de RNA é igual à fita de DNA-codificante ou senso (5’-3’), apenas trocando as bases nitrogenadas                               
Timinas por Uracilas.  
O processo de transcrição é promovido por sequências promotoras, tais quais: TATA Box                         
(região conservada rica em adeninas e timinas), CAT Box (CCAAT) e ilhas CpG*. 
* As ilhas de CpG são sequências de concentração surpreendentemente alta de                       
citosinas e guaninas que promovem o processo de transcrição nos genes de                       
manutenção. Estes genes são expressos na maior parte dos tecidos e, por isso, são                           
relacionados à pluripotência. Nessas ilhas, um processo epigenético muito comum é o                       
da metilação extensa do DNA, que se relaciona com a repressão da transcrição gênica.  
A RNA-polimerase passa por íntrons e por éxons, além da extremidade das sequências                         
codificantes. Após o processo de transcrição, o transcrito primário de RNA é processado pela                           
adição de uma ​Cap (capuz) na extremidade 5’ e pela clivagem da extremidade 3’ em um ponto                                 
específico para a adição de uma cauda poliA ​(composta de resíduos de Adenina, essa cauda visa                               
aumentar a estabilidade do RNA poliadenilado resultante)​. 
Logo após, há a remoção dos íntrons e dos segmentos não codificantes do éxon (porção que                               
antecede e sucede os stop e start codon) no processo de splicing de RNA. O RNAm pós-splicing                                 
é transportado para o citoplasma, onde será traduzido em aminoácidos para formar a proteína. 
 
Tradução​: nos ribossomos, o RNAm é traduzido em proteína por intermédio de moléculas de                           
RNAt, que são específicas aos aminoácidos. A chave para a tradução é a complementaridade de                             
código que relaciona aminoácidos específicos com trincas de bases nucleotídicas: cada trinca                       
constitui um ​códon​, o qual é específico ao encaixe de um determinadoaminoácido pela                           
existência de um ​anticódon que é apresentado pelo RNAt. Assim, pela junção de códon e de                               
anticódon é que se dá a formação da cadeia polipeptídica.  
Uma vez que traduzida uma trinca, o ribossomo desliza exatamente três bases do RNAm,                           
preparando um novo códon para que outro RNAt apresente o anticódon. Isso faz com que ​a                               
síntese proteica ocorra da extremidade aminoterminal até a carboxiterminal* ​, o que corresponde                         
à tradução do RNAm na direção 5’-3’. 
*​N​o alfabeto, A vem antes de C; logo, extremidade aminoterminal → extremidade 
carboxiterminal da proteína. 
Existem 64 códons (​4³ trincas de bases nitrogenadas que constituem o código genético)​. No                           
processo de tradução, ​AUG é o códon de início e representa o aminoácido metionina ​(embora                             
este AA seja comumente retirado da sequência polipeptídica antes que a síntese da proteína seja                             
finalizada) e ​UAA, UAG e UGA são códons de parada​. Os códons de início e de parada têm de ser                                       
lidos na mesma ​matriz de leitura ​(pois códigos de parada em quaisquer outras matrizes de leitura                               
não serão lidos e, assim, não surtirão efeito sobre o processo de tradução do RNAm)​. 
 
  
 
 
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Como existem 64 códons e apenas 20 aminoácidos, diz-se que o ​código genético é                           
degenerado​, uma vez que a maior parte dos aminoácidos é determinada por mais de um códon                               
(são exceções a metionina e o triptofano). Essa degeneração é uma forma de se prevenir que                               
mutações na sequência do DNA ocasionem condições clínicas relevantes. Desse modo, apesar                       
de algumas variações genéticas modificarem a sequência de uma determinada trinca, estas                       
mutações condicionarão a adição do mesmo aminoácido que seria definido pela sequência                       
senso - gerando, pois, o mesmo produto. Contudo, há de se entender que essa proteção do                               
material genético e da sua integridade contra as variações é parcial, uma vez que podem ocorrer                               
alterações em níveis de genoma, de proteoma e de epigenoma que acarretem alterações                         
fenotípicas significativas. 
*Todos os produtos de RNA formam o transcriptoma (RNAs mensageiros, RNAs ribossômicos, 
RNAs transportadores e os microRNAs). 
 
 
  
 
 
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Splicing de RNA (Splicing-Out): ​(acompanhar pela Figura 3-7) o processo de RNA-splicing é                         
coordenado por sequências presentes nas regiões não traduzidas 5’ e 3’ (regiões promotora e de                             
parada) e nos íntrons. A exemplo disso, nos limites íntrons-éxons encontramos sequências                       
conservadas fundamentais ao processo correto de splicing. A jusante e adjacente ao éxon se dispõe                             
uma sequência de nove nucleotídeos, sendo mais importante para a análise o dinucleotídeo GT (GU                             
no RNAm), que aparece imediatamente após o fim da sequência codificadora exônica . A jusante,                             
verifica-se uma sequência de outras 12 bases nitrogenadas dentre as quais se destaca o                           
dinucleotídeo AG, localizado imediatamente upstream do limite íntron-éxon. Essas sequências                   
conservadas são obrigatórias ao processo de RNA-splicing normal. Assim, quando ocorrem variações                       
genéticas nesses segmentos intrônicos, há uma redução concomitante no número de RNAm’s                       
maduros e funcionais. 
Splicing Alternativo: ​O RNA-splicing a partir do transcrito primário é fundamental para a                         
formação do RNAm maduro e, consequentemente, da proteína. Contudo, não é um processo                         
único. 
A maior parte dos genes humanos sofre formatos de splicing alternativos que,                       
compondo RNAm’s distintos (apesar de relacionados), podem gerar diferentes produtos                   
protéicos. Nesse sentido, estima-se que para cada gene humano exista pelo menos dois ou                           
três e ‘splicings’ alternativos.  
O Alternative RNA-splicing é, portanto, um importante mecanismo de diferenciação                   
celular, uma vez que corrobora com a formação de tecidos altamente especializados. No                         
tecido nervoso, por exemplo, esse processo contribui para a diversidade funcional das células                         
neuronais - havendo, pois, muitas doenças neuropsiquiátricas que são associadas à ruptura                       
dos padrões normais deste splicing alternativo. 
 
Poliadenilação: ​o processo de clivagem da região não traduzida 3’ (região sinalizadora de parada) e                             
de adição da cauda PoliAdenina é regulado, pelo menos em parte, pela sequência AAUAAA que se                               
dispõe a cerca de 20pb antes do sítio de poliadenilação. Em alguns genes, há pontos alternativos                               
para que esse processo ocorra - o que afeta o RNAm produzido e, consequentemente, a sua                               
estabilidade. 
 
Edição de RNA: ​Embora por muito tempo tenha se acreditado que a sequência de RNA correspondia                               
perfeitamente à do DNA a partir do qual foi formada, estudos mais recentes evidenciam a                             
possibilidade de edição do RNA de forma a alterar a sequência de nucleotídeos do RNAm. Exemplo                               
disso é o processo de desaminação da Adenina. Assim, o que era uma adenina no DNA se torna uma                                     
inosina no RNA - que será lida como Guanina pelo maquinário de tradução da célula - levando a                                   
alterações na expressão gênica e, por consequência, na função da proteína gerada.  
 
  
 
 
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Há, portanto, uma gama diversa de processos pelos quais é possível aumentar a diversidade do                             
transcriptoma e do proteoma. 
 
Epigenética: ​dado que nem todos os genes do genoma podem ser ativados, a todo tempo, em todos os tipos                                     
celulares (uma vez que a coordenação do que é silenciado e do que é ativado é essencial para a                                     
diferenciação de tecidos), a epigenética faz parte do conjunto que regula a expressão gênica. Os aspectos                               
epigenéticos dizem respeito às mudanças hereditárias na função celular ou na expressão gênica que                           
resultam de ​sinais moleculares baseados na cromatina​. Assim, esse modo de regulação do funcionamento                           
genômico não implica alteração da sequência de DNA. A junção das marcas epigenéticas com o grupo de                                 
reguladores advindos da sequência de DNA compõe o ​conjunto de sinais que orienta o genoma a expressar                                 
seus genes no momento certo, no lugar certo e nas quantidades certas​. Os três principais mecanismos                               
epigenéticos são: ​metilação do DNA​, ​modificações nas histonas​ e ​variantes de histonas​. 
Cada vez mais, evidências apontam que as alterações epigenéticas têm um papel relevante em                           
doenças humanas, pois atuam como fatores de resposta à influências ambientais ou do estilo de vida. A                                 
natureza dinâmica e reversível dessas mudanças permite um nível de adaptabilidade e plasticidade que                           
excede a capacidade de regulação da própria sequência deDNA, isoladamente. 
O ​Projeto ENCODE se dedica ao estudo amplo dos fatores epigenéticos que afetam a expressão                             
gênica a partir do padrão de organização da cromatina. 
 
 
  
 
 
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Metilação do DNA: marca definida de genes reprimidos, se dá pela metilação do carbono (5ª                             
posição) de bases de citosina; é muito comum nas ​ilhas de CpG, ​promotoras do processo de                               
transcrição em genes de manutenção (​housekeeping genes).  
A molécula de 5-mC (5-metilcitosina) se converte em 5-hmC (5-hidroximetilcitosina) e recruta                       
uma série de proteínas específicas de ligação metil-CpG. Por sua vez, essas proteínas recrutam                           
enzimas que modificam a cromatina de maneira a silenciar a transcrição e reprimir o gene. Por                               
isso, compreende-se que estados alterados de metilação do DNA podem estar associadas à                         
quadros tumorais; seja pela hipometilação de segmentos extensos do genoma ( → excesso de                           
produtos gênicos) ou pela hipermetilação regional (mais comum de ilhas de CpG). 
Desmetilação na formação das linhagens germinativas e das células iniciais da                     
embriogênese: Uma ​desmetilação intensa é marca do processo de formação das                     
linhagens germinativas e das células em fases iniciais do desenvolvimento embrionário.                     
Nesses momentos da vida celular, é necessário “redefinir” (resetar) o ambiente da                       
cromatina e restaurar a totipotência e pluripotência das células. Assim, dado que o                         
silenciamento de genes específicos é característica da especialização celular, ocorre a                     
desmetilação do DNA.   
 
Modificações de Histonas: ​podem ser reações de metilação, de fosforilação e de acetilação                         
(dentre outras) em resíduos de aminoácidos específicos que se estendem ‘para fora’ a partir do                             
centro do nucleossomo, nas ‘caudas’ N-terminais das histonas. Essas alterações influenciam a                       
expressão gênica, pois afetam o grau de compactação da cromatina ou a sua acessibilidade aos                             
fatores de transcrição; podendo também servir de sinalizadores para complexos de proteínas                       
que ativam ou silenciam a expressão gênica naquele local. 
 
Variantes de Histonas: são produtos de genes completamente diferentes dos ​clusters ​que                       
codificam as histonas principais (H2A, H2B, H3 e H4); esses genes estão localizados em partes                             
 
  
 
 
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diferentes do genoma e as suas sequências de aminoácidos são distintas das histonas canônicas,                           
apesar de estarem relacionadas. Diferentes variantes se associam a diferentes funções e podem                         
substituir o membro relacionado das histonas principais encontradas nos nucleossomos típicos                     
para gerar estruturas de cromatina especializadas. 
Por exemplo, a ​histona CENP-A é variante da H3 e é encontrada exclusivamente em centrômeros                             
funcionais. É importante para a marcação do cinetocoro e, portanto, para a formação do complexo                             
proteico que permite a fixação dos microtúbulos do fuso mitótico. Já a ​histona H2A.X é uma                               
variante de H2A que age na resposta aos danos do DNA, marcando porções do genoma que                               
precisam de reparo. A ​histona macroH2A​, variante da H2A, está relacionada ao processo de                           
inativação de um dos cromossomos X. 
 
Desequilíbrio Alélico​: Essa condição é apresentada por 5-20% das células autossômicas, podendo ser                         
resultado tanto de uma variação significativa de sequência no alelo em questão, quanto da interação dessa                               
sequência e do genoma como um todo com os fatores epigenéticos. A disparidade de abundância entre os                                 
transcritos dos dois alelos normalmente é inferior a [X (menos abundante) - 2X (mais abundante)]; contudo,                               
por vezes, o conjunto de transcritos de um determinado gene pode ser até 10 vezes maior que o de seu alelo.                                         
A expressão desequilibrada de alelos compõe sua base na embriogênese inicial. 
Expressão Gênica Monoalélica​: alguns genes apresentam uma forma mais completa de desequilíbrio alélico,                         
resultando em uma expressão gênica monoalélica. Existem quatro principais mecanismos, são eles: 
Rearranjo Somático: ocorre nos genes que codificam imunoglobulinas e receptores de células T                         
(linhagens de células B e T). O processo de ​rearranjo somático envolve o corte e a colagem de                                   
sequências de DNA para gerar grande diversidade, mas isso ocorre em apenas um dos dois alelos,                               
pois o outro se mantém silenciado. 
Expressão Monoalélica Aleatória: resulta tipicamente da regulação epigenética diferencial dos dois                     
alelos. Nesses casos, temos o silenciamento alélico aleatório. 
Exemplo de expressão monoalélica aleatória pode ser verificada nos genes de                     
 
  
 
 
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receptores olfativos - pois apenas um alelo de RO é expresso em cada neurônio sensorial                             
olfativo, enquanto as outras centenas de genes da mesma família são silenciados. Esse                         
mecanismo pode ser uma forma do organismo de aumentar a variedade de percepções e de                             
respostas ao que vem do ambiente externo; contudo, hoje se sabe que cerca de 5-10% dos                               
genes humanos em todos os tipos celulares sofre um processo de expressão monoalélica                         
aleatória. 
Imprinting ​de Origem Parental: nesse processo não aleatório, a escolha de quais genes ou extensões                             
genômicas serão silenciadas se dá com base exclusiva na origem parental do cromossomo. O                           
imprinting ​é um processo normal que envolve a introdução de marcas epigenéticas na linhagem                           
germinativa de um dos progenitores (durante a gametogênese e antes da fertilização), mas não na                             
do outro, e ocorre em locais específicos do genoma. Isso leva à expressão monoalélica de um gene,                                 
ou de múltiplos genes dentro da região imprintada. Entretanto, o ​imprinting ​deve ser reversível de                             
modo tal que este possa ser passado para as próximas gerações novamente em concordância com                             
o sexo parental. Por exemplo, se durante a formação dos gametas femininos, o ovócito em questão                               
traz em si um cromossomo de origem paterna, o imprinting “masculino” existente nele deve ser                             
revertido e, em seguida, deve ser imprintada a região correspondente à mãe. O controle desse                             
processo de conversão é comandado por elementos específicos do DNA chamados de ​regiões de                           
controle de ​imprinting​ ​ou​ centros de ​imprinting​ ​que estão dentro das regiões imprintadas. 
 
 
  
 
 
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Inativação do Cromossomo X: é um mecanismo de compensação de dose que resulta no                           
silenciamento epigenético da maior parte dos genes de um dos dois cromossomos X nas mulheres.                             
Em células de mulheres normais, a escolha do cromossomo X inativado é aleatória e perpetuada nas                               
linhagens celulares subsequentes. Essa escolhaaleatória está sob controle de um ​locus ​complexo                         
chamado de ​centro de inativação do X​. O cromossomo X inativado pode ser citologicamente                           
verificada pela presença do ​Corpúsculo de Barr ​em células interfásicas. A inativação aleatória de um                             
dos X envolve processos de metilação do DNA, modificações de histonas canônicas (H2A, H2B, H3 e                               
H4) e histonas modificadas (macroH2A).  
Contudo, é importante ter em mente que nem todos os genes do cromossomo X apresentam                             
expressão monoalélica em células femininas - cerca de 15% deles apresenta expressão bialélica.                         
Ademais, os genes que se dispõem nos segmentos pseudoautossômicos (idênticos nos                     
cromossomos X e Y) apresentam expressão bialélica equilibrada. 
   
 
  
 
 
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Capítulo 4: Diversidade genética humana 
 
Mutação e Polimorfismo 
 
O estudo acerca das variações genéticas/genômicas é, quiçá, o pilar mais importante da                         
genética médica e clínica - uma vez que permite traçar quais alterações estão relacionadas a doenças                               
e a outras características fenotípicas relevantes. Estas ocorrem em decorrência das ​mutações,                       
alterações súbitas, permanentes e hereditárias do material genético (DNA) que não podem ser                         
explicadas pelo processo de crossing-over típico da meiose. 
É importante compreender que as doenças que caracterizamos como hereditárias são, na                       
verdade, o extremo de um ​continuum que abrange diversas variações genéticas e seus respectivos                           
graus de influência no organismo e frequências populacionais. Nas condições mais normais que                         
observamos, a relação entre a frequência da variação e a condição fenotípica decorrente funciona                           
assim: 
 
 
Os alelos são versões alternativas da sequência de DNA de um determinado locus. Observa-se                           
que muitos genes têm a predominância de um único alelo na população (normalmente presente em                             
mais da metade dos indivíduos) - sendo este nomeado ​alelo selvagem ou comum. Os ​alelos                             
variantes​ diferem do selvagem pela presença de uma mutação. 
As mutações são classificadas em relação ao ​tamanho ​ou à ​alteração funcional da expressão                           
gênica que condicionam. ​O primeiro modo de se analisá-las é relevante, pois permite distinguir as                             
variações genéticas em três níveis: 
1. Cromossômicas ​- Alteram o número de cromossomos, apesar de deixá-los intactos no                       
que se refere à composição e à estrutura; 
2. Sub Cromossômicas - Mutações que acometem apenas uma porção do cromossomo,                     
podendo decorrer de uma alteração no número de cópias de um determinado                       
segmento, do rearranjo estrutural de partes que envolvem este cromossomo, etc. 
3. Genéticas​ - Alterações na sequência de DNA. 
 
Em análise ampla do genoma humano, é possível observar dezenas de milhões de variações de um                               
único nucleotídeo e, também, milhões de mutações mais complexas. 
 
  
 
 
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● Nem todas as mutações se manifestam em um indivíduo, ​pois isso depende da região onde ocorre a                                 
variação, da sua extensão, do comprometimento (ou da possibilidade de se manter a integridade) do                             
produto funcional resultante, etc. Assim, uma mutação pode ser inócua ou causar doenças graves.                           
Depende. 
● A majoritária parte das variações genéticas conhecidas, sejam elas comuns ou raras, reflete                         
diferenças na sequência de DNA sem qualquer significado conhecido para a saúde. 
 
 
 
Para analisar uma variação genética, 3 dados são muito importantes: 
1. Frequência: ​(1000genomes, Exac e ABraOM). 
Apesar de oscilar dependendo do grupo populacional estudado, a frequência da variação                       
genética é uma informação importante, pois nos permite saber há quanto tempo, mais ou                           
menos, essa alteração do material genético existe e se ela está associada a um fenótipo grave                               
(uma vez que estas variações serão mais raras). 
O valor de frequência divide as variações genéticas em duas categorias: mutação (f<1% na                           
pop. estudada) e polimorfismo (f>1% na pop. estudada). Ou seja, quando verificamos a                         
presença de dois ou mais alelos, referentes a um mesmo locus, que se apresentam em >1% da                                 
pop., dizemos que este é um ​locus polimórfico (já que este “possui várias formas”). A maior                               
parte dos alelos, contudo, não é frequente o suficiente para que denotem um polimorfismo                           
dos seus respectivos loci - sendo considerados, pois, somente como mutações.  
 
É importante compreender que a classificação de um locus como polimórfico depende                       
exclusivamente da frequência dos seus alelos na população analisada - e não da                         
condição que estes determinam. Por exemplo, a mutação da qual decorre a anemia                         
falciforme é considerada um exemplo de polimorfismo nas populações africana e                     
afro-americana, uma vez que a frequência populacional do alelo nesses grupos é >1%.  
 
 
Para facilitar nossos estudos (principalmente quando desconhecemos a frequência do                   
genótipo em questão), é recomendável que chamemos as variações sempre a partir deste                         
conceito mais amplo (ou também variantes genéticas). 
 
2. Tipo de variação genética: inserção (insAT), deleção (ex: delGT - de uma Guanina e uma                             
Timina no segmento em questão), duplicação (dupCACC) ou substituição (troca de um                       
nucleotídeo pelo outro; ex: G>C) → Essas variações se referem a ​sistemas bialélicos​. 
SNP: ​Single nucleotide polymorphism,       
polimorfismo de nucleotídeo único; 
SNV: ​Single nucleotide variation,       
variação de nucleotídeo único; 
Repetições em Tandem →       
Microssatélite (STR - Short Tandem         
repetitions) ou minissatélites (VNTR -         
Variable number of tandem repeats).→           
Definem sistemas multialélicos. 
 
  
 
 
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3. Local onde ocorre a variação: região promotora de transcrição, íntron, éxon, região                       
intergênica; 
4. Consequência da variação em relação à funcionalidade do genoma e do produto funcional; 
5. Consequência da variação no que diz respeito aos fenótipos humanos. 
 
  
 
 
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Capítulo 7: Padrões de Herança Monogênica 
Para os ​loci ​autossômicos e ligados ao X nas mulheres, o ​genótipo de uma determinada pessoa em                                 
relação a um gene específico é constituído por ambos os alelos que ocupam aquele determinado locus nos                                 
dois cromossomos homólogos. Em uma compreensão mais ampla, o genótipo pode significar também o                           
conjunto de todos os pares de alelos que compõem de forma coletiva o material genético de um indivíduo.                                   
Assim, em síntese, ​o genótipo se refere à informação codificada no genoma. O ​fenótipo​, por sua vez, é a                                     
expressão desse conjunto de informações genéticas em traços e caracteres morfológicos, clínicos, celulares                         
ou bioquímicos. 
Descrição de genótipos: 
Na maior parte do texto abaixo, adota-se que: 
 
1. Homozigose: em relação ao genótipo de um determinado ​locus​, o indivíduo apresenta doisalelos idênticos (pode ser uma homozigose de alelos selvagens, ou homozigose de alelos                         
mutantes) AA,​ aa​,​ ​aa 
2. Heterozigose: em relação ao genótipo de um determinado locus, o indivíduo apresenta dois                         
alelos diferentes - sendo um deles um alelo selvagem (se refere ao alelo que codifica o                               
fenótipo considerado típico) e o outro um alelo mutante; A​a​, A​a 
3. Heterozigose composta: em relação ao genótipo de um determinado locus, o indivíduo                       
apresenta dois alelos diferentes - sendo ambos os alelos mutantes; ​a​a 
4. Hemizigose: se refere a genes do cromossomo X masculino (para os quais não há um                             
segundo alelo, uma vez que o homem não possui um homólogo para o cromossomo 23). 
*Os termos descritos acima não são utilizados para descrever genótipos nos loci mitocondriais,                         
 
  
A  Alelo selvagem. 
a  Alelo mutado: as diferentes mutações são explicitadas a partir da cor do ‘a’; a dominância ou 
recessividade desse alelo será explicitada por escrito. 
 
 
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uma vez que cada célula apresenta milhares de cópias do DNA referente à organela. 
Um ​distúrbio monogênico é aquele que é determinado pelos alelos de um único ​locus​. As doenças                               
‘mendelianas’, como são conhecidas, ocorrem em uma proporção fixa e previsível da prole em tipos                             
específicos de cruzamento - isto é, apresentam um ​padrão de herança fenotípica calculável​.  
Algumas doenças mendelianas são categorizadas como ​defeitos gênicos pleiotrópicos​, pois, apesar                     
de se originarem do genótipo de um único locus, determinam anormalidades fenotípicas em múltiplos                           
níveis e sistemas do organismo humano.  
Os distúrbios genéticos com padrões de herança monogênica são especialmente ​predominantes em                       
crianças​, apesar de não afetá-las exclusivamente (1 em cada 300 RN apresenta algum defeito                           
genético mendeliano). A manifestação dessas doenças depois do período púbere e do final do                           
desenvolvimento reprodutivo é consideravelmente menor.  
Penetrância: é a probabilidade de um ou de mais ​alelos deletérios ​(que causam doenças genéticas ou que                                 
reduzem a taxa de reprodução / de sobrevivência de um organismo) apresentarem alguma expressão                           
fenotípica. Quando a frequência dessa expressão é menor do que 100% (ou seja, quando há pessoas com o                                   
genótipo que não apresentam qualquer traço fenotípico associado à condição genética), o distúrbio é dito                             
como tendo ​penetrância incompleta ou ​reduzida​. A penetrância é, portanto, um conceito ‘tudo ou nada’ - ou                                 
todas as pessoas que apresentam aquele genótipo possuem um traço fenotípico conclusivamente                       
associado (independentemente do grau de expressão e da gravidade do quadro), ou então a penetrância é                               
incompleta.  
Em alguns distúrbios, a penetrância de uma determinada condição genética é dependente da idade                           
do indivíduo. Assim, duas pessoas que portam exatamente o mesmo genótipo deletério podem                         
expressar traços fenotípicos em idades completamente diferentes. 
4 fatores afetam a penetrância, são eles: ​genes epistáticos e supressores (um par de genes alelos                               
interage em inibição da expressão de outro par de genes alelos), ​genes modificadores (alteram a                             
expressão), ​idade variável de manifestação ​(indivíduo morre antes de manifestar) e o ​ambiente​. 
Expressividade: refere-se à gravidade da expressão do fenótipo entre os indivíduos que têm exatamente o                             
mesmo genótipo. Quando a gravidade de uma determinada condição genética difere em pessoas com o                             
mesmo genótipo, o fenótipo é dito como tendo uma ​expressividade variável​.  
O desafio clínico de compreender os conceitos de expressividade e de penetrância (completa ou                           
incompleta) é a possibilidade do médico confundir uma ​expressividade leve com a ​ausência de um                             
genótipo deletério​, ou mesmo com uma ​penetrância reduzida ​(na qual o paciente apresentaria, sim, o                             
genótipo alterado, mas não expressaria quaisquer condições fenotípicas associadas à doença). 
Heredograma: os distúrbios monogênicos são caracterizados por seus padrões de transmissão familiar                       
previsíveis. Nesses casos, o estudo dos padrões de herança pode ser efetuado a partir de heredogramas, que                                 
fornecem uma representação gráfica da árvore familiar e das condições genéticas presentes na família,                           
 
  
 
 
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utilizando-se de símbolos pré-convencionados.  
1. Probando, propósito ou caso índice​: indivíduo afetado que levou a família ao geneticista; 
2. Consulente: pessoa que reporta as informações familiares à equipe médica (pode ser o próprio                           
probando, ou então um parente, etc.); 
3. Consanguíneos: ​casais que têm um ou mais antepassados em comum; 
4. Caso isolado:​ o probando é o único afetado no heredograma que foi possível traçar da família; 
5. Caso esporádico:​ o probando apresenta uma mutação inédita dentro da família; 
É importante ter em mente que uma série de fatores podem afetar o processo de análise do distúrbio                                   
genético ou mesmo a construção do heredograma em si. Por exemplo, a penetrância reduzida e a                               
expressividade variável podem mascarar a presença da condição genética em parentes do probando                         
que, no heredograma, aparecerão como indivíduos não portadores da variação genética                     
condicionante da doença; doenças letais que comprometem a saúde do feto em fases precoces da                             
gravidez podem estar ocultas pela interpretação médica de abortos múltiplos ou da simples                         
diminuição da fertilidade; alguns fenótipos, por apresentarem idade variável de início, podem ainda                         
estar ausentes em outros membros da família; dentre outras situações que levam ao erro de análise.  
Diversos símbolos são utilizados num heredograma, entre eles: 
 
O padrão de herança em distúrbios monogênicos depende de dois fatores: 
1. Se a localização cromossômica do ​locus ​gênico está em um autossomo, em um cromossomo                           
sexual ou no genoma mitocondrial; 
2. Se o ​fenótipo​ é ​dominante ou recessivo 
● Dominante: a mutação será expressa mesmo quando apenas um dos alelos apresenta                       
a variação. Isto é, tanto em homozigose (aa) quanto em heterozigose (Aa); 
 
  
 
 
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● Recessivo: a característica fenotípica da variação genética é expressa apenas quando                     
ambos os alelos são mutados - em homozigose (aa), heterozigose composta (​a​a​) ​e                         
hemizigose (​a​-)​. Ou seja, a expressão da mutação só se dá quando o alelo selvagem                             
não está presente. 
A maior parte dos distúrbios genéticos dominantes apresentam o que chamamos de ​dominância                         
incompleta (ou semidominância)​. Isso quer dizer que indivíduos homozigotos (aa) ou heterozigotos                       
compostos (​a​a​) [que apresentam mutação em seus dois alelos e nenhum alelo selvagem]                         
manifestam a doença de forma mais grave que indivíduos heterozigotos (Aa) [que possuem no locus                             
em questão um alelo mutado e outro selvagem]. São conhecidos poucos distúrbiosem que a                             
expressão fenotípica da doença ocorre no mesmo nível em homozigose (aa), heterozigose (Aa) e                           
heterozigose composta (​a​a​) - sendo essas condições genéticas classificadas como ​dominantes                     
puras​, pois​ o fenótipo independe da presença de um alelo selvagem​. 
Codominância: quando ocorre a expressão fenotípica de ambos os alelos de um determinado ​locus ​em um                               
indivíduo heterozigoto (Aa).  
O principal exemplo de codominância é o sistema ABO sanguíneo. No locus do gene ABO, existem                               
três alelos possíveis, sendo eles: A, B ou O. A e B são codominantes, enquanto O é recessivo, o que                                       
nos dá 4 tipos sanguíneos possíveis: A, B, AB e O.  
No sangue do tipo A (genótipo = AA, AO), as hemácias expressam na sua glicoproteína de superfície (H)                                   
um açúcar terminal do mesmo tipo - um antígeno A. Por essa razão, no sangue dessa pessoa são                                   
encontrados anticorpos do tipo anti-B. 
Por outro lado, no sangue de tipagem B (genótipo = BB, BO), as hemácias expressam em H um antígeno                                     
B. No sangue dessa pessoa são, então, encontrados anticorpos do tipo anti-A. 
O indivíduo de tipo sanguíneo O (genótipo = OO) não expressa qualquer tipo de antígeno (sendo, pois,                                 
um doador universal, uma vez que a ausência destes antígenos faz com que o sistema imune dos                                 
receptores não reaja ao fluido transfundido). Contudo, este sujeito só pode receber transfusão de                           
outros indivíduos do tipo O, pois apresenta anticorpos séricos anti-A e anti-B. 
Em pessoas cujo tipo sanguíneo é AB (genótipo = AB), há a produção de ambos os antígenos, e não há                                       
anticorpos séricos (são receptores universais).  
TIPOS DE HERANÇA: 
Herança Autossômica Recessiva: ​a doença que apresenta esse padrão ocorre apenas em indivíduos                         
com dois alelos mutados e nenhum alelo selvagem. Heterozigotos são chamados de portadores.  
 
  
 
 
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Um fenótipo autossômico recessivo, se não for isolado, é encontrado tipicamente na irmandade do                           
probando e não nos seus pais, sua prole ou outros parentes (uma vez que ocorre salto de gerações)​; 
Para a maioria das doenças autossômicas recessivas, homens e mulheres são afetados em nível de                             
proporção e expressividade praticamente iguais ​(havendo, contudo, doenças em que o sexo é fator de                             
influência, como na hemocromatose hereditária,​ caso 20​); 
Os pais de uma pessoa afetada são, via de regra,                   
portadores assintomáticos dos alelos mutados. 
Há saltos de gerações. 
Os pais de uma pessoa afetada podem, em               
alguns casos, ser consanguíneos. Isso é           
particularmente provável se o gene responsável           
por essa condição for raro na população. 
 
Herança Autossômica Dominante: o risco e a gravidade de doenças com esse padrão de transmissão                             
dependem de dois fatores: se um ou ambos os genitores são afetados e se esse caráter é dominante                                   
puro ou incompleto. Por mais incomum que seja encontrar homozigotos para um fenótipo dominante,                           
nesses casos a expressão fenotípica da mutação costuma ser mais grave (em casos de dominância                             
incompleta). Quando a transmissão de padrões de herança monogênica autossômica dominante se dá                         
dentro de famílias, incorrem em problemas médicos e sociais não apenas para os indivíduos, mas                             
também para várias gerações. Na prática médica, é incomum ver homozigotos para um fenótipo                           
 
  
 
 
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dominante, pois o tipo de união que poderia produzir uma prole homozigota é rara. 
Herança Dominante Pura: a doença se manifesta de forma semelhante na sua natureza e na gravidade                               
de sintomas em heterozigotos (Dd), heterozigotos compostos (​D​D​) e homozigotos (DD). 
Herança Dominante Incompleta: homozigotos (DD) e heterozigotos compostos (​D​D​) são acometidos de                       
forma mais grave que os heterozigotos (Dd) pela ausência de um alelo selvagem que reduza a                               
expressividade do genótipo. 
*Nesse exemplo acima, adota-se que: D - alelo mutado; d - alelo selvagem. 
 
 
Fenótipo Limitado ao Sexo em Distúrbios Autossômicos Dominantes: ​nesses casos, há uma proporção                         
sexual diferente de 1:1. Em alguns casos, o fenótipo pode ser                     
expresso em apenas um dos sexos. Contudo, ​mesmo que um                   
destes não possa ser afetado, ele ainda pode ser portador​, ou seja,                       
pode transmitir a mutação para a prole. Exemplo disso é a                     
puberdade precoce limitada aos homens​, um distúrbio genético de                 
herança fenotípica autossômica dominante no qual os meninos               
desenvolvem características sexuais secundárias e sofrem o             
estirão da puberdade aos 4 anos de idade. 
Efeitos da Penetrância Incompleta no Padrão de Herança               
Autossômico Dominante: a falha na penetrância pode sugerir um                 
aparente salto de gerações e isso complica o aconselhamento                 
genético. 
Efeitos de Novas Mutações no Padrão de Herança Autossômico Dominante: resulta de mutações                         
espontâneas e um afetado pode não possuir um genitor afetado. O afetado, contudo apresenta riscos                             
de transmitir o gene mutado para sua prole. 
Herança ligada ao X: diferentemente do que ocorre com os genes de loci autossômicos, os alelos que                                 
se dispõem nos cromossomos sexuais têm padrões de herança e de distribuição desigual em relação a                               
homens e mulheres. Quando se tratando das heranças ligadas ao X, a distribuição populacional entre os                               
sexos é bem característica e de fácil identificação. Devido ao genótipo XX e XY característico da                               
determinação sexual, há apenas 2 genótipos possíveis para homens (hemizigose) e 4 para mulheres. 
 
  
 
 
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*Para o quadro acima, considera-se XH o alelo selvagem e Xh o alelo mutado. 
 
 
Ademais, nas heranças ligadas ao X ainda há um outro fator que se deve considerar na análise dos                                   
distúrbios genéticos: a inativação fisiológica normal do cromossomo X nas mulheres (por compensação de                           
dose, devido à ausência do 2º cromossomo X nos homens). Esse processo tem bastante significância clínica,                               
uma vez que as mulheres apresentam, como resultado, duas populações celulares que expressam os seus                             
genes de maneiras diferentes. O que isto quer dizer? Apesar de todas as células serem geneticamente iguais,                                 
algumas expressão o cromossomo X1, digamos, enquanto outras expressarão o cromossomo X2. Assim,                         
dependendo de qual destes cromossomos porta uma possível variação genética e de como se dá essa                               
inativação aleatória do CX, podemos ter apresentações clínicas bastante distintas para mulheres heterozigotas. 
Vê-se, assim, que a inativação aleatória do X é mais um fator de confusão para a classificação dos distúrbios                                     
genéticos de herança ligada ao X em recessivos ou dominantes - pois                       
aproximadamente um terço destes é penetrante em algumas mulheresheterozigotas e não em outras.  
 
Herança recessiva ligada ao X → ​Se expressa fenotipicamente em todos os                       
 
  
Herança ligada ao X: dominante ou recessiva? Há como definir? 
Em linhas gerais, diz-se que a condição que é expressa apenas em hemizigose (Xh), homozigose                             
(XhXh) ou heterozigose composta (X​h​X​h​) e nunca em heterozigose (XHXh) é recessiva ligada ao X.                             
Enquanto isso, um fenótipo que sempre se expressa, seja em indivíduos                     
heterozigotos/homozigotos/hemizigotos/heterozigotos é chamado de dominante ligado ao X.  
Em função da regulação epigenética do homólogo X nas mulheres (processo em que um dos CX é                                 
inativado e transformado no Corpúsculo de Barr) e ao fato de que homens não apresentam um                               
homólogo para este cromossomo, é difícil determinar se um distúrbio genético de loci ligado ao X                               
apresenta padrão de herança dominante ou recessivo. Muitos geneticistas, inclusive, argumentam                     
não fazer sentido esse tipo de classificação para essa situação específica. 
Ademais, é importante ter em mente que a classificação de dominância/recessividade diz respeito ao                           
fenótipo decorrente do padrão de herança, e não ao gene ou ao genótipo. Trata-se pois de uma                                 
herança fenotípica recessiva ou dominante.  
 
 
31 
homens portadores (XaY) e, consequentemente, são distúrbios geralmente restritos aos homens. Para o                         
fenótipo nas mulheres, ou ela é homozigota para a variação, ou uma heterozigota manifestante (desvio de                               
inativação do X favorável ao quadro). 
 
Herança dominante ligada ao X →  
 
● Homens afetados [XAY] casados com mulheres normais [XaXa]               
terão todas as filhas afetadas [XAXa] e nenhum filho afetado                   
[XaY]; 
● Quando se trata de uma mulher portadora [XAXa], tanto os seus                     
filhos quanto as suas filhas têm chance de 50% de herdar a                       
condição [XaY+XAXa → Genótipos possíveis | Mulheres: XaXA,               
XaXa (50%) | Homens: XAY, XaY (50%)]; 
● Mulheres afetadas ocorrem em uma proporção duas vezes maior                 
(aprox.) do que homens - embora a expressividade varie mais. 
 
 
Herança Pseudoautossômica: ​Um pequeno número de genes localizados nas extremidades ​p ​e ​q ​dos                           
cromossomos sexuais são homólogos entre X e Y - e, assim, sofrem crossing-over na meiose                             
masculina. Esses loci atípicos nos cromossomos alossômicos apresentam um padrão de herança                       
autossômico. 
Mosaicismo: ​Trata-se da presença, em um indivíduo ou tecido deste, de duas linhagens celulares                           
geneticamente diferentes. As mutações ocorrem em uma única célula (pode acometer células de                         
qualquer tecido do embrião em desenvolvimento, ou então ocorrer ao longo da vida) e, a partir disso, são                                   
perpetuadas em todos descendentes clonais dessa primeira célula. O mosaicismo é clinicamente                       
relevante nas alterações numéricas/estruturais dos cromossomos e na mutação de células somáticas                       
(uma vez que é este o principal causador do câncer). 
● Mosaicismo somático: ​presente em alguns tecidos somáticos, mas não nos gametas; 
● Mosaicismo placentário: ​população celular que porta uma mutação durante a gestação, mas que está                           
restrita aos tecidos extra-embrionários e não constitui, portanto, o embrião propriamente dito; 
● Mosaicismo germinativo: ​restrito às linhagens que dão origem aos gametas 
○ É importante distinguir que a mutação pode afetar simultaneamente células somáticas e                       
germinativas - dependendo somente do momento em que a mutação ocorreu, se foi antes ou                             
depois da separação embrionária interna nas células germinativas e somáticas durante a                       
embriogênese. 
Correlacionando Genótipo e Fenótipo: 
Heterogeneidade Alélica: ​mutações diferentes em um gene podem resultar em um mesmo                       
fenótipo. Nesses casos para um gene existem diversos alelos. Pode ser responsável por                         
diferenças na gravidade ou no grau de pleiotropia apresentado por uma condição. Ex1: Distrofia                           
Muscular de Duchene x Distrofia Muscular de Becker: a mutação ocorre no loco gênico que                             
codifica a proteína distrofina, entretanto a distrofia de Becker é mais suave. Ex2: Osteogenesis                           
 
  
 
 
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Imperfecta (Doença dos Ossos de Vidro) e seus variados graus. 
Heterogeneidade de locus: descreve a situação em que distúrbios clinicamente semelhantes ou                       
até mesmo indistinguíveis resultam de mutações em loci diversos em pacientes diferentes. Isto é,                           
mutações em loci distintos resultam em mesmo fenótipo. 
Heterogeneidade clínica ou fenotípica: diferentes mutações em um gene podem resultar em                       
fenótipos distintos. 
Mutações no Genoma Mitocondrial: caracterizam-se pela transmissão exclusivamente materna. Todos                   
os filhos de uma mãe afetada serão afetados e nenhum filho de um pai afetado será afetado. Como as                                     
mitocôndrias se replicam e segregam aleatoriamente para as novas células, existe uma grande                         
variabilidade de manifestações. A pleiotropia é uma regra dos distúrbios mitocondriais. O grau de                           
severidade da doença dependerá da quantidade de mitocôndrias defeituosas passadas da mãe para os                           
filhos. 
Homoplasmia: quando as células filhas recebem por acaso apenas mitocôndrias normais ou                       
apenas mitocôndrias mutadas. 
Heteroplasmia: ​quando as células-filha recebem de forma aleatória uma mistura de mitocôndrias,                       
sendo que algumas apresentam a mutação e outras não. Nesses casos, há um limitar que                             
determina a expressão ou não do fenótipo, ou seja, é preciso uma quantidade x de mitocôndrias                               
mutadas para a manifestação. 
 
  
 
 
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Capítulo 8: A Herança Complexa dos Distúrbios Multifatoriais Comuns 
A herança complexa é caracterizado pela interação entre diversas variantes genéticas, combinadas                       
com determinadas exposições ambientais e possíveis eventos causais que atuam em conjunto na expressão                           
de determinado fenótipo. Por esse motivo, familiares de um indivíduo afetado estão mais propensos a                             
apresentar o mesmo quadro, uma vez que membros da mesma família tendem a compartilhar uma                             
proporção maior de informações genéticas e exposições ambientais do que indivíduos escolhidos ao acaso                           
na população.  
Caracteres qualitativos: ​São características dicotômicas que podem estar ou presentes ou ausentes                       
em um indivíduo. Exemplo: ou possui ou não possui asma, ou possui ou não possui covinha.  
Caracteres quantitativos: ​São características de quantidade mensurável dentro de uma série de                       
valores possíveis, como peso e pressão sanguínea. Nesse caso, uma característica quantitativa é                         
definida como doença, obesidade e hipertensão, por exemplo, quando o seu valor ultrapassar o                           
chamado intervalo normal, definido pela valor médio da população. Frequentemente, o intervalo                       
normal deriva da ​distribuição normal​. 
 
OBSERVAÇÕES SOBRE AS VÍDEO-AULAS● A incidência de uma determinada doença/condição é maior entre os parentes dos pacientes                         
mais gravemente afetados; sendo este risco mais alto para parentes próximos do caso índice,                           
e diluído à medida em que se analisam parentes mais distantes; ademais, quando há mais de                               
um parente afetado, o risco para os demais familiares é maior. 
● A extensão da influência de fatores ambientais pode variar de doença para doença e de                             
população para população - sendo difícil separar os efeitos que se devem exclusivamente aos                           
genes e aqueles que se referem aos aspectos ambientais. 
Estudos clássicos → O ​quanto a genética é importante para aquela determinada característica                         
(0-100)? Será que ela sequer é importante? Faz parte deles a definição, portanto, da herdabilidade (​h). 
 
  
 
 
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Estudos moleculares → Quais genes e variantes genéticas são responsáveis por uma determinada                         
característica ou pela suscetibilidade do indivíduo a um fenótipo específico? 
 
Estudos de associação 
● Base populacional ​- Coleta de amostra populacional e classificação dos indivíduos                     
como casos (característica presente) controles (característica ausente). Depois, faz-se                 
a comparação da frequência de determinados genótipos e alelos entre quem tem e                         
quem não tem o fenótipo - ou seja, executa-se a contagem da frequência de um alelo                               
ou de um genótipo. 
● Base familiar ​- Faz-se a mensura dos desvios de transmissão de uma determinada                         
característica dentro das famílias 
 
Nos estudos de associação, a escolha de quais os genes a serem estudados pode ser                             
feita a partir de dois processos: determinação de Genes Candidatos ou Genome wide                         
association study (GWAs - não há escolha dos genes a serem analisados; a ideia é                             
fazer uma varredura global na procura de variantes importantes para o fenótipo; diz-se                         
que este estudo não tem hipótese a priori). 
 
 
Estudos de ligação - Processo de identificação/genotipagem             
de múltiplos marcadores genéticos e de uma posterior               
avaliação da frequência destes entre indivíduos afetados de               
uma determinada família. Se constatarmos uma frequência             
significativa de um destes marcadores, dizemos que este               
apresenta uma ligação com a característica fenotípica             
estudada. Essa ligação não é uma relação de gene-causador,                 
mas sim o destaque de uma região cromossômica que pode                   
conter um gene/variação causadora para o quadro. 
 
Estudos de famílias ​→ avaliam o risco de recorrência de uma                     
determinada condição entre familiares, em comparação com             
a população geral; 
 
Estudos de adoção→ Um indivíduo adotado sempre tem uma família biológica e uma adotiva. Assim,                               
faz-se possível a avaliação da influência que os fatores ambientais têm para o desenvolvimento de                             
uma determinada condição. Esse tipo de estudo é dificultado pelo fato de que, normalmente, a família                               
adotiva dispõe de poucas informações sobre a biológica; ou então, o caso comum em que a criança é                                   
 
  
 
 
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adotada por parentes mais distantes de uma mesma família (tios, primos, etc.) - o que estabelece um                                 
fator de confusão/ um viés ao estudo. 
 
 
Estudos de gêmeos​ → Verificam a taxa de concordância entre gêmeos MZ e DZ. 
○ Características qualitativas / dicotômicas → concordância 
○ Características quantitativas / contínuas → coeficiente de relação intraclasse 
A partir dessa avaliação, é possível definir a ​herdabilidade de uma característica/condição (a                         
porcentagem da variação populacional de uma característica que é devida aos genes). A ​h varia de                               
0-100 ou de 0-1. Por exemplo, uma herdabilidade de 0,7 infere que 70% da variedade populacional                               
daquela característica se atribui a fatores genéticos, e os demais 30% a fatores ambientais.  
A herdabilidade NÃO é a probabilidade de transmissão de uma determinada característica                       
para a geração seguinte. Denota: qual a proporção de associação que essa condição tem a                             
genética em si e aos fatores ambientais? 
 
 
 
 
 
  
 
 
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QUESTIONÁRIO - Herança complexa 
Verdadeiro​ | ​Falso 
 
Q1) As características complexas seguem um modelo multifatorial (vários fatores agindo sobre o                         
fenótipo) que assume alguns pressupostos: 
Inúmeras variantes genéticas em diferentes genes estão envolvidos na expressão do                     
fenótipo. 
 
As variantes possuem um efeito ​somente "aditivo", cada uma adicionando ou reduzindo                       
efeito sobre o fenótipo.  
As variantes genéticas, nos quadros multifatoriais de herança complexa, podem ter um                       
efeito aditivo ​ou interativo. ​Assim, podem determinar tanto o ganho quanto a perda de                           
uma função em diferentes graus de intensidade; interferir em fatores                   
reguladores/moduladores da expressão gênica; ou mesmo alterar a função normal / o                       
nível de expressão de estipulados produtos gênicos no organismo. 
 
Como são várias variantes genéticas, cada uma tem um efeito pequeno sobre o fenótipo final.  
Não necessariamente. Por exemplo, na diabetes do tipo 1, o gene que mais influi para o                               
desenvolvimento do quadro é o IDDM1, que está localizado na região do MHC Classe II                             
do cromossomo 6, na região de marcação 6p21. Assim, compreende-se que este gene                         
tem uma contribuição maior para o fenótipo final que outras variantes, em outros loci,                           
que estejam associadas à doença. Na doença de Alzheimer, por exemplo, existe um                         
único gene que representa 50 % do risco para o desenvolvimento do quadro. 
 
O ambiente é um fator importante para a maioria das características que seguem o modelo                             
complexo. 
 
Genética pode interagir com o ambiente na determinação do fenótipo. 
 
 
 
Q2) As características complexas podem ser classificadas como QUANTITATIVAS (expressam                   
uma quantidade, como os níveis de colesterol) ou QUALITATIVAS (expressam uma qualidade, por                         
exemplo apresentar ou não esquizofrenia). Sobre estas características, marque as alternativas                     
corretas: 
Relembrando → As doenças multifatoriais de herança complexa podem ser classificadas em dois grupos:                           
quantitativas contínuas ou ​qualitativas discretas/dicotômicas​. Para as qualitativas, cabe somente diagnosticar                     
a presença ou ausência da característica, como por exemplo se um paciente tem ou não câncer de pulmão,                                   
esquizofrenia, fenda palatina etc. As quantitativas, contudo, estão presentes em todos os indivíduos - mas em                               
valores variáveis. Encontram, pois, referência em valores bioquímicos ou fisiologicamente mensuráveis - como                         
o peso, pressão sanguínea, nível glicêmico, etc. Algumas doenças relacionadas à fatores quantitativos são                           
diagnosticadas quando o indivíduo ultrapassa o chamado intervalo normal (intervalo arbitrário em torno da                           
média populacional, derivado da distribuiçãonormal dos fenótipos verificados). 
Quanto à distribuição normal especificamente, é importante compreender que esta se baseia em duas                           
 
  
 
 
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variáveis: média (determina o pico da curva) e variância (determina a amplitude). A variação normal se refere                                 
aos valores presentes em aproximadamente 95% da população. 
As características quantitativas geralmente seguem um modelo de distribuição Gaussiana ou                     
distribuição normal. 
 
As característica qualitativas também seguem um modelo de distribuição normal, mas os                       
indivíduos afetados cruzam um limiar (Modelo do Limiar). 
Os caracteres fenotípicos que se enquadram na categoria ‘qualitativo                 
discreto’ não se distribuem (normalmente) em uma curva classicamente                 
gaussiana, pois, na verdade, o que se pode determinar sobre eles é se o                           
paciente tem ou não a condição associada (ainda que, por vezes, a                       
definição seja difícil, uma vez que as manifestações podem ser sutis).                     
Contudo, essas características seguem, sim, o modelo do limiar - que                     
estipula que as pessoas que apresentam a característica cruzaram o                   
limiar. Para cruzar o limiar, o indivíduo deve somar fatores genéticos e                       
ambientais - e o quadro pode variar no grau de gravidade. Para as pessoas que não apresentam                                 
a característica, o que se sabe é que o indivíduo está abaixo do limiar. 
 
Nas características complexas quantitativas, há como saber o número de fatores importantes                       
(genéticos e ambientais) pelo forma de distribuição da curva. 
A forma de distribuição da curva normal não infere o número de fatores                         
que determinam uma doença (genéticos, epigenéticos ou ambientais),               
pois está relacionada a dois fatores: o valor médio da população para                       
aquela característica quantitativa contínua (define o pico da curva) e a                     
variância considerada normal (valores presentes em 95% da população -                   
definem a amplitude da curva. No livro, há o exemplo da curva normal                         
referente ao quadro de ‘Pressão arterial sistólica’ em dois grupos de                     
homens com faixas etárias diferentes - e a forma das duas curvas é                         
distinta. Contudo, ambas as curvas se referem ao mesmo quadro que já                       
foi supracitado e, logo, ambas estão relacionadas à mesma quantia de                     
fatores genéticos ou ambientais 
 
Q3) O estudo das características complexas engloba duas abordagens distintas e complementares                       
entre si: os ESTUDOS CLÁSSICOS e os ESTUDOS MOLECULARES. Quais são os objetivos                         
principais destas duas abordagens e por que são complementares?  
 
A complementaridade entre os dois formatos de estudo se deve ao fato de que, enquanto os estudos                                 
clássicos investigam o quanto os fatores genéticos são importantes na determinação de uma dada                           
característica fenotípica/doença (e o grau dessa associação, classificado de 0-100 - herdabilidade); os                         
estudos moleculares, por sua vez, investigam quais genes e variantes genéticas são responsáveis pelo                           
caractere fenotípico em questão. Assim, compreende-se que o estudo clássico deve anteceder o estudo                           
molecular. Primeiro se define o fator genético como causa da doença, depois investigando os mecanismo                             
moleculares dessa relação causal. 
 
Q4) Entre os estudos clássicos, temos alguns modelos de estudo: estudos familiares, estudos de                           
adoção e estudos de gêmeos. Os estudos de familiares buscam a agregação familiar de um                             
determinado fenótipo na família.  
 
No exemplo, quanto maior a similaridade genética entre os                 
indivíduos maior a taxa de recorrência de esquizofrenia. Isso                 
não deixa dúvida que a genética é um fator determinante do                     
fenótipo - ​Sim, é possível verificar um significativo grau de                   
agregação familiar, de recorrência/concordância. Contudo,         
deve-se ter em mente que, normalmente, as famílias               
compartilham dos mesmos ambientes. 
 
  
 
 
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No exemplo, verificamos que o risco de recorrência não é de 100% entre os gêmeos monozigóticos, o                                 
que indica que a genética não está atuando sozinha. ​A genética é importante, mas não responde                               
sozinha à suscetibilidade do indivíduo para a esquizofrenia. 
 
Q5) No quadro da questão anterior está apresentado o risco de recorrência de esquizofrenia de                             
acordo com o parentesco entre os indivíduos. O que faz com que gêmeos dizigóticos e irmãos                               
tenha risco de recorrência diferentes, uma vez que ambos compartilham 50% do genoma: 
 
No manuscrito “Esquizofrenia: aspectos genéticos e estudos de fatores de risco” publicado no ​Brazilian                           
Journal of Psychiatry (doi: ​10.1590/S1516-44462000000500002​), há uma consideração a respeito da razão                       
pela qual a taxa de concordância entre gêmeos dizigóticos (15%) e irmãos gerados por gestações distintas                               
(9%) é diferente. Apesar de ambos carregarem o mesmo grau de semelhança genética (50%), há uma muito                                 
importante participação do componente ambiental na expressão da doença - e tem-se a premissa de que                               
assim como os gêmeos MZ, os DZ sofrem entre si uma influência ambiental muito semelhante (ambiente                               
intrauterino, familar, etc.).. 
 
Q6) Um dos melhores modelos para se estimar o quanto a                     
genética é importante para um fenótipo é o estudo de                   
gêmeos. Estes estudos ocorrem há bastante tempo, pois os                 
pesquisadores observavam o quanto gêmeos concordavam           
ou não quanto à ocorrência de fenótipos. A partir destes                   
cálculos de concordância/discordância entre gêmeos         
monozigóticos (idênticos) e dizigóticos (fraternos),         
conseguimos calcular um parâmetro chamado         
HERDABILIDADE. A herdabilidade (h) é dada por 2(Cmz -                 
Cdz). Sobre a herdabilidade, marque as alternativas             
corretas: 
 
Herdabilidade pode ser definida como a porcentagem da variação populacional de uma                       
característica que é devida a genes. 
 
Herdabilidade pode ser definida como a proporção de indivíduos que terão a característica a                           
cada geração. 
A herdabilidade se refere a porcentagem da variação populacional de uma                     
determinada característica que se deve aos fatores genéticos. Ou seja - é uma                         
variável que, basicamente, responde a pergunta: quanto dessa é causada por genes, e                         
o quanto de contribuição têm os fatores ambientais? 
As características monogênicas, por exemplo, têm uma herdabilidade de 100% - mas                       
isso não significa que todos os membros da prole de um progenitor afetado serão                           
também. 
 
A herdabilidade estimada para pressão sanguínea diastólica é de 62%. 
h = 2(CMZ - CDZ) → h = 2(0,58-0,27) → h = 2(0,31) → h = 0,62 → h = 62% 
 
Para esquizofrenia, a herdabilidade é de 70% o que indica que 70% dos filhos de                             
esquizofrênicos também serão esquizofrênicos. 
 
Para esquizofrenia, 70% da variação populacional pode ser explicada por fatores genéticos e30% por fatores ambientais. 
 
Q7) Para aqueles fenótipos onde o componente genético é grande, os pesquisadores buscam                         
elucidar que genética é essa?? Ou seja, a ideia é tentar descobrir que genes estão por trás da                                   
variabilidade de suscetibilidade na população. Sobre este ponto em especial, podemos usar dois                         
 
  
https://doi.org/10.1590/S1516-44462000000500002
 
 
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exemplos: hipertensão e suscetibilidade ao coronavírus. Se você fosse um pesquisador que fosse                         
estudar estes fenótipos em que genes apostaria sua busca? 
Realizando um estudo molecular de associação com a abordagem de gene candidato, a primeira coisa                             
importante a se fazer é definir que genes podem estar associados à doença a partir da interpretação dos                                   
mecanismo fisiológicos desta. Por exemplo, no caso da hipertensão, quadro que se associa ao sistema                             
renina-angiotensina-aldosterona (SRAA - manutenção da pressão arterial, balanço hídrico e de sódio), faz                         
sentido direcionar o estudo a uma análise dos genes do angiotensinogênio (AGT), da renina (REN), da enzima                                 
conversora de angiotensina (ACE), do receptor tipo 1 da angiotensina II (AGTR1) e da aldosterona sintetase                               
(CYP11B2). No caso do coronavírus, sabido que a infecção pelo vírus provoca o que os estudos têm chamado                                   
de “cytokine storm” (tempestade de citocina) - isto é, uma muito intensa resposta inflamatória -, incluindo as                                 
interleucinas 1ß and IL-6. Ademais, a resposta imune imediata é mediada por receptores do tipo Toll. Assim,                                 
faria sentido investigar os genes IL-1β, IL-1RN (this gene encodes a cytokine receptor that belongs to the                                 
interleukin-1 receptor family), IL-6 e TLR2. 
 
Q8) Depois de fazer a escolha dos genes, como você faria para estudar a ASSOCIAÇÃO destes                               
genes/variantes genéticas com o fenótipo em questão? Tente imaginar como faria o delineamento                         
do estudo, o precisaria de dados, etc. 
 
Exemplificando com apenas um dos casos descritos acima. Primeiro, caberia coletar uma amostra de,                           
digamos, 300 pessoas que já tivessem sido infectadas pelo SARS-CoV-2 - 150 delas cujo quadro se agravou                                 
substancialmente (casos), e 150 para as quais a infecção provocou sintomas muito leves ou mesmo a                               
ausência de sintomas. A partir disso, sabendo dos genes já mencionados as variações possíveis, busca-se no                               
genótipo desses indivíduos as variações mais frequentes tanto na população de casos, quanto na de                             
controles. É possível, assim, definir que alelos estão associados à quadros de piora mediante a infecção pelo                                 
coronavírus. 
 
QUESTÃO 9) O tipo de estudo através da escolha de genes "alvo" pelo pesquisador é definido                               
como ESTUDO GENE-CANDIDATO. Permite a escolha de genes através de conhecimento prévio de                         
rotas possíveis envolvidas no fenótipo a ser investigado. O grande ponto negativo desta                         
abordagem é que só estudamos o que já conhecemos, ou seja, não estudamos genomicamente o                             
indivíduo!!! Para superar este ponto negativo, mais recentemente surgiram os estudos genômicos                       
(também chamados de GWAS - genome wide association study). Eles têm o mesmo delineamento,                           
mas são conduzidos com uma metodologia de análise genômica sem hipótese a priori (sem o viés                               
de escolha de certos genes por parte do pesquisador). Nestes estudos buscamos qualquer                         
variante genética do genoma que possa estar associada ao fenótipo.  
 
Neste tipo de estudo geralmente o pesquisador tem o controle do que vai ser investigado no                               
genoma. 
 
Neste tipo de estudo são analisadas todas as variantes do genoma humano.  
É uma parte - muito grande, mas só uma parte. 
 
Neste tipo de estudo o tamanho amostral deve ser muito maior, pois o número de variantes                               
analisadas é muito maior. 
Algumas variedades genéticas são mais comuns, ou então apresentam frequências distintas em grupos                         
ancestrais (africanos, europeus e asiáticos). Muitos chips para as GWAS já chegam ao geneticista                           
pronto com a seleção de ancestralidade. 
 
Um dos problemas que podem gerar associações falsas em GWAS é a estratificação                         
populacional. 
 
Através dos estudo de GWAS, nosso conhecimento sobre a variabilidade genética e doenças                         
de etiologia complexa tem aumentado substancialmente 
 
 
  
 
 
42 
Q10) O gráfico abaixo é uma das formas de apresentação dos resultados de um estudo de GWAS.                                 
Tente fazer a interpretação do mesmo. 
Este gráfico (Manhattan Plot) apresenta os 23 cromossomos enfileirados com um conjunto de pontos. Cada                             
um desses pontos diz respeito a um polimorfismo cuja possível associação à condição ‘pigmentação do olho’                               
foi testada. A ‘altura’ (eixo Y) em que estes pontos se dispõem corresponde ao valor da significância                                 
estatística (p) encontrada para cada polimorfismo testado. Acima da linha vermelha estão os polimorfismos                           
cujo valor de significância foi superior ao limiar de significância genômica. Assim, esse estudo GWAS infere                               
que os polimorfismos associados à condição são os SCIN e HERC2. 
 
QUESTÃO 11) Um dos pontos mais promissores dos estudos de GWAS é nossa capacidade teórica de 
encontrar todas as variantes genômicas associadas a um desfecho e também calcular o seu tamanho 
de efeito (ver figura). Na teoria a soma de todos os pequenos efeitos de cada variante genética 
deveria dar o valor da herdabilidade, mas na prática a soma de todos os efeitos é muito menor. Quais 
os motivos pelos quais existe esta diferença? 
 
Essa diferença acontece porque a teoria presume que o indivíduo possuirá todas as variantes que                             
condicionam a característica fenotípica (V1+V2+V3+V4+...=70%). Na realidade, contudo, na maior parte das                       
vezes o nem todas as variantes são conhecidas - tendo cada uma dessas um peso genético para a                                   
determinação da característica fenotípica. Assim, normalmente a soma da herdabilidade já conhecidas não                         
se completa a herdabilidade teórica (pois, por exemplo, V1+V4+V7...=52%), sendo essa diferença                       
categorizada como herdabilidade perdida.  
 
 
 
1. CASO CLÍNICO 1 
 
Indivíduos com a ​síndrome de Kabuki são reconhecidos pela aparência facial peculiar. Aliás, a                           
síndrome leva o nome do tradicional teatro japonês justamente devido à semelhança com a                           
maquiagem criada para os atores, incluindo a forma alongada dos olhos, com sobrancelhas                         
arqueadas. Além da ​expressão facial característica​, os indivíduos apresentam ​anomalias                   
esqueléticas e atraso mental​. 
 
A síndrome de Kabuki pode ser causada por ​variações genéticas em dois genes (KMT2D e KDM6A),                               
ambos envolvidos na ​regulação epigenética da cromatina​. A cromatina é uma estrutura proteica que                           
mantém o DNA compactado, mas que permite a ativação de genes no genoma através de alteraçõesepigenéticas. Apesar da redundância na função desses dois genes Kabuki, acredita-se que exista um                           
desequilíbrio crônico na regulação gênica nuclear​, justamente controlada pela ​acessibilidade à                     
 
  
 
 
43 
cromatina. 
 
1. A síndrome de Kabuki pode ser herdada através dos padrões autossômico dominante ou                         
dominante ligado ao X. Considerando os heredogramas abaixo, quais poderiam ser                     
incluídos como suspeitos da síndrome de Kabuki? 
 
 
A → ​Não há salto de gerações; provavelmente, diz respeito a uma herança                         
autossômica dominante (uma vez que [XAY+XaXa → XAY, XAXa | O que seria                         
impossível num padrão de herança dominante ligado ao X, a menos que a mulher                           
supostamente não afetada fosse, na verdade, uma portadora com penetrância                   
reduzida ou expressividade leve] 
B → Há salto de gerações, logo, é improvável que se trate de uma herança                             
dominante; ademais só há homens afetados; → Provavelmente um padrão de                     
herança recessiva ligada ao X? (Apenas homens afetados, não transmitem a                     
condição) 
 
  
Autossômico 
dominante 
● Não há salto de gerações - ​O fenótipo costuma aparecer em todas as                         
gerações, tendo uma pessoa afetada, necessariamente, um genitor afetado.                 
Exceções são novas mutações ou situações em que o genitor apresenta,                     
para o distúrbio genético em questão, uma penetrância reduzida ou                   
expressividade muito sutil de sintomas; 
● A partir de um genitor afetado, qualquer membro da prole tem risco de pelo                           
menos 50% de ser afetado (​na maior parte das famílias o cruzamento se dá                           
entre Aa e aa); 
● Familiares tipicamente normais (aa) não transmitem a condição a seus                   
filhos (a menos em casos de penetrância reduzida ou expressividade muito                     
leve, em que, mesmo não sendo aparente, o genitor porta a mutação); 
● Pode ocorrer transmissão homem a homem. 
Dominante 
ligado ao X 
Um fenótipo dominante ligado ao X é aquele que se expressa regularmente em                         
mulheres heterozigotas 
● Homens afetados casados com mulheres normais têm todos os filhos                   
normais e todas as filhas afetadas; 
● A prole de ambos os sexos da mulher afetada tem um risco de 50% de                             
herdar a condição (a maior parte das mulheres será afetada em                     
heterozigose Aa); 
● Mulheres afetadas ocorrem, tipicamente, em uma proporção 2 vezes maior                   
que homens afetados - embora apresentem expressões da condição mais                   
leves.  
● Não ocorre transmissão homem a homem 
 
 
44 
 
C → Não há salto de gerações; o casamento de um homem afetado (XA,Y) com                             
uma mulher normal (XaXa) gerou dois filhos normais (Xa, Y) e uma filha afetada                           
(XA, Xa); [XAY + XaXa→ XAXa, XAXa, XAXa]; [XAXa+XaY→ XAxa, XAY, XaY, XAXa];                             
o casamento de um homem afetado com uma mulher normal gerou 3 filhas                         
afetadas [XAY + XaXa → XAXa, XAXa, XAXa] → ​Trata-se, provavelmente, de uma                         
herança dominante ligada ao X. 
 
D → ​Improvável, pois há salto de gerações (e também, se o heredograma dissesse                           
respeito a uma herança dominante,, qualquer filho de mãe portadora tem chance                       
de 50% de herdar a condição). 
 
2. Os genes envolvidos no desenvolvimento da síndrome de Kabuki foram descritos pela                       
primeira vez em 2010, quando ​variantes genéticas em KMT2D (MIM #602113) em                       
heterozigose foram descritas como a principal causa da síndrome​. Estudos subsequentes                     
mostraram que ​diferentes variações genéticas em KMT2D ocorrem em 55,8 a 80% dos                         
pacientes com suspeita clínica. ​Alguns pacientes não apresentam genitores afetados​, mas                     
recorrência familiar também já foi reportada. A maioria das variações causam                     
haploinsuficiência da proteína KMT2D. Em 2012, variações genéticas em um segundo gene                       
(KDM6A) foram identificadas como a causa de síndrome de Kabuki. Além disso, ​cerca de                           
20 a 45% dos pacientes com suspeita clínica de síndrome de Kabuki não apresentam                           
alterações em KMT2D ou KDM6A (suspeita-se, pois, que haja outros genes envolvidos na        
determinação da doença)​. Considerando as informações acima, marque as alternativas                
corretas: 
No texto acima podemos identificar que a síndrome de Kabuki é uma característica                         
de origem complexa.  
 
No texto acima podemos identificar que parte dos casos de síndrome de Kabuki                         
ocorrem por nova mutação (mutação de novo). 
 
O texto apresentado indica que a síndrome de Kabuki apresenta heterogeneidade de                       
locus e alélica. 
 
O texto apresentado indica que a síndrome de Kabuki apresenta heterogeneidade de                       
locus, mas não heterogeneidade alélica. 
 
Somente estes dois genes são responsáveis por 100% dos casos de síndrome de                         
Kabuki. 
 
3. A figura abaixo representa a estrutura éxon-íntron de algumas das variações genéticas em                         
KMT2D associadas à síndrome de Kabuki. Fonte: Kabuki syndrome: clinical and molecular                       
characteristics (​https://doi.org/10.3345/kjp.2015.58.9.317​). Sobre as representações e           
nomenclaturas das variantes genéticas, aponte as alternativas corretas: 
 
 
 
Variações "nonsense" são variações       
genéticas que ocorrem em éxons e que             
alteram um códon que codifica um           
aminoácido por outro que também         
codifica um aminoácido. 
Variações "silenciosas" é que ocorrem em éxons e               
que alteram um códon que codifica um aminoácido               
por um códon de terminação. 
 
  
https://doi.org/10.3345/kjp.2015.58.9.317
 
 
45 
Variações "nonsense" são variações genéticas que ocorrem em éxons e que alteram um                         
códon que codifica um aminoácido por um códon de terminação. 
As mutações pontuais em uma sequência de DNA que causam a substituição de um códon normal para um                                   
aminoácido por um dos três códons de término (ou "parada") são chamadas de mutações sem sentido (nonsense). A                                   
tradução do RNA mensageiro (RNAm) cessa quando o códon de término é atingido (UAA, UAG, UGA) (Cap. 3) e, por                                       
isso, o produto gênico se altera - ficando muito menor na maioria dos casos.  
 
Variações "nonsense' são variações genéticas que alteram sítios de splicing. 
 
A variação genética R4420Q indica que ocorreu a troca do aminoácido R (Arginina) por Q                             
(glutamina). 
 
Variações "missense" são variações com sentido. Podem ser de mesmo sentido, mas                       
geralmente chamamos as variantes missense aquelas em que há troca de um aminoácido                         
por outro. 
Tais mutações são denominadas mutações de sentido trocado {missense) porque alteram o "sentido" da codificação                             
do gene ao especificar um aminoácido diferente. 
 
No gene KMT2D a análise somente do éxon 39 identificaria a grande maioria das variações                             
genéticas associadas à Kabuki. 
 
Várias variações genéticas em um único gene representam um caso de "heterogeneidade                       
alélica". 
 
4. Em uma família com casos de síndrome de Kabuki você solicitou o sequenciamentodo                           
gene KMT2D de um paciente com suspeita clínica da síndrome. Neste pacientes foram                         
identificadas duas variações genéticas rs886041398 (V1) e rs752933485 (V2). Responda                   
as questões a seguir sobre estas variações genéticas usando algumas bases de dados                         
online, tentando identificar qual delas mais provavelmente está associada ao fenótipo.                     
Após a análise dê sua opinião sobre qual variante genética você acha mais provável de ser                               
a causadora da síndrome no paciente avaliado. Para ajudar na sua escolha considere os                           
seguintes fatores: 1) Identifique o tipo de variação genética que cada rs é                         
(​https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/​); 2) Verifique a frequência de cada variante genética                 
(​http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/Index e ​https://gnomad.broadinstitute.org/​);     
3) Identifique se esta variante já foi associada à Kabuki e se foi considerada                           
"patogênica"(​https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/​). 
Tanto a rs886041398 (V1) quanto a rs752933485 (V2) são variantes de substituição, na qual ocorre a                               
troca de um nucleotídeo G por um A (G>A). No banco de dados, não há informação sobre a frequência da                                       
variante rs886041398, o que sugere que essa seja rara; já a frequência da rs752933485 é <0,001, sendo                                 
esta considerada uma mutação. Quanto à determinação fenotípica da doença, a variante V2 não foi                             
associada, até o momento, com a síndrome de Kabuki - pois se trata de uma variação sinônima, em que                                     
não há alteração do AA codificado e, portanto, do produto funcional relacionado. A V1 (variação                             
nonsense), por sua vez, já foi relacionada à doença - sendo considerada patogênica, ou potencialmente                             
patogênica. Por esse motivo, é mais provável que a variante rs886041398 do gene KMT2D esteja                             
associada ao fenótipo de síndrome de Kabuki apresentado pelo paciente. 
 
  
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/
http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/Index
https://gnomad.broadinstitute.org/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
 
 
46 
 
2. CASO CLÍNICO 2 
 
A síndrome de Pfeiffer (SP) (OMIM # 101600, ​https://www.omim.org/entry/101600​) é uma doença                       
autossômica dominante que ocorre em aproximadamente 1: 100.000 nascidos vivos. Clinicamente, a                       
SP é caracterizada por craniossinostose, braquicefalia, hipoplasia do meio da face, polegares largos e                           
desviados, dedos dos pés grandes e sindactilia parcial. No entanto, há considerável variabilidade                         
clínica nos casos diagnosticados como PS com base na gravidade da manifestações craniofaciais e                           
anomalias associadas.  
 
1. Variações nos genes que codificam os receptores 1 e 2 do fator de crescimento                           
fibroblástico (FGFR1 e FGFR2) são relacionadas aos fenótipos da síndrome de Pfeiffer                       
(PS). As variações em FGFR1 produzem um fenótipo clássico de mãos e pés com presença                             
variável de craniossinostose ​(anomalia decorrente da fusão prematura das suturas                   
cranianas) e características craniofaciais mais leves, enquanto mutações em FGFR2 são                     
associadas a um quadro clínico mais severo com presença de craniossinostose,                     
hipertelorismo ​(afastamento dos olhos) associado a uma proptose extrema ​(protrusão do                     
globo ocular)​, anomalias variáveis de mãos e pés, anomalias vertebrais e morte infantil                         
precoce. Considerando estas informações e o que foi descrito na apresentação do caso                         
clínico, identifique qual(is) padrão(ões) não mendeliano(s) podemos observar aqui:  
Heterogeneidade alélica 
 
Heterogeneidade de locus 
 
Penetrância reduzida 
 
Expressividade variável 
 
Nova mutação 
 
Antecipação 
 
Doença influenciada pelo sexo 
 
Pleiotropia 
 
2. Mais de 94% das variações genéticas encontradas em pacientes diagnosticados com                     
síndrome de Pfeiffer ocorrem nos éxons 8 e 10 do gene FGFR2                       
(​https://www.omim.org/entry/176943​), os quais correspondem ao domínio IgIII da proteína                 
codificada. Além do fenótipo para SP, variações nesses dois éxons também são                       
associadas a outras síndromes de craniossinostose, como a síndrome de Crouzon                     
(​https://www.omim.org/entry/123500​), de Apert (​https://www.omim.org/entry/101200​) e         
de Jackson-Weiss (​https://www.omim.org/entry/123150​). Apesar da maioria das variações               
 
  
https://www.omim.org/entry/101600
https://www.omim.org/entry/101600
https://www.omim.org/entry/176943
https://www.omim.org/entry/123500
https://www.omim.org/entry/101200
https://www.omim.org/entry/123150
 
 
47 
estarem localizadas nos éxons que codificam o domínio extracelular IgIII, algumas                     
variações já foram identificadas nos éxons que codificam a região de tirosina quinase                         
(éxons 3, 5, 14-17) e no éxon 11, que codifica um domínio de transmembrana, bem como                               
os domínios IgI e IgII. Considerando estas informações, identifique qual(is) padrão(ões)                     
não mendeliano(s) podemos observar aqui:  
 
Heterogeneidade alélica 
 
Heterogeneidade clínica 
 
Pleiotropia 
 
Expressividade variável 
 
Penetrância reduzida  
 
Heterogeneidade de locus 
 
3. O heredograma abaixo apresenta uma família em que o                 
paciente foi diagnosticado com síndrome de Pfeiffer (lembre               
que o padrão é autossômico dominante - AD). Sem ter o                     
conhecimento sobre dados de sequenciamento de DNA,             
qual(is) fator(es) poderia(m) explicar este heredograma para             
um padrão AD? 
 
 
Heterogeneidade alélica 
 
Penetrância reduzida 
 
Heterogeneidade de locus 
 
Nova mutação 
 
Doença influenciada pelo sexo 
 
Mosaicismo de linhagem germinativa 
 
 
4. O artigo publicado por Flottmann e colaboradores (disponível no Moodle;                   
https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2015.05.007​) descreve a seguinte situação:" Here we report               
on a young girl presenting with symphalangismand brachydactyly of hands and feet. No                         
syndactyly was present in the hands, but an incomplete cutaneous syndactyly between toes                         
II and III could be observed bilaterally. Facial anomalies included flatphiltrum and thin                         
upper lip vermilion but no typical features of Pfeiffer syndrome such as brachycephaly or                           
prominent eyes. No skull abnormalities or other clinical signs of craniosynostosis were                       
detected, therefore no X-rays or CT-scans were performed inrespect of radiation exposure.                       
 
  
https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2015.05.007
 
 
48 
The girl was introduced to several clinical geneticists before but no diagnosis could be                           
established. Since brachydactyly and symphalangism were the most prominent features we                     
initially performed testing for IHH, GDF5 and NOG genes. No mutation was detected." A                           
paciente relatada não apresentava as características clínicas mais comuns dentro da                     
síndrome de Pfeiffer, motivo pelo qual os pesquisadores iniciaram sua busca por outros                         
"alvos" gênicos (IHH, GDF5e NOG). Na ausência de variações nestes genes os                         
pesquisadores resolveram realizar o sequenciamento por NGS de inúmeros genes que                     
poderiam estar envolvidos na apresentação clínica da paciente. Os resultados observados                     
indicaram a presença de uma variação genética em FGFR2 (c.514_515delGCinsAA,                   
p.Ala172Asn) (ver figura do sequenciamento a seguir). Sobre esta situação, marque as                       
alternativas que considera corretas:  
 
A figura mostra que a mutação foi herdada de um dos genitores 
 
A figura mostra que a mutação é uma mutação de novo 
 
O probando apresenta a mutação em heterozigose 
 
A variação genética detectada é chamada de deleção/inserção, mas na verdade é a                         
substituição dos nucleotídeos GC por AA (deleção CG e inserção AA) 
 
Pelo eletroferograma podemos observar que o trio (pai/mãe/filha) tem os seguintes                     
genótipos GC/GC (pai), GC/GC (mãe) e GC/AA (filha) 
 
Esta alteração genética muda a fase de leitura do gene (frameshift) 
 
A variação genética ocorre nos aminoácidos 514 e 515 
 
A variação genética ocorre nos nucleotídeos 514 e 515 do cDNA (corresponde ao mRNA                           
já processado) 
 
A variação genética altera o aminoácido 172 da proteína codificada, causando a troca de                           
uma Alanina (G) por Asparagina (E) 
 
Este tipo de alteração é considerada variação sinônima  
 
 
  
 
 
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Este tipo de alteração é considerada variação sem sentido 
 
Este tipo de alteração é considerada variação de sentido trocado 
 
 
 
5. Em outro paciente com suspeita clínica de síndrome de Pfeiffer foi realizado o                         
sequenciamento do gene FGFR2 e foi identificada a seguinte variação genética:                     
NG_012449.2:g.85994A>G, NM_000141.4:c.940-2A>G, rs1057519041. Por que uma só             
variante recebe tantos nomes? O que cada um significa? 
Uma variante genética recebe tantos nomes pois o genoma é muito grande e existem diversas                             
informações interrelacionadas com o gene da variação em si, assim como podem ocorrer diversas                           
variações dentro de um mesmo gene. O rs1057519041 é o código da variante, o                           
NG_012449.2:g.85994A>G o posicionamento da variante na sequência genômica e o                   
NM_000141.4:c.940-2A>G a transcrição correspondente​. O A>G se refere a variação que ocorreu ,                         
sendo esta a substituição de uma adenina por uma guanina. 
 
6. Considerando o eletroferograma da questão anterior, tente identificar em que região do                       
gene a variação está ocorrendo e quais possíveis consequências para o produto gênico. Na                           
figura abaixo, você encontrará parte da sequência consenso do gene que foi sequenciado.                         
Letras minúsculas indicam uma região intrônica e letras maiúsculas indicam uma região                       
exônica. Se quiser por curiosidade ver a sequência completa do gene, acessar:                       
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NC_000010.11?report=genbank&from=121478330
&to=121598458&strand=true 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A variação ocorre em um éxon, e como troca um códon AAG por um códon GAG                               
provavelmente cause a troca de um aminoácido por outro 
 
A variação ocorre em um éxon, e como troca um códon AAA por um códon AAG não há                                   
troca de aminoácido 
 
 
  
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NC_000010.11?report=genbank&from=121478330&to=121598458&strand=true
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NC_000010.11?report=genbank&from=121478330&to=121598458&strand=true
 
 
50 
A variação ocorre em um íntron e provavelmente não está associada ao fenótipo do                           
paciente, pois não altera a proteína formada 
 
A variação ocorre em um íntron, em uma posição crítica para reconhecimento da sequência                           
intrônica. Provavelmente afetará a remoção do íntron pelo processo de splicing e alterará a                           
proteína formada. 
 
As sequências intrônicas são limitadas por ‘gt’ à montante e ‘ac’ à jusante. A variação                             
observada ocorre justamente nesse ‘ac’ final, em que a adenina é trocada por uma                           
guanina e, assim, o limite íntron-éxon se perde. 
 
 ​A variação ocorre em um éxon, e gera um stop códon prematura (variação sem sentido) 
 
 
 
CASO CLÍNICO 3 
 
A holoprosencefalia (HPE, MIM # 236100, ​https://www.omim.org/entry/236100​) é uma das mais                     
comuns causas de malformação cerebral em humanos, resultando da falha na separação completa                         
do prosencéfalo, que geralmente ocorre entre o 18º e 28º dias de gestação. Sua prevalência estimada                               
é menor que 1:10.000 nascidos vivos, mas a frequência pode chegar a 1:250 no início do primeiro                                 
trimestre da gravidez, indicando uma ​alta taxa de morte fetal​. A holoprosencefalia pode apresentar                           
graus diversos de falha na separação dos hemisférios cerebrais ou estruturas corticais profundas ao                           
longo da linha média do sistema nervoso central, determinando tipos diferentes com um ​continuum                           
de gravidade que varia de severo a leve​. Há cinco tipos estabelecidos de holoprosencefalia, em ordem                               
crescente de gravidade: alobar (falta total ou quase completa de separação inter-hemisférica),                       
semilobar (sem separação inter-hemisférica anterior com alguma separação posterior), lobar (não                     
separação apenas dos neocórtex ventral mais rostral frontal), MIHV (falha na separação dos vasos                           
lobos parietais frontais) e microforma (ausência de fusão inter-hemisférica, no entanto, com                       
possíveis anomalias da linha média, como anomalias do corpo caloso). 
 
1. Considerando as afirmações A-E s sobre esta característica. O que você poderia concluir                         
sobre o padrão de herança.  
 
 
  
https://www.omim.org/entry/236100
https://www.omim.org/entry/236100
 
 
51 
 
 
A doença provavelmente apresente exclusivamente origem gênica, seguindo as                 
regras "Mendelianas" fielmente. 
 
A holoprosencefalia é uma desordem genética de etiologia complexa. 
 
O uso de diferentes metodologias moleculares deve ser feito para elucidação da                       
etiologia molecular, especialmente quando estamos tratando do primeiro caso na                   
família. 
 
Interações gene-gene e gene-ambiente podem estar contribuindo para o fenótipo. 
2. Em 2011, Mercier e colaboradores (J Med Genet 2011;48:752e760.                 
doi:10.1136/jmedgenet-2011-100339) fizeram uma revisão de casos de holoprosencefalia               
buscando dados sobre a etiologia molecular subjacente. Neste trabalho, foram                   
apresentados dados sobre os quatro principais genes associados à HPE (Figura abaixo).                       
Sobre as informações apresentadas na figura, marque as alternativas que considera                     
corretas:  
 
  
 
 
52 
 
 
 
A maioria das variações genéticas são de troca de nucleotídeos, causando mutações com                         
sentido e sem sentido. 
 
Dos quatro, os dados indicam que o processo de nova mutação seja um mecanismo                           
importante para todos. 
 
Novas mutações em SIX3, SHH e ZIC2 são mais frequentes dos que casos herdados                           
(padrão Mendeliano clássico). 
 
Para o gene ZIC2 há mais casos de HPE por nova mutação do que por herança Mendeliana                                 
clássica.3. Na figura apresentada na questão anterior, podemos observar os seguintes padrões não                       
mendelianos associados à HPE:  
 
Nova mutação, uma vez que para alguns genes muitos pacientes apresentam a mutação                         
mas seus genitores não. 
 
Heterogeneidade alélica, uma vez que vários genes estão associados ao fenótipo. 
 
Heterogeneidade alélica, uma vez que vários alelos dentro do mesmo gene podem estar                         
associados ao fenótipo. 
 
 ​Heterogeneidade de locus, uma vez que vários genes estão associados ao fenótipo. 
 
Heterogeneidade de locus, uma vez que vários alelos dentro do mesmo gene podem estar                           
associados ao fenótipo. 
 
 
4. Considerando que muitos genes podem estar envolvidos no desenvolvimento de HPE,                     
Mercier e colaboradores também desenvolveram um algoritmo para escolha de que genes                       
provavelmente deveriam ser avaliados (Figura abaixo). 
 
 
 
  
 
 
53 
Para formas muito severas de HPE, tais como alobar e semilobar, deve-se conduzir análises                           
dos genes SHH e ZIC2 quando ocorrem defeitos renais associados, mas características                       
faciais não importam na decisão de que caminho seguir. 
 
Para formas muito severas de HPE, tais como alobar e semilobar, deve-se conduzir análises                           
dos genes SHH e ZIC2 quando ocorrem defeitos renais associados, mas características                       
faciais podem fornecer informações úteis na escolha do provável gene. 
 
Variações em ZIC2 são a principal causa de malformações extra craniofaciais. 
 
Em pacientes sem história familiar de HPE, com forma alobar de HPE, o gene provável é o                                 
TGIF 
 
Em um caso em que estes quatro genes já foram analisados, podemos com certeza excluir                             
o diagnóstico de HPE. 
 
 
 
5. Recentemente de Almeida e colaboradores (de Almeida IG Jr, Kuratani DK, Gomes LM, et                           
al. Nasal fistula, epidermal cyst and hypernatremia in a girl presenting holoprosencephaly                       
due to a rare ZIC2 point mutation. Eur J Med Genet. 2020;63(2):103641.                       
doi:10.1016/j.ejmg.2019.03.005) descreveram um caso em que uma paciente com HPE                   
apresentava uma variante gênica em ZIC2. A variante c.1599*954T > A (rs760662121,                       
NM_007129) está localizada na região 3' não traduzida do gene. Como este tipo de                           
variação pode afetar a função de uma proteína (pode haver mais uma alternativa): 
 
Poderá ocorrer troca de aminoácidos, alterando a função proteica. 
 
Poderá ocorrer alteração de estabilidade do RNAm, alterando a disponibilidade de                     
RNAm a ser traduzido. 
 
Poderá ocorrer mudança do sítio de splicing. 
 
Poderá ocorrer alteração de ligação de miRNAS que afetam a estabilidade do RNAm. 
 
Poderá ocorrer alguma alteração de ligação de proteínas regulatórias. 
 
Poderá ocorrer alteração de fase de leitura do RNAm gerado. 
 
 
   
 
  
 
 
54 
3. CITOGENÉTICA 
Introdução 
 
● A ​frequência populacional de alterações cromossômicas é consideravelmente alta (1 em cada 
120 nascidos vivos, o que equivale a uma taxa de 0,8%); 
● O estudo citogenético foi enormemente aprimorado pela descoberta de função da ​colchicina​. 
Essa substância impede a polimerização das proteínas que agem no fuso mitótico; congelando, 
então, a divisão celular na fase de metáfase (etapa de maior condensação cromossômica); 
● A utilização de ​soluções hipotônicas (no lugar de isotônicas) também proporcionou 
interessantes avanços à área, uma vez que promove a expansão celular e o espalhamento dos 
cromossomos; 
● Técnica de coloração por ​bandeamento de Giemsa - permite a identificação de alterações 
cromossômicas, como translocações, duplicações e deleções (a partir da análise dos padrões 
de banda); 
● Os cromossomos, em relação à posição dos ​centrômeros​, se dividem em metacêntricos 
(braços p e q de mesmo tamanho), submetacêntrico (braço q relativamente maior que o braço 
p) ou acrocêntrico (o centrômero se dispõe próximo a um dos polos cromossômicos); 
○ Os ​braços p (petit) dos cromossomos acrocêntricos se organizam em estrutura análoga 
a ‘antenas de silicone’ (​como as do chapolin) - ​com hastes e satélites e são Regiões 
Organizadoras do Nucléolo (RON - quando os cromossomos estão descondensados, 
essas porções cromossômicas integram a composição do nucléolo). Os genes que se 
dispõem nesses locais não estão associados a quaisquer desfechos patológicos - 
podendo ser perdidos, por exemplo, em uma ​anomalia cromossômica estrutural 
equilibrada de translocação robertsoniana ​(detalhada à frente) sem que gere 
fenótipo. 
 
 
 
Parte 3.1: Alterações cromossômicas numéricas 
 
Em linhas gerais, tem-se que as alterações cromossômicas de ordem numérica se dividem em três 
tipos: aneuploidias, poliploidias e mixoploidias. 
 
1. Aneuploidias → O indivíduo apresenta em seu cariótipo um número anormal de cromossomos 
que, contudo, não é múltiplo do valor de haploidia (que para os seres humanos é 23). Assim, o 
indivíduo pode ter 42, 43, 47, 49 cromossomos, etc. Relaciona-se a desfechos fenotípicos com 
relevância clínica. 
 
a. Um exemplo extremamente comum de aneuploidia são as ​trissomias livres dos 
cromossomos 13, 18 e 21 - determinantes da Síndrome de Down (é ​importante 
diferenciar a trissomia da ​triploidia - que se refere a sujeitos com 3n, ou seja, 69 
cromossomos​). 
O principal fator causador das trissomias é o defeito de disjunção cromossômica 
durante a meiose 1 ou 2. Esse distúrbio está associado com o envelhecimento da mãe, 
 
  
 
 
55 
pois os ovócitos femininos são gerados durante o período embrionário - assim, à 
medida em que a mulher envelhece, seus gametas e os fusos mitóticos respectivos 
sofrem um processo degenerativo que compromete a integridade da meiose. 
Há mecanismos ‘checkpoints’ ao longo da meiose para corrigir os erros de 
não-disjunção - contudo, esses verificadores podem estar ativos ou inativos. 
2. Poliploidia → O número alterado de cromossomos é múltiplo do valor de haploidia. Nos 
humanos, por exemplo, seria um cariótipo de 69 (23x3), de 92 (23x4), ou de 115 (23x5) 
cromossomos, por exemplo. Determina desfechos fenotípicos de relevância clínica. 
As poliploidias são observadas, principalmente, nos exames pré-natais e na 
investigação de sucessivos abortos espontâneos - pois, na maior parte das vezes, a alteração 
do número cromossômico é tão grave que inviabiliza a vida do feto. 
a. Triploidia: 66% dos casos são causados por diandria [dois espermatozóides haplóides 
(1n) fecundam um óvulo haplóide (1n) gerando um zigoto triploide (3n)]; 10% dos casos 
decorrem da fecundação de um ovócito diplóide (2n) por um espermatozóide haplóide 
(1n) gerando um zigoto triploide (3n); 
b. Tetraploidia:​ a causa mais comum é a endomitose. 
 
3. Mixoploidia → O indivíduo apresenta duas ou mais linhagens celulares com constituições 
cromossômicas diferentes; a proporção de células alteradas e a distribuição destas pelo corpo 
depende do quão precoce foi a mutação que originou a linhagem adicional. 
a. Quimera: dois zigotos, formados a partir de fecundações independentes, se fundem e 
formam um único indivíduo; muitas vezes o quadro de quimerismo pode ser identificado 
em indivíduos hermafroditas; 
i. Falsa quimera: indivíduos que receberam​transplante de medula podem 
apresentar sangue constituído por duas linhagens celulares diferentes 
(apresentando, portanto, duas constituições cromossômicas distintas - 
principalmente no que se refere aos cromossomos sexuais); 
b. Mosaicismo: a partir do zigoto, uma célula mutada se divide sucessivamente e forma 
uma linhagem que carrega perpetuamente a variação; é um ​mecanismo 
necessariamente pós-zigótico​; há variação do ​grau de mosaicismo​, dependendo do 
quão cedo ocorreu a mutação; pode ser ​somático ou germinativo​. Altamente específico 
uma vez que se identifique Linhas de Blaschko e assimetria formativa. 
 
 
 
Parte 3.2: Anomalias cromossômicas estruturais 
Podem ser equilibradas ou não equilibradas. 
 
1. Equilibradas: não há ganho ou perda de material cromossômico, o material genético está 
somente fora do seu lugar típico. 
 
a. Inversão: envolvendo dois pontos de quebra na sequência, um segmento 
cromossômico tem a sua posição invertida; pode ser ​pericêntrica (ocorrendo ao redor 
do centrômero) ou ​paracêntrica​ (não envolvendo o centrômero). 
 
 
  
 
 
56 
Quando um indivíduo apresenta uma inversão cromossômica, o processo de 
meiose e de crossing over se torna mais complexo. Isso ocorre, pois, para que haja o 
correto pareamento das bases, é necessário que o cromossomo normal forme uma alça 
igualmente invertida (imagem abaixo). 
Sendo este um mecanismo mais difícil de se realizar durante a meiose, a 
integridade do processo como um todo pode ser comprometida - assim, os gametas da 
pessoa que porta a inversão podem apresentar material cromossômico a mais, ou a 
menos (constituições cromossômicas não balanceadas) que podem determinar a 
inviabilidade da vida do feto gerado a partir desses gametas. 
 
Por vezes, anomalias de inversão podem ser consideradas como polimorfismo, 
uma variante da normalidade sem significado patológico/clínico - pois são 
relativamente frequentes na população (f>1%). ​Exemplo disso é a mutação 
[inv(9)(p11q13) → inversão pericêntrica do cromossomo 9]. 
 
b. Translocação 
i. Recíprocas​ - ocorre uma troca mútua entre segmentos de dois cromossomos; 
 
ii. Robertsonianas​: ocorrendo entre cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21 e 
22), a ​TRob é ​caracterizada por uma fusão cêntrica entre o par de 
cromossomos, modo pelo qual estes perdem os seus braços curtos. O evento 
não gera desfechos clínicos relevantes, pois não há genes essenciais nessas 
porções perdidas. 
 
 
2. Não equilibradas: usualmente manifesta um fenótipo associado, uma vez que há perda ou 
ganho de material genético. 
a. Deleção (del) 
i. Intersticial ​- se dá no trecho médio de um dos braços 
 
  
 
 
57 
ii. Terminal - ocorre em uma das porções terminais do cromossomo, havendo 
perda do telômero (necessário para a estabilidade cromossômica ao longo dos 
sucessivos processos de divisão celular); 
b. Duplicação (dup) 
c. Isocromossomos (i) - cromossomos nos quais, por um erro 
de separação entre as cromátides (que ocorre com 
orientação transversal, e não longitudinal), houve perda 
de um dos braços e a duplicação do complementar. Assim, o 
isocromossomo apresenta ou dois braços longos, ou dois 
braços curtos. 
 
 
Obs: Alterações cromossômicas numéricas e estruturais podem levar ao mesmo fenótipo! Por 
exemplo, tanto a trissomia do cromossomo 21, quanto a alteração de isocromossomo do braço 
longo do 21 podem provocar a síndrome de down. 
 
 
 
Parte 3.3: Conceitos da Citogenética no Pré-Natal 
 
O acompanhamento pré-natal é feito por uma equipe multidisciplinar (obstetra, geneticista, 
psicóloga, etc.) e tem como objetivo antecipar problemas de natureza ambiental, genética ou 
multifatorial que potencializem alterações do desenvolvimento fetal. 
O diagnóstico pré-natal é importante, pois influencia em uma série de fatores. Por exemplo: o 
tratamento de algumas condições congênitas pode ser iniciado já na vida intra-uterina, bem como a 
antecipação de prováveis condições associadas ou de possíveis complicações da gestação. É útil, 
ainda, para o planejamento familiar, da gestação e do nascimento; para que se possa dar conforto e 
tranquilidade à família em determinadas situações; para que se calcule o risco de gestações futuras 
(aconselhamento genético). Por fim, o acompanhamento pré-natal é essencial para que, se 
necessário, se realize a interrupção da gravidez (situações de risco materno, de violência sexual e de 
casos de anencefalia). 
Um dos principais exames utilizados para este processo é a 
ultrassonografia, um exame de imagem que, assim como outros, permite a 
identificação de múltiplos ​marcadores​. Os marcadores são indicativos de 
prováveis alterações cromossômicas, ou seja, de prováveis síndromes, e 
podem estar mais ou menos associados a estes quadros dependendo da 
quantidade e do tipo de alterações observadas. À direita, visualiza-se um feto 
com ​onfalocele​, má formação resultante do não-retorno do intestino para a 
cavidade abdominal que geralmente ocorre na 10ª semana de 
desenvolvimento embrionário (esse defeito apresenta associação importante com a cardiopatia 
congênita). 
Ademais, faz parte do pré-natal o delineamento preciso da anamnese (histórico familiar, 
histórico gestacional, etc.). 
 
1. O consumo de ​álcool durante o período gestacional é o principal fator associado ao 
desenvolvimento de déficits cognitivos pelo feto; 
2. A suplementação do ​ácido fólico (nos 3 meses prévios à gravidez e nos 3 primeiros meses de 
gestação) é fundamental para que se previna defeitos de fechamento do tubo neural; 
3. A idade materna é fator associado às trissomias livres dos cromossomos 13, 18 e 21 (mas não 
às síndromes de Turner e à Triploidia). Assim como há malformações congênitas associadas à 
idade materna avançada, há condições cuja prevalência é aumentada na idade materna 
precoce (abaixo dos 20 anos) → Curva em U; 
 
 
  
 
 
58 
Triagem do 1º Trimestre → ​Deve ser realizada no período que se estende entre a 11ª e o 6º dia da 
13ª semana, pois, fora dessa janela, há risco de falsos positivos. Permite a identificação de sinais para 
alterações cromossômicas. 
1. Medida da translucência nucal (valores anormalmente maiores se verificam nas trissomias do 
13, do 18 e do 21 e, principalmente, na síndrome de Turner); 
2. Osso nasal (investiga-se a hipoplasia ou a ausência); 
3. Ângulo facial; 
4. Fluxo ducto venoso (que pode estar invertido) 
5. 95% dos fetos que apresentam trissomias dos cromossomos 13 e 18 sofrem aborto 
espontâneo; quanto ao cromossomo 21, 75% dos fetos não chegam a nascer; e ​a monossomia 
do X (síndrome de Turner) tem taxa de sobrevivência de 1-2%​. A maior parte dessas 
interrupções de gravidez se dá ao longo do 1º trimestre gestacional. 
 
O ​Ultrassom morfológico (23ª semana) permite identificar sinais indicativos da trissomia do C21→ 
Espessamento da nuca, dilatação ventricular, braquicefalia (crânio largo em relação a seu 
comprimento; ocorre quando a sutura coronal se funde prematuramente, causando um encurtamento 
longitudinal) hipoplasia do osso nasal, clinodactilia do 5º dedo, intestino hiperecogênico, sinal da 
sandália (aumento do espaço entre o 1º e o 2º dedo); pielectasia (leve contração da pelve renal com 
ou sem dilataçãodos cálices); foco intracardíaco ecogênico. 
 
Testes de Triagem Bioquímica 
1. 1º trimestre: PAPP-A (Proteína Plasmática Associada à Gravidez) e hCG (Gonadotrofina 
Coriônica Humana) 
2. 2º Trimestre: AFP (Alfafetoproteína → níveis elevados de AFP são associados com a 
presença, no bebê, de defeitos de fechamento do tubo neural), hCG (gonadotrofina coriônica 
humana), Inibina e uE3 (Estriol não conjugado ou livre) 
 
Exames Complementares: ​Ecocardiografia, Ultrassom 3d e 4d (alterações de mãos e 
pés,rosto,cabeça e superfície), testes genéticos e Ressonância Magnética Fetal. 
 
Procedimentos Invasivos (guiados a partir da ultrassonografia): ​Biópsia das vilosidades 
coriônicas (como ficam muito próximas da placenta materna, a amostra recolhida pode estar 
contaminada com cél. da mãe, indicando um falso quimerismo); Amniocentese (​realizado a partir da 
16º semana de gravidez​, consiste da coleta de líquido amniótico para que, a partir do cultivo de cél. 
descamadas do bebê, se faça seu cariótipo) e Cordocentese (punção da artéria do cordão umbilical). 
Todos estes procedimentos apresentam riscos, mesmo que baixos. 
 
 
 
 
Parte 3.4: Teste Pré-Natal Não-Invasivo (NIPT) - Teste de triagem 
 
Lo et. al (1997) observou que pequenas quantidades de sangue e algumas células fetais 
atravessam a placenta, passando a transitar na circulação sanguínea da mãe. Assim, na circulação de 
mulheres gestantes, 95% do DNA livre encontrado compete à mãe, enquanto que os 5% 
remanescentes advêm do feto. Após o nascimento, em curto período de tempo o DNA referente ao 
bebê é removido. Nessa conjuntura de descoberta, fez-se possível o exame de DNA do feto, a partir 
de coleta do sangue da mãe, a partir da 9ª semana de gravidez - sendo este teste já capaz de 
identificar o sexo do bebê (2006) e a presença/ausência de trissomias do 13, do 18 e do 21 (2011) 
com precisão significativa. Contudo, é importante ter em mente que, até o momento, o NIPT não é 
utilizado como teste diagnóstico (requer cariótipo) - somente triagem. 
 
 
  
 
 
59 
Feita a coleta do sangue materno e a separação do DNA livre que corresponde à criança, a 
avaliação deste é feita a partir da técnica de ampliação por Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). 
Assim, faz-se a busca por marcadores de trissomias (principais e complementares) e dos 
cromossomos sexuais. 
 
● Indicações: gestação com risco aumentado de aneuploidia; 
● O teste não é diagnóstico, pois células alteradas podem estar confinadas à placenta, 
distribuídas generalizadamente ou, então, confinadas ao feto. Assim, as chances de se 
obter exames falso-positivos são significativas (em casos de mosaicismo placentário, de 
anormalidades cromossômicas sexuais maternas, de neoplasias maternas ou de 
vanishing twin) - devendo-se, pois, confiar terminantemente no cariótipo. Identifica 
menos de 50% das anormalidades genômicas. 
 
● Variação do número de cópias (CNV): ​5% do genoma humano é representado por 
duplicações de segmentos; podem ou não ser patogênicas/potencialmente patogênicas 
 
 
 
 
Parte 3.5: Inativação do Cromossomo X - Conceitos 
● Ao longo da vida, ocorre nas células da mulher o processo aleatório de inativação de um dos 
cromossomos X. Para a formação dos gametas, dá-se a reativação dessas moléculas de DNA, 
que voltam a ser ‘desligadas’ após a formação do zigoto, entre o 13º e o 16º dias gestacionais. 
Esse andamento natural leva à formação da ​cromatina sexual (Corpúsculo de Barr) a partir do 
cromossoma X condensado. 
○ Inicialmente, a determinação do sexo de um indivíduo era feita a partir da verificação de 
presença do corpúsculo de Baar. Portá-lo indicava a inativação de um cromossomo X; 
qualificando, pois, uma mulher. Todavia, esse método de análise foi descontinuado pela 
grande margem a fatores de confusão: mulheres com a Síndrome de Turner, por 
exemplo (apresentam um único X, que não é desativado), seriam constatadas como 
homens pois em suas células não se verificaria a cromatina sexual. Em outro cenário, 
pacientes com ausência parcial de um dos cromossomos X formariam o Corpúsculo de 
Barr e, dessa forma, não se chegaria ao diagnóstico, que também é de S. de Turner. 
 
. 
● O principal envolvido é o Gene XIST, que desativa múltiplas porções do cromossomo em 
questão a partir de regulações epigenéticas; este se localiza na região Xq13.2 do braço longo; 
 
 
  
 
 
60 
● É importante o esclarecimento de que, mesmo após a inativação de um dos cromossoma X, 
ainda restam neste áreas funcionantes denominadas de regiões pseudoautossômicas 1 (braço 
curto) e 2 (braço longo). Se não restassem segmentos desse cromossomo em funcionamento, 
todas as mulheres se enquadrariam no diagnóstico de Síndrome de Turner (doença em que 
meninas nascem com um dos dois cromossomos X parcial ou completamente ausentes). 
Por esse mecanismo, o organismo feminino apresenta fisiologicamente um mosaicismo 
genético (não patológico), pois no corpo da mulher há células em que o X da mãe está 
inativado, e outras em que a inativação se dá com o cromossomo X que herdado do pai. 
 
○ Observação: as áreas pseudoautossômicas são assim denominadas pois quaisquer 
genes localizados nelas (até o momento, 29 foram encontrados) são herdados como 
um gene autossômico qualquer. É a partir delas que, apesar da diferença significativa 
de tamanho, ocorre o pareamento entre os cromossomos X e Y; e também nessas é 
que se dá o crossing over entre os cromossomos sexuais (principalmente na região 
cromossômica 1, do braço curto, uma vez que recombinação na área 2 é mais rara). 
○ Gatos com pelagem de 3 cores são, a princípio, fêmeas. Isso ocorre porque os genes 
que determinam a coloração laranja e preta dos pelos se localizam no cromossomo X; 
enquanto o gene que define pelagem branca se dispõe num cromossomo autossômico. 
Assim, se o gato em questão apresenta 3 cores de fios, é uma gata: o gene 
autossômico determina pelos brancos e, quanto ao X, há mosaicismo (determinando, 
pois, pelagem branca e laranja). Gatos do sexo masculino que apresentem 3 cores 
portam Síndrome de Klinefelter (XXY), sendo anormalmente grandes e também 
inférteis. 
 
● Consequências da inativação do cromossomo X: 
○ Compensação da dose 
○ Formação não patológica de um mosaico genético 
○ Constituição de corpúsculo de Barr 
 
 
 
 
Parte 3.6: Anomalias dos cromossomos sexuais 
 
● Como já estabelecido anteriormente, as anomalias cromossômicas em RN vivos são 
relativamente comuns, tendo uma frequência de 0.8%. Dentre as condições, as que envolvem 
cromossomos sexuais são ainda mais frequentes: 
 
 
  
XXY (Síndrome de Klinefelter) 2,0/1000 RNV 
X0 (Síndrome de Turner) 0,4/1000 RNV 
XYY 1,5/1000 RNV 
 
 
61 
*Obs: pacientes de constituição cromossômica XYY e XXX são extremamente raros, pois essas 
alterações cromossômicas, normalmente, não ocasionam fenótipos clinicamente tão relevantes. 
Achados clínicos possíveis para XYY e XXX→ Alta estatura, dificuldade de fala, 
problemas de aprendizagem, pobre coordenação, problemas comportamentais, dentes 
grandes (XYY). Costumam ser férteis. 
 
● Durante o desenvolvimento embriológico, a presença do gene organizador masculino SRY 
(disposto no cromossomo Y) converte as gônadasprimitivas em testículos. Estando este 
ausente, essas estruturas amadurecem como ovários. 
○ Gônadas primitivas + SRY → Testículos 
○ Gônadas primitivas s/ SRY → Ovários 
 
É por essa razão que todos os pacientes portadores da S. de Turner são mulheres, 
porque desenvolvem ovários. Contudo, é importante destacar que a normalidade de função 
reprodutiva dessas glândulas (responsáveis pela síntese dos hormônios sexuais femininos e 
pela produção/armazenamento dos óvulos) é comprometida pela ausência de um segundo 
cromossomo X, uma vez que os genes que determinam sua função normal se dispõem no 
braço curto da molécula em questão . Assim, as pacientes de constituição cromossômica 1
sexual X0 apresentam desfechos clínicos de falência ovariana pelo processo progressivo de 
fibrose desses (ovários em fita). Somente uma pequena porção dessas pacientes (1%) 
apresenta potencial para fertilidade, devido ao fator diferencial de constituição em mosaico do 
tecido ovariano. 
 
 
Obs:​ É oportuno lembrar que, diferentemente das trissomias dos cromossomos 13, 18 
e 21, a síndrome de Turner não apresenta associação com o aumento da idade materna. Isso 
se deve ao fato de que ​a origem mais comum da anomalia é um erro de gametogênese 
paterna​, e não materna. 
 
 
1 Quando a ausência cromossômica é parcial, normalmente a porção faltante é a do braço curto - que contém 
justamente os genes responsáveis pela função ovariana. 
² Cromossomo em anel (X,r) → Alteração estrutural decorrente da ausência, no cromossomo, das porções 
terminais dos braços curto e longo, que se unem. 
 
  
XXX (Triplo X) 0,65-1,0/1000 RNV 
 
 
62 
● Pacientes portadores da S. de Turner apresentam 
tipicamente baixas estaturas, pois apresentam uma 
cópia a menos do gene SHOX, que está associado à 
altura do indivíduo. Este gene do tipo homeobox-gene ​é 
importante para o processo de desenvolvimento e está 
presente tanto no ​braço curto do X quanto no Y​. ​Em 
contexto contrastante, pacientes com a S. de Klinefelter 
(XXY) apresentam uma cópia a mais do SHOX e, por 
essa razão, costumam ser mais altos que o considerado 
normal. 
 
● O estudo de Rosa et. al (2008) verificou os traços 
clínicos preponderantes em mulheres portadoras de 
alterações do cromossoma X. Para aquelas que 
apresentavam deleções do braço curto, verificou-se a presença das características típicas da 
S. de Turner (alterações menstruais e infertilidade); as pacientes cuja deleção era no braço 
longo, contudo, apontaram em primazia alterações menstruais (amenorréia primária e 
secundária). 
○ Referente ao braço longo do X, quanto mais próxima do centrômero for a deleção, 
maior a probabilidade da paciente desenvolver amenorréia primária (nunca menstruar); 
quanto mais distal, mais provável que esta apresente a condição do tipo secundária (a 
menstruação inicia, mas é interrompida em uma certa etapa da vida); enquanto que a 
deleção da extremidade está associada à infertilidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
● Polissomia do X → ​Condição rara; pode estar associada a: alta estatura, déficit cognitivo, 
fácies sugestivas de S. de Down, problemas comportamentais e de fala, anormalidades 
menstruais e fertilidade diminuída. Quanto maior o número de cromossomos X, maiores são o 
déficit cognitivo e as anormalidades físicas verificadas. 
 
 
 
 
 
 
CASOS CLÍNICOS RELACIONADOS À INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X 
 
Deficiência da Ornitina transcarbamilase ​(doença recessiva 
ligada ao X → mais comum em homens). Uma vez que as 
 
  
 
 
63 
chances de uma menina portar a condição são muitíssimo menores, solicitou-se realização do 
cariótipo - o exame, contudo, apontou normalidade, o que descartou a hipótese de alteração no 
cromossoma X. Nessa conjuntura, acredita-se que a doença derive de um processo desigual de 
inativação do cromossomo X (o X sem a mutação foi preponderantemente inativado no intervalo 
compreendido entre o 13º e o 16º dias gestacionais). 
 
 
Distrofia Muscular de Duchenne (Mutação em DMD - ​Doença ligada ao X) 
Levantar/manobra de gowers; pseudo-hipertrofia dos músculos da panturrilha (tecidos 
musculares substituídos por tecidos adiposo e conjuntivo); nível elevado de CPK (creatina quinase 
sérica, enzima muscular liberada no sangue devido a deterioração muscular); fraqueza muscular; 
início na infância. A instabilidade gerada pela ausência da distrofina (que integra um complexo proteico 
associado ao sarcolema) se expressa preponderantemente nas fibras da musculatura lisa, ​esquelética 
e cardíaca​, podendo afetar, também, neurônios. A maior parte dos portadores dessa condição 
neurodegenerativa morre por insuficiência pulmonar e pneumonia. A doença apresenta elevada taxa 
de mosaicismo na linhagem germinativa, devido a extensão do gene (aprox 14%). 
● Primeiros sinais: tropeços, dificuldade para subir escadas 
● A idade de início e a gravidade da condição em mulheres depende do grau de desvio de 
inativação do X (tendo a maior parte dessas mulheres anomalias cardíacas de dilatação por 
volta dos 40 anos de idade). 
No caso clínico em questão, a menina 
apresentava anomalia cromossômica numérica de 
monossomia do cromossomo sexual X (Síndrome de Turner). 
Em caso de doença recessiva ligada ao X em uma 
menina, deve-se considerar: 
1. Mecanismo de inativação desigual do X; 
2. Anormalidade envolvendo o X (Síndrome de 
Turner). 
 
 
CASOS CLÍNICOS RELACIONADOS À ANOMALIAS DOS CROMOSSOMOS SEXUAIS 
 
Síndrome de Turner - Anomalia cromossômica numérica de aneuploidia: Monossomia do 
cromossomo X 
Por defeito formativo na linha medial, desconfia-se de encefalocele (defeito do tubo neural por razão 
do qual ocorre a herniação do cérebro e das meninges por aberturas no crânio) e meningocele; 
observam-se mãos e pés edemaciados. Investigação da tumoração constatou higroma cístico e 
linfedema de mãos e pés, devido à ​hipoplasia dos vasos linfáticos (característica da S. de Turner)​. 
 
  
 
 
64 
 
Características a se observar: pescoço alado, baixa estatura (devido à única cópia de SHOX), cúbito 
valgo (deformidade médica na qual o antebraço está inclinado para longe do corpo em um grau maior 
do que o normal), infantilismo sexual (hipodesenvolvimento dos caracteres sexuais secundários), 
atraso do desenvolvimento ósseo. 
● 98-99% dos fetos com ST são abortados (correspondem a 20% de 
todos os abortos espontâneos). 
● Quando há inativação das regiões FOP1 e FOP2, desenvolve-se 
falência ovariana precoce. 
● Em idade adulta, a estatura média de pacientes com ST é de 1,40m 
(​deve-se manter em mente, contudo, que a estatura é um caractere 
fenotípico multifatorial). 
● Orelhas proeminentes e de baixa implantação; 
● Alterações oftalmológicas são comuns; 
● Hipertelorismo mamário (mamilos lateralizados) e tórax em escudo; 
● Encurtamento do 4º metacarpiano; unhas hipoplásicas e 
hiperconvexas (linfedema pressiona a unha superiormente, 
prejudicando o seu desenvolvimento); 
● Nevos melanocíticos e propensão ao desenvolvimento de cicatrizes 
hipertrofiadas (queloidização); estrias de hipo/hiperpigmentação 
seguindo as linhas de Blaschko, que representam as vias de 
migração de células da epiderme e da proliferação durante o desenvolvimento do feto (indicam 
a presença de mosaicismo ); 2
● Maior propensão ao desenvolvimento de obesidade e deanorexia nervosa; 
● 15% apresentam algum grau de déficit cognitivo (pacientes com alteração cromossômica do X 
em anel); a maior dificuldade de aprendizado é, normalmente, visualizada no estudo da 
matemática (por dificuldade aumentada de ​memória espacial​); 
● O principal diagnóstico diferencial é a S. de Noonan, condição autossômica dominante que 
também incorre em baixa estatura, cardiopatia congênita (+estenose pulmonar), dismorfias de 
face e membros semelhantes aos dos pacientes da ST. Podendo apresentar déficit cognitivo, 
tem sua fertilidade preservada. 
 
Em referência ao cariótipo à direita, verifica-se alteração 
cromossômica estrutural de isocromossomo do braço longo do 
X. Esses distúrbios genéticos ocorrem, geralmente, porque a 
disjunção cromossômica não ocorre em orientação longitudinal, 
2 Assimetrias de formação são, também, indicativos de mosaicismo genético. Não se verifica isso na Síndrome 
de Turner. 
 
  
 
 
65 
mas sim transversal. Dentre as pacientes portadoras da ST, aquelas que portam isocromossomo têm 
chances maiores de desenvolver doenças autoimunes (Lúpus, Vitiligo, Retocolite ulcerativa e Doença 
de Chron). 
 
Síndrome de Klinefelter (XXY): 
● É a causa mais comum de infertilidade entre os homens; 
● Muito prevalente: 1/500 RNV; 
● Consideravelmente associada ao avanço da idade materna, uma vez que 55% dos casos 
advém de erros de gametogênese por parte da mãe; 
● Ombros estreitos, quadris largos, ginecomastia, distribuição feminina dos pelos pubianos, 
próstata de tamanho diminuído; 
● Ereção, coito e ejaculação ocorrem, mas a libido é diminuída; testículos reduzidos e de 
consistência endurecida; 
 
 
 
 
Parte 3.7: Metodologias de Citogenética Molecular 
 
Técnicas de detecção de alterações microscópicas, como microdeleções e microduplicações que não 
são detectadas através do exame de cariótipo, mesmo este sendo de alta resolução. 
 
 
3.7.1. Cariótipo Convencional e de Alta Resolução 
Detecta alterações macroscópicas 
 
Processo: 
● Material para a cultura → ​Meio de cultura (solução salina com aditivos indicadores de pH, como 
RPMI; pode ser completo ou incompleto, dependendo da presença de nutrientes e de aditivos 
que promovam o crescimento celular) + ​Soro Bovino Fetal (SBF - nutriente) + ​Antibiótico​s 
 
  
 
 
66 
(penicilina, garamicina e gentamicina) + ​Estimulantes mitóticos (fitohemaglutinina - que 3
possibilita a realização do cariótipo a partir de células do sangue periférico, isto é, dos 
linfócitos) + ​Sangue heparinizado; 
● Estufa - 72h de cultura; 
● Aplicação de colcemide (colchicina) → Impede a polimerização das proteínas que agem no 
fuso mitótico, congelando a divisão celular na fase de metáfase (etapa de maior condensação 
cromossômica); 
● Centrifugação; 
● Ressuspensão das células; 
● Choque hipotônico (cloreto de potássio) → Expansão celular e espalhamento cromossômico; 
● Fixação das células; 
● Coloração por Banda CTG. 
 
Cariótipo Convencional: ​visualiza os cromossomos em etapa de metáfase (estando esses, portanto, 
encurtados); serve à identificação de alterações grosseiras - como anormalidades numéricas e 
determinação do sexo. 
Cariótipo de Alta Resolução: ​efetuado em fase de pró-metáfase (cromossomos mais alongados), é 
capaz de identificar mais de 500 bandas 
 
3.7.2. FISH - Hibridização In Situ Fluorescente 
Esse exame clínico utiliza sondas de DNA marcadas com fluorocromos, possibilitando a 
identificação de alterações numéricas e estruturais tanto nas células que estão em processo 
de divisão (placas metafásicas), quanto nas que estão em intérfase (núcleos interfásicos). 
Desse modo, o procedimento pode ser realizado em suspensão de células e em tecidos. As 
sondas de fish podem ser: 
● Loco-específicas 
● Centroméricas → Utilizadas para a contagem dos cromossomos; 
● Teloméricas → Utilizadas para identificar alterações em pacientes com déficit 
intelectual (dada a associação importante que esse parecer ter com deleções 
subteloméricas e teloméricas); 
● De pintura → Só pode ser utilizada em placas metafásicas; servindo para que se 
conheça a origem de um segmento cromossômico 
 
A técnica FISH pode, ainda, ser utilizada para a realização de ​cariótipo espectral (SKY) e FISH 
multicolorido​, que identifica rearranjos cromossômicos balanceados (não detecta pequenas deleções 
e deve ser realizado em placas metafásicas). 
 
Na imagem a seguir, há uma representação da Síndrome de microdeleção 22q11 (S. 
Velocardiofacial/DiGeorge) 
3 Para realizar o exame de cariótipo, é imprescindível que as células estejam em processo de divisão celular - 
uma vez que é feita a análise de placas metafásicas. 
 
  
 
 
67 
 
3.7.3. ​Hibridização Genômica Comparativa por Microarranjos (Array-CGH) - Cariótipo Molecular 
- Teste de ​ganho ou perda 4
● A análise do DNA é feita a partir da coleta de uma amostra de sangue do paciente - não 
havendo, portanto, necessidade de cultivo celular. 
● Concluída essa etapa, o DNA do paciente é marcado com fluorocromo de cor verde e 
comparado com uma amostra de DNA-controle que, por sua vez, está marcado com 
fluorocromo vermelho (não sendo necessariamente essa atribuição de cores, o importante é 
que os fluorocromos permitam contraste para fácil visualização).. 
● Os materiais são, então, aplicados nas seções do chip de microarranjo (sendo cada uma 
dessas áreas correspondente a um segmento específico de um cromossomo). Dessa maneira, 
as regiões homólogas presentes no DNA-controle e no DNA-P (do paciente) ​competirão para 
se ligar aos sítios do microchip correspondentes. 
● A partir da já mencionada ​competição para ocupação dos sítios​, será possível analisar pelas 
cores emitidas se há: 
○ Hibridização em igual medida → Mesma quantidade de pontos vermelhos e verdes 
(por vezes, a região será apontada por uma cor neutra, intermediária); 
○ Ganho de dosagem de DNA​ → Mais pontos verdes que vermelhos (indica duplicação); 
○ Perda de dosagem de DNA​ → Mais pontos vermelhos que verdes (indica deleção). 
● Em seguida, as placas são escaneadas e a informação é transferida a um software, que 
interpreta os padrões de cor em cada seção do chip - indicando a presença de microdeleções e 
de microduplicações, ganhos ou perdas em todos os cromossomos ao mesmo tempo (razão 
pela qual esse teste também é conhecido por ‘cariótipo molecular’). 
4 Limitação para identificação de mosaicismos de baixo grau (inferior a 30%) 
 
  
https://moodle.ufcspa.edu.br/mod/url/view.php?id=137710
 
 
68 
No exemplo abaixo, para a marcação do DNA-caso foi utilizado fluorocromo vermelho; para o 
controle, fluorocromo verde. 
No gráfico que aponta o espectro de luminescência (intervalo: -4 a +4) é possível observar que 
todas as regiões estão em equilíbrio (apontando, pois, valor 0), com exceção dos segmentos q35 e 
q36.2 (luminescência = -1). Ampliando esse segmento que desvia do valor de neutralidade, é possível 
visualizar que o desvio de luminescência se deu pela maior presença de pontos verdes, que 
correspondem ao DNA-controle. Assim, interpretamos do exame que o paciente porta microdeleções 
na região distal do cromossoma 7. 
 
● Cariótipo identifica | ​Array-CGH não identifica ​→ Translocação equilibrada e Inversão - ​Não há 
ganho ou perda, o material genético está somente fora do lugar típico 
● Cariótipo não identifica| ​Array-CGH identifica → Micro-translocação não balanceada (perda e 
ganho simultâneos), microdeleção (perda) e microduplicação (ganho). 
● Cariótipo identifica | ​Array-CGH identifica → Aneuploidia (ganho), translocação não balanceada 
(perda e ganho simultâneos), deleção (perda) e duplicação (ganho). 
 
 
  
 
 
69 
 
 
Caso clínico 1 - Trissomia parcial do braço longo do cromossoma 8 e monossomia parcial do 
cromossoma 11 
 
 
46, XY, der(11)t(8;11)(q23.2;q25), pat ​(origem paterna) 
 
Sinais clínicos: estenose hipertrófica do piloro (a hipertrofia da musculatura leva à obstrução), 
micrognatia, linha oblíqua de pregas epicânticas 
● A verificação de alteração cromossômica estrutural justifica a solicitação dos cariótipos 
parentais, de modo a descobrir qual a origem do segmento cromossômico adicional no C11. A 
partir do exame, constatou-se alteração cromossômica estrutural equilibrada de translocação 
recíproca dos cromossomos 8 e 11 paternos e - feito o rastreamento genético em toda a família 
- foi possível observar que essa alteração se perpetuava em várias gerações, havendo, 
inclusive, registro de perda gestacional recorrente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
 
 
70 
 
Caso clínico 2 - Síndrome Cri-Du-Chat 
Hipertelorismo ocular, raiz nasal achatada, face arredondada, boca em V invertido (boca de carpa), 
choro agudo que soa como o miado de um gato (hipoplasia laríngea decorre da perda de gene no 
braço curto do cromossomo 5), déficit cognitivo, hipotonia muscular, hipoplasia laríngea 
46, XX, del(5)(p13.3p.15.3) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
  
Probando Pai 
 
O gameta recebido para formação do zigoto portava o 
C11 alterado. 
 
Passível de identificação pelo exame de array-CGH 
(uma vez que há perda e ganho simultâneos) 
 
Alteração cromossômica estrutural equilibrada de 
translocação recíproca 
(risco de formação de gametas não equilibrados). 
 
Não se poderia verificar pelo exame de array-CGH, 
somente por cariótipo (dado que a translocação é 
equilibrada) 
 
 
71 
Caso clínico 3 - Síndrome de Prader-Willi 
Obesidade, mãos e pés pequenos, déficit cognitivo, hipotonia muscular, hipogenitalismo, hiperfagia 
(apetite voraz, insaciável). 
 
46, XX, del(15) (q11.2q11.3) 
 
Caso clínico 4: Síndrome Velocardiofacial/DiGeorge ​(microdeleção mais comum) 
Psicose, problemas de fala, TOC, voz anasalada (insuficiência velofaríngea) prognatismo, 
sobredobramento da orelha, fenda palpebral oblíqua superiormente e estreita, 2ª causa mais comum 
das cardiopatias congênitas. Cariótipo normal. Exame de FISH mostrou ​microdeleção 22q11.2​. 
 
 
Caso clínico 5: Síndrome de Wolf-Hirschhorn - del(4p) 
Transtorno do desenvolvimento caracterizado por características craniofaciais 
típicas, deficiência de crescimento pré e pós-natal, atraso mental, atraso do 
desenvolvimento psicomotor grave, convulsões e hipotonia. Apresentam, ainda, 
micrognatia, implantamento baixo e rotação posterior da orelha, desdobramento 
da hélix, sinal de elmo (raiz nasal alta, em sequência com a linha da fronte).