Genética Médica | Thompson & Thompson - Resumo | UFCSPA

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Capítulo 2: Introdução ao Genoma Humano 
Cada indivíduo tem o seu próprio conjunto de produtos gênicos, isto é, de proteínas e de                               
RNAs funcionais que são produzidos a partir da interação contínua entre o genoma (o material                             
genético em sua totalidade) e as variantes ambientais a que o sujeito é exposto. A isso, soma-se o                                   
fato de que, em um indivíduo ​(genoma único, portanto​), não são todas as células que o expressam                                 
da mesma forma, uma vez que a expressividade do material genético se dá de forma distinta em                                 
diferentes tipos celulares ou fases da vida. Assim, dado que a genética e a sua expressão são                                 
aspectos que portam grande grau de variabilidade, temos o conceito de ​individualidade química                         
(​Garrod​). 
O genoma humano é composto por grandes quantidades de DNA, uma molécula                       
polinucleotídica que porta a informação genética necessária para especificar todos os aspectos da                         
embriogênese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reprodução de um ser.                         
Nesse contexto, toda célula nucleada carrega sua própria cópia do genoma que contém de 20.000 a                               
50.000 genes ​(unidade funcional da informação genética)​. Os genes ficam organizados nos                       
cromossomos e, ao se analisar o genoma por completo, verifica-se que estes                       
se dividem em dois grupos: ​genes codificadores ( → proteínas) e                     
não-codificadores​ ( → RNAs funcionais).  
Cada indivíduo apresenta um ​cariótipo característico em termos de                 
número, de morfologia e de conteúdo dos cromossomos que compõem o seu                       
genoma. Os genes estão dispostos linearmente ao longo dos cromossomos, sendo que cada gene                           
tem uma posição precisa (​locus​). Este fato torna possível a formação de um mapa genético                             
característico da espécie e particular do indivíduo: os loci são comuns, mas a informação genética                             
contida nestes é diferente. Por exemplo, o gene DMD ​(maior gene humano; suas variações são                             
responsáveis pela Distrofia Muscular de Duchenne e pela Distrofia Muscular de Becker, quadros de                           
atrofia muscular progressiva e de cardiomiopatia dilatativa) tem ​localização citogenética no braço ​p                         
do cromossomo X ​(razão pela qual as doenças associadas são ligadas ao X e predominantes em                               
homens) entre as posições 21.2 e 21.1 e ​localização molecular entre os pares de bases ​31,119,219                               
e 33,339,460. 
 
  
 
 
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As células de um indivíduo podem ser somáticas (​soma denota corpo) ou germinativas. As                           
células somáticas apresentam genoma constituído por 46 cromossomos dispostos aos pares,                     
sendo 22 cromossomos autossômicos (​numerados em ordem pelo seu tamanho aparente do maior                         
para o meno​r) e 1 par de cromossomos sexuais (X e Y). Assim, constata-se a existência de 24 tipos                                     
cromossômicos. O par de cromossomos se denomina ​cromossomos homólogos. Assim, tem-se                     
que os cromossomos que compõem um par de homólogos carregam informações genéticas                       
equivalentes entre si ​(os mesmos genes, na mesma ordem) e diferentes do conteúdo genético                           
referente aos demais pares. Contudo, essa equivalência entre os homólogos abrange a                       
possibilidade de haver diferenças entre os genes em si, determinando ​alelos - genes que ocupam o                               
mesmo ​locus ​em cromossomos homólogos, mas que são geneticamente diferentes. O par                       
cromossômico é formado pela herança paterna e materna, uma vez que os gametas possuem um                             
representante de cada cromossomo. Além disso, cada gameta é diferente devido à recombinação                         
que ocorre na meiose. 
DNA (Ácido Desoxirribonucleico): ​macromolécula polimérica de ácido nucleico composta por três                     
unidades: um açúcar pentose, a desoxirribose; uma base nitrogenada; e um grupo fosfato. As bases que                               
compõem o DNA são de dois tipos: purinas ( AG, adenina e guanina) e pirimidinas (TC, Timina e Citosina).                                     
Assim, os nucleotídeos que se formam a partir da conjugação dessas três unidades se polimerizam em                               
longas cadeias polinucleotídicas por​ ligações 5’-3’ fosfodiéster ​formadas entre as desoxirriboses.  
A estrutura anatômica do DNA carrega a informação química que possibilita a transmissão                         
exata de informação genética de uma geração para a próxima. Ao mesmo tempo, a estrutura primária                               
de DNA especifica as sequências de aminoácidos das cadeias polipeptídicas de proteínas. O estado                           
nativo de DNA é uma ​dupla hélice ​semelhante a uma escada em espiral com giro para a direita, na qual                                       
suas duas cadeias polinucleotídicas seguem em direções opostas, enquanto são mantidas unidas por                         
ligações de hidrogênio entre os pares de bases​ ​(A2T e C3G). 
 
  
 
 
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Como as fitas são complementares, o conhecimento da sequência de bases de uma delas é                             
suficiente para sequenciar a fita complementar​. A estrutura de dupla fita permite que estas se                             
repliquem com precisão a partir, primeiro, da separação das duas, seguida da síntese de duas novas                               
fitas complementares, de acordo com a sequência da ​fita molde​ original. 
Cromossomos: ​cada um é constituído por uma única molécula dupla-fita de DNA em conformação                           
helicoidal. Na fase de intérfase (na qual a célula passa a maior parte da sua vida), esse DNA fica                                     
empacotado como ​cromatina​, um complexo formado pela junção deste DNA a proteínas histona e                           
não-histona. Nesse período de interfase, a cromatina fica distribuída por todo o núcleo e possui um                               
aspecto homogêneo. Durante a divisão celular, contudo, dá-se a ​condensação do genoma ​(processo que                           
atinge seu pico durante a metáfase) em cromossomos, o que permite uma melhor visualização do material                               
genético e a possibilidade de “cariotipação”. 
Regiões do genoma com características semelhantes tendem a ser agrupada. Assim, a                       
organização estrutural e sequência do material genético refletem a sua funcionalidade. Algumas                       
regiões cromossômicas (ou até mesmo cromossomos inteiros) têm alto teor de conteúdo                       
gênico (ricas em genes), enquanto outras têm baixo conteúdo gênico (pobres em genes). Isso                           
 
  
 
 
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justifica o motivo pelo qual apenas trissomias dos 3 cromossomos com menos genes (13, 18 e                               
21) são compatíveis com a vida.  
Histonas: ​a molécula de DNA de um cromossomo existe na cromatina associada a proteínas histonas,                             
que garantem um ambiente espacial e funcional adequado para o comportamento cromossômico                       
normal e para a expressão gênica adequada. Essas histonas podem ser classificadas como principais                           
(mais comumente encontradas → H2A, H2B, H3 e H4)ou especializadas. Cada complexo de DNA com                               
um octâmero de histonas centrais é chamado de ​nucleossomo​, unidade estrutural básica da cromatina.                           
Ademais, nas regiões internucleossômicas há a Histona H1. 
 
 
Sequências Repetitivas de DNA​: cerca de metade da extensão linear total do genoma humano consiste                             
de ​DNA de cópia única​, segmento da informação genética em que se encontra a maior parte dos genes                                   
codificantes. O restante do genoma se constitui de ​sequência repetitivas que contribuem para a                           
estabilização estrutural (dentre outras funções) do genoma e nas quais se encontram a maior parte das                               
variações genéticas entre 2 indivíduos.  
Arranjos longos de repetições de sequência curta - repetição em tandem, mini-satélites​: são                         
encontrados em abundância nos ​cromossomos 1, 9 e 16 - constituindo, ainda, metade do                           
cromossomo Y​. A ​Família Satélite-α é um conjunto de sequências de DNA repetitivo que                           
compõem os centrômeros - constrições primárias que, aliando-se à complexos proteicos,                     
formam os cinetocoros (​aos quais fixar-se-ão os microtúbulos do fuso mitótico). 
Família ​Alu ​(GC) e ​LINE ​(AT​): Sequências de repetição que se dispõem intercaladas à                           
regiões codificadoras; estão associadas, pois, a uma série de anormalidades genéticas                     
devido à inserção inadequada de fragmentos dessas repetições em meio à sequência de                         
genes importantes. Dependendo do predomínio de bases nitrogenadas no segmento de                     
DNA analisado, há predominância de uma das famílias. 
 
  
Os estudos mais recentes apontam que as histonas principais modificadas (normalmente as                       
H2A e H3) ou especializadas - ​ao controlarem conformação de empacotamento do DNA, bem                           
como a exposição do material genético às moléculas reguladoras da sua expressão gênica -                           
estão associadas à diferenciação celular, uma vez que afetam a forma como o DNA se                             
expressa. 
 
 
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Cromossomo Mitocondrial​: é circular e pequeno, mas apresenta um subconjunto de 37 genes próprios                           
importantes, uma vez que são responsáveis pela produção de proteínas atuantes na própria organela                           
(​apesar da maior parte das proteínas que atuam na Mitocôndria serem produzidas a partir de genes                               
nucleares)​. Os genes mitocondriais apresentam herança exclusivamente materna, e a única região não                         
codificante do cromossomo é a D-loop, ​região promotora​ que regula a transcrição dos genes. 
 
Cariótipo Humano: existem 24 tipos diferentes de cromossomos humanos, sendo que cada um deles pode                             
ser distinguido pelo seu tamanho, pela localização do ​centrômero (uma constrição primária das                         
cromátides irmãs que divide o cromossomo em dois braços – um curto ​p e um longo ​q​), e pelo conteúdo                                       
da sequência.  
O ​cinetocoro é o nome conferido à região do centrômero que se associa em complexo                             
com proteínas não-histona de maneira a formar uma estrutura de fixação para os                         
microtúbulos do fuso mitótico. 
 
Conteúdo do Genoma​: os produtos de genes codificadores são proteínas cujas sequências de AAs, por                             
fim, determinam as suas funções específicas na célula. ​Cada gene é capaz de gerar vários produtos                               
diferentes, porque ele é capaz de utilizar ​segmentos de codificação alternativos ou causar ​modificações                           
bioquímicas subsequentes da proteína codificada​. O conjunto de proteínas codificadas pelo genoma é                         
conhecido como ​Proteoma​. Entretanto, existem muitos genes que não codificam proteínas (RNAs não                         
codificadores ou RNAnc), mas sim moléculas de RNA funcionais de funções variadas na célula. Assim,                             
tem-se que gene é uma sequência de DNA que especifica a produção de um produto funcional - seja                                   
esse um polipeptídeo, seja uma molécula de RNA funcional. 
 
Desequilíbrio Alélico: alguns genes são expressos a partir dos seus dois alelos em níveis                           
caracteristicamente diferentes, incluindo casos extremos em que a expressão ocorre a partir de apenas                           
 
  
 
 
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um dos dois alelos. 
 
Transmissão do Genoma: A transmissão do genoma se dá tanto na divisão e geração de novas células                                 
somáticas, quanto na formação de gametas para fins reprodutivos. Para esses dois processos, as                           
formas de herança genômica são relacionadas, mas distintas - uma vez que resultam de dois diferentes                               
tipos de divisão celular, a mitose (que forma células diplóides, ​2n​) e a meiose (que gera células                                 
haplóides, gametas ​n​). Alterações no número ou na estrutura cromossômica podem derivar de ambos                           
os processos; tendo, geralmente, condições clínicas consideráveis como resultado. 
 
Interfase: Estado no qual a célula passa a maior parte de sua vida, é o período entre mitoses                                   
subsequentes. A etapa interfásica se divide em três fases: G1, R e G2. 
G1: Tendo início logo após a finalização de um processo mitótico, nesse estágio da vida                             
celular não ocorre replicação do DNA e, assim, a composição cromossômica da célula é                           
diploide (​2n). ​Algumas células (como os neurônios, as hemácias e as cél. hepáticas),                         
uma vez que diferenciadas, entram numa fase estável G0 (análoga à G1 dos demais tipos                             
celulares) e não voltam a se dividir.  
*​Quando o Fígado sofre alguma lesão, as células hepáticas antes estabilizadas em G0                         
retornam a G1 e se reinserem no processo integral do ciclo celular - sendo essa a base                                 
de formação de um quadro tumoral. 
 
S: ​Na etapa S, marco de início do processo de divisão celular, ocorre a ​síntese                             
programada do DNA e, assim, os cromossomos têm seu material genético duplicado de                         
forma a compor as cromátides-irmãs (​2n → 4n). ​A replicação do DNA ocorre de modo                             
assincrônico não só entre os diferentes cromossomos, como ao longo da extensão de                         
um único cromossomo. Nesse sentido, entende-se que a duplicação do material genético                       
se inicia em diversos pontos simultâneos, as ​origens de replicação do                     
DNA​.(Cromossomo → Cromátides-irmãs) 
 
  
 
 
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■ As duas cromátides-irmãs são mantidas juntas por uma constrição primária                   
da molécula de DNA rica em sequências repetidas da Família Satélite-α, o                       
centrômero. Essa porção do DNA se congrega a um complexo proteico e                       
forma, assim, o cinetocoro - estrutura importante para a fixação do  
■ Telômeros: As extremidades dos cromossomos apresentam sequências             
especializadas de DNA repetitivo cuja função é garantir a integridade de                     
replicação da molécula, durante a divisão celular. A manutenção correta                   
dessas extremidades é feita pelas enzimas Telomerases. 
G2: Nessa fase, ​a célula possui um material genético completamente replicado,uma vez                         
que cada cromossomo consiste de um par de cromátides irmãs. Assim, a célula carrega                           
dois conjuntos diplóides de informação genética(4n). Ademais, é em G2 que acontece a                         
duplicação da massa celular para o posterior processo de citocinese, que ocorre ao fim                           
da Mitose, na fase de Telófase. 
Mitose: O aparelho mitótico se assegura do recebimento correto, por parte de cada célula-filha,                           
da informação genômica íntegra - a partir da separação das cromátides-irmãs em cromossomos                         
filhos e da posterior segregação cromossômica que configura a disposição de 23 pares                         
cromossômicos em cada nova célula. O desequilíbrio genético a que está passível este                         
processo de divisão é fator causador de uma série de quadros tumorais. 
 
Prófase: Condensação gradual da cromatina em cromossomos; formação dos                 
centrossomos e subsequente migração destes para os pólos da célula; estruturação do                       
fuso mitótico a partir da estrutura dos microtúbulos que partem dos centrossomos; 
Prometáfase: Membrana nuclear se desfaz, possibilitando a dispersão dos                 
 
  
 
 
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cromossomos pelo citoplasma e a adesão dos cinetocoros aos microtúbulos do fuso                       
mitótico; 
Metáfase: Fase de maior condensação cromossômica; alinhamento dos cromossomos                 
no Plano Equatorial do Citoplasma; 
Anáfase: Separação das Cromátides-irmãs e formação dos Cromossomos-filhos, que se                   
distribuem migrando para pólos opostos da célula. 
Telófase: Recomposição de estruturas membranosas em torno dos núcleos-filhos;                 
desmantelamento do fuso mitótico; descondensação dos cromossomos e citocinese. 
 
*Ao entrar na mitose, a célula sai de G2 com o genoma completamente replicado - isto é,                                 
contendo dois conjuntos diplóides (4n) haja em vista a formação das cromátides-irmãs                       
em G1; ao findar do processo mitótico, cada célula-filha consta somente um conjunto                         
diploide;; 
 
Meiose: Processo que consiste da replicação do DNA, em um primeiro momento, e de duas                             
segregações cromossômicas subsequentes - o que possibilita a formação de gametas                     
haplóides a partir de células diplóides. 
Meiose 1 / Divisão Reducional ​→ Durante a Prófase 1, ocorre a                       
recombinação-gênica (crossing-over), processo no qual segmentos homólogos             
de DNA são trocados entre as cromátides-não-irmãs de um par de cromossomos                       
homólogos - garantindo, assim, que nenhum dos gametas produzidos pelo                   
processo meiótico seja idêntico ao outro. O crossing-over se inicia com a fase de                           
Zigóteno​, na qual os cromossomos homólogos (já duplicados, com suas                   
cromátide-irmãs respectivas) se pareiam e se alinham em toda a sua extensão.                       
Esse processo é chamado de ​Sinapse​, e envolve a formação de uma fita proteica                           
chamada de Complexo ​Sinaptonêmico​. Uma vez pareados, os homólogos                 
passam a se chamar de ​bivalentes e, assim, a recombinação se dá em uma nova                             
fase chamada de ​Paquíteno​. Após o fim do processo, o complexo sinaptonêmico                       
se desfaz. 
Em seguida ocorre a ​disjunção dos cromossomos homólogos na                 
Anáfase 1. Dado o fato de que ​os 23 pares de cromossomos se ordenam                           
independentemente (e somado esse à recombinação gênica), a variação                 
genética propiciada pelo processo meiótico é enorme. Assim, no gameta                   
finalmente formado, as cromátides tendem a apresentar segmentos               
advindos de ambos os cromossomos que configuram o par homólogo                   
original. 
 
  
 
 
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Meiose 2:​ é igual à mitose. 
 
Ovogênese → A formação do gameta feminino segue uma longa sucessão de evolução                         
meiótica, que ocorre através das décadas: com o ovócito fetal por volta do 3º mês (paralisa                               
na Prófase 1), antes da ovulação (conclui a meiose 1, inicia a meiose 2 mas paralisa em                                 
metáfase) e após a fertilização (conclui a meiose 2). Somente neste último momento a                           
meiose se conclui, de fato. Ademais, a ovogênese ocorre produzindo um número limitado de                           
células reprodutivas. 
 
Espermatogênese → Ocorre continuamente com uma população de células que cresce por                       
mitose ao longo de toda a vida adulta do homem. 
Espermatogônia (X,Y; 46) →. Espermatócito Primário (X,Y; 46) → 2 Espermatócitos                     
Secundários (X, 23) (Y, 23) ​/ Separação das cromátides irmãs, não se altera o número de                               
cromossomos/ ​→ 4 Espermátides (X, 23) (X, 23) (Y, 23) (Y, 23) 
 
Embora os cromossomos X e Y sejam diferentes e não sejam homólogos em                         
um sentido estrito, eles possuem segmentos curtos relativamente idênticos                 
nas extremidades de seus respectivos braços curtos (Xp e Yp) e longos (Xq e                           
Yq). O pareamento e o crossing over ocorrem em ambas as regiões durante a                           
meiose I. Esses segmentos homólogos são chamados de               
pseudoautossômicos, refletindo o seu comportamento de pareamento e               
recombinação semelhante ao dos autossomos, apesar de estarem em                 
diferentes cromossomos sexuais. 
 
 
  
 
 
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 Capítulo 3: O genoma humano 
Estrutura e função gênicas 
 
Em função da compartimentalização do núcleo celular humano e de outros seres eucariontes, é                           
necessária a existência de uma molécula que transfira a informação contida no genoma nuclear para os                               
centros produtores de proteína, os ribossomos, que se dispõem no citoplasma. A molécula que                           
desempenha essa função é o ​RNA (ácido ribonucleico)​. O RNA possui uma estrutura semelhante à do                               
DNA, exceto que cada um dos seus nucleotídeos tem um componente de açúcar ribose (no lugar da                                 
desoxirribose do DNA) a base nitrogenada uracila (U) (que substitui a timina (T) na dupla de bases de                                   
pirimidina) e uma conformação espacial de fita única. 
 
O DNA direciona a síntese e a sequência de RNAm (RNA mensageiro) no processo de transcrição;                               
o RNAm, por sua vez, determina a sequência de polipeptídeos conjugados em cadeia no processo de                               
tradução. Os ribossomos (organelas citoplasmáticas com sítios de interação para todas as moléculas                         
envolvidas no processo de tradução) são compostos por proteínas estruturais e por um tipo                           
especializado de RNA, o RNAr (RNA ribossômico). A tradução ainda envolve um terceiro tipo de RNA,                               
que é o RNAt (RNA transportador / de transferência), que fornece a ligação molecular entre o código                                 
contido na sequência de bases de RNAm (códon) e o aminoácido correspondente (para o qual há um                                 
anticódon). Compõe-se, assim, uma proteína a partir da sequência de bases nitrogenadas do DNA, isto                             
é, a partir da informação codificada. 
 
Organização e estrutura gênicas: como já vimos na seção anterior, os genes podem ser descritos como                               
segmentos de DNA que codificamprodutos funcionais. Contudo, aqui expandimos esta compreensão                       
de modo a entender que também integra o gene as ​sequências de regulação que influem e afetam a                                   
forma como esse produto se expressará e como a sua funcionalidade operará. 
Éxons e íntrons: ​na maior parte dos genes, as sequências codificantes (éxons) são interrompidas por                             
uma ou mais regiões não codificantes (íntrons). Os íntrons são inicialmente transcritos em RNA no                             
núcleo, mas não estão presentes no RNAm maduro que chega ao citoplasma, pois são removidos pelo                               
processo de ​RNA-splicing​/splicing-out. Assim, a informação de sequências intrônicas não é,                     
normalmente, representada no produto final da proteína, que acaba sendo definida pelos éxons -                           
segmentos de DNA determinantes da sequência de aminoácidos. 
 
  
 
 
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As sequências de nucleotídeos adjacentes aos éxons, as ​regiões 5’ e 3’ não traduzidas​, fornecem                             
os sinais moleculares de início e de parada para a síntese de RNAm transcrito a partir do gene. O                                     
início da transcrição ocorre na extremidade 5’ (região promotora), onde se dispõem sequências                         
responsáveis pelo início adequado da transcrição. É importante discernir que há vários tipos de                           
regiões promotoras na totalidade do genoma humano - tendo estas ​propriedades reguladoras do                         
padrão e do nível de expressão dos genes subsequentes não só em diferentes tipos celulares,                             
como em distintas fases da vida celular. Na verdade, os elementos reguladores podem estar                           
presentes não só nas regiões promotoras, como também nas sequências de parada e nos                           
segmentos intrônicos. Assim, mutações nessas sequências podem ocasionar, sim, desfechos                   
clínicos consideráveis. Isso reforça a ideia de que ​o ​ambiente genômico no qual se insere um                               
gene é fundamental para compreender a sua regulação e a sua evolução​, o que modula,                             
portanto, a sua função no organismo. 
O DNA que antecede o local de início de transcrição é chamado de sequência a ​montante ou ​upstream​,                                   
enquanto que a sequência de DNA localizada na direção 3’ além da extremidade do gene é a jusante ou                                     
downstream​. A região de parada (região 3’ não traduzida) contém sinal para clivagem da extremidade 3’                               
e para a adição de uma sequência de resíduos de Adenina, a chamada ​cauda PoliA​, à extremidade do                                   
RNAm maduro. 
 
Pseudogenes: são sequências de DNA que se assemelham muito a genes conhecidos, mas que não são                               
funcionais. Podem ser ​processados (formados pelo processo de retroposição → transcrição da fita de DNA                             
em RNAm e posterior transcrição reversa deste, gerando um segmento complementar de ​DNAc ​que será                             
integrado a uma porção do genoma que pode, sim, ser distante da sequência a partir da qual o DNAc foi                                       
formado; ademais, por ser gerado a partir do RNAm maduro, o DNAc não consta em sua sequência os íntrons                                     
do gene original, pois estes são removidos pelo processo de RNA-splicing) ou ​não processados (subprodutos                             
da evolução; ​genes mortos​, que antes eram funcionais, mas que perderam essa característica devido a                             
mutações subsequentes; ​genes vestigiais​). 
 
MicroRNAs (miRNA): suprimem a tradução de genes-alvo por meio da ligação com os seus respectivos                             
RNAm’s. Desse modo, ​controlam a produção de proteínas a partir dos transcritos-alvos​. Podem ser gerados                             
 
  
 
 
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artificialmente (RNAi – RNA de interferência). Estima-se que os microRNA’s cheguem a regular a atividade de                               
até 30% de todos os genes codificantes de proteínas no genoma. 
 
A Expressão Gênica: para os genes que codificam proteínas, o fluxo de informações do gene para o                                 
polipeptídeo envolve vários passos. O início da transcrição de um gene está sob influência de                             
promotores, de reguladores, de fatores de transcrição, de acentuadores (elementos de sequência que                         
podem atuar à distância de um gene, estimulando a sua transcrição - a interação de acentuadores com                                 
proteínas reguladoras específicas leva a níveis aumentados de transcrição) e de regiões controladoras                         
de locus (RCL - essenciais para o estabelecimento do contexto de cromatina adequado para a                             
expressão gênica) que interagem com sequências específicas dentro desses genes e, assim,                       
determinam um padrão espacial e temporal de expressão de um gene. 
Transcrição​: é realizada pela enzima ​RNA-polimerase II​. Essa enzima atuará na porção 3’ de uma                             
fita transcrita de DNA (​fita molde/DNA não-codificante/antissenso​), de modo que o RNA                       
transcrito a partir da fita molde tenha o mesmo sentido (5’-3’) da fita não-transcrita (fita original,                               
codificante, senso). O DNA molde (3’-5’) é complementar ao DNA codificante (5’-3’), por isso a fita                               
 
  
 
 
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de RNA é igual à fita de DNA-codificante ou senso (5’-3’), apenas trocando as bases nitrogenadas                               
Timinas por Uracilas.  
O processo de transcrição é promovido por sequências promotoras, tais quais: TATA Box                         
(região conservada rica em adeninas e timinas), CAT Box (CCAAT) e ilhas CpG*. 
* As ilhas de CpG são sequências de concentração surpreendentemente alta de                       
citosinas e guaninas que promovem o processo de transcrição nos genes de                       
manutenção. Estes genes são expressos na maior parte dos tecidos e, por isso, são                           
relacionados à pluripotência. Nessas ilhas, um processo epigenético muito comum é o                       
da metilação extensa do DNA, que se relaciona com a repressão da transcrição gênica.  
A RNA-polimerase passa por íntrons e por éxons, além da extremidade das sequências                         
codificantes. Após o processo de transcrição, o transcrito primário de RNA é processado pela                           
adição de uma ​Cap (capuz) na extremidade 5’ e pela clivagem da extremidade 3’ em um ponto                                 
específico para a adição de uma cauda poliA ​(composta de resíduos de Adenina, essa cauda visa                               
aumentar a estabilidade do RNA poliadenilado resultante)​. 
Logo após, há a remoção dos íntrons e dos segmentos não codificantes do éxon (porção que                               
antecede e sucede os stop e start codon) no processo de splicing de RNA. O RNAm pós-splicing                                 
é transportado para o citoplasma, onde será traduzido em aminoácidos para formar a proteína. 
 
Tradução​: nos ribossomos, o RNAm é traduzido em proteína por intermédio de moléculas de                           
RNAt, que são específicas aos aminoácidos. A chave para a tradução é a complementaridade de                             
código que relaciona aminoácidos específicos com trincas de bases nucleotídicas: cada trinca                       
constitui um ​códon​, o qual é específico ao encaixe de um determinadoaminoácido pela                           
existência de um ​anticódon que é apresentado pelo RNAt. Assim, pela junção de códon e de                               
anticódon é que se dá a formação da cadeia polipeptídica.  
Uma vez que traduzida uma trinca, o ribossomo desliza exatamente três bases do RNAm,                           
preparando um novo códon para que outro RNAt apresente o anticódon. Isso faz com que ​a                               
síntese proteica ocorra da extremidade aminoterminal até a carboxiterminal* ​, o que corresponde                         
à tradução do RNAm na direção 5’-3’. 
*​N​o alfabeto, A vem antes de C; logo, extremidade aminoterminal → extremidade 
carboxiterminal da proteína. 
Existem 64 códons (​4³ trincas de bases nitrogenadas que constituem o código genético)​. No                           
processo de tradução, ​AUG é o códon de início e representa o aminoácido metionina ​(embora                             
este AA seja comumente retirado da sequência polipeptídica antes que a síntese da proteína seja                             
finalizada) e ​UAA, UAG e UGA são códons de parada​. Os códons de início e de parada têm de ser                                       
lidos na mesma ​matriz de leitura ​(pois códigos de parada em quaisquer outras matrizes de leitura                               
não serão lidos e, assim, não surtirão efeito sobre o processo de tradução do RNAm)​. 
 
  
 
 
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Como existem 64 códons e apenas 20 aminoácidos, diz-se que o ​código genético é                           
degenerado​, uma vez que a maior parte dos aminoácidos é determinada por mais de um códon                               
(são exceções a metionina e o triptofano). Essa degeneração é uma forma de se prevenir que                               
mutações na sequência do DNA ocasionem condições clínicas relevantes. Desse modo, apesar                       
de algumas variações genéticas modificarem a sequência de uma determinada trinca, estas                       
mutações condicionarão a adição do mesmo aminoácido que seria definido pela sequência                       
senso - gerando, pois, o mesmo produto. Contudo, há de se entender que essa proteção do                               
material genético e da sua integridade contra as variações é parcial, uma vez que podem ocorrer                               
alterações em níveis de genoma, de proteoma e de epigenoma que acarretem alterações                         
fenotípicas significativas. 
*Todos os produtos de RNA formam o transcriptoma (RNAs mensageiros, RNAs ribossômicos, 
RNAs transportadores e os microRNAs). 
 
 
  
 
 
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Splicing de RNA (Splicing-Out): ​(acompanhar pela Figura 3-7) o processo de RNA-splicing é                         
coordenado por sequências presentes nas regiões não traduzidas 5’ e 3’ (regiões promotora e de                             
parada) e nos íntrons. A exemplo disso, nos limites íntrons-éxons encontramos sequências                       
conservadas fundamentais ao processo correto de splicing. A jusante e adjacente ao éxon se dispõe                             
uma sequência de nove nucleotídeos, sendo mais importante para a análise o dinucleotídeo GT (GU                             
no RNAm), que aparece imediatamente após o fim da sequência codificadora exônica . A jusante,                             
verifica-se uma sequência de outras 12 bases nitrogenadas dentre as quais se destaca o                           
dinucleotídeo AG, localizado imediatamente upstream do limite íntron-éxon. Essas sequências                   
conservadas são obrigatórias ao processo de RNA-splicing normal. Assim, quando ocorrem variações                       
genéticas nesses segmentos intrônicos, há uma redução concomitante no número de RNAm’s                       
maduros e funcionais. 
Splicing Alternativo: ​O RNA-splicing a partir do transcrito primário é fundamental para a                         
formação do RNAm maduro e, consequentemente, da proteína. Contudo, não é um processo                         
único. 
A maior parte dos genes humanos sofre formatos de splicing alternativos que,                       
compondo RNAm’s distintos (apesar de relacionados), podem gerar diferentes produtos                   
protéicos. Nesse sentido, estima-se que para cada gene humano exista pelo menos dois ou                           
três e ‘splicings’ alternativos.  
O Alternative RNA-splicing é, portanto, um importante mecanismo de diferenciação                   
celular, uma vez que corrobora com a formação de tecidos altamente especializados. No                         
tecido nervoso, por exemplo, esse processo contribui para a diversidade funcional das células                         
neuronais - havendo, pois, muitas doenças neuropsiquiátricas que são associadas à ruptura                       
dos padrões normais deste splicing alternativo. 
 
Poliadenilação: ​o processo de clivagem da região não traduzida 3’ (região sinalizadora de parada) e                             
de adição da cauda PoliAdenina é regulado, pelo menos em parte, pela sequência AAUAAA que se                               
dispõe a cerca de 20pb antes do sítio de poliadenilação. Em alguns genes, há pontos alternativos                               
para que esse processo ocorra - o que afeta o RNAm produzido e, consequentemente, a sua                               
estabilidade. 
 
Edição de RNA: ​Embora por muito tempo tenha se acreditado que a sequência de RNA correspondia                               
perfeitamente à do DNA a partir do qual foi formada, estudos mais recentes evidenciam a                             
possibilidade de edição do RNA de forma a alterar a sequência de nucleotídeos do RNAm. Exemplo                               
disso é o processo de desaminação da Adenina. Assim, o que era uma adenina no DNA se torna uma                                     
inosina no RNA - que será lida como Guanina pelo maquinário de tradução da célula - levando a                                   
alterações na expressão gênica e, por consequência, na função da proteína gerada.  
 
  
 
 
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Há, portanto, uma gama diversa de processos pelos quais é possível aumentar a diversidade do                             
transcriptoma e do proteoma. 
 
Epigenética: ​dado que nem todos os genes do genoma podem ser ativados, a todo tempo, em todos os tipos                                     
celulares (uma vez que a coordenação do que é silenciado e do que é ativado é essencial para a                                     
diferenciação de tecidos), a epigenética faz parte do conjunto que regula a expressão gênica. Os aspectos                               
epigenéticos dizem respeito às mudanças hereditárias na função celular ou na expressão gênica que                           
resultam de ​sinais moleculares baseados na cromatina​. Assim, esse modo de regulação do funcionamento                           
genômico não implica alteração da sequência de DNA. A junção das marcas epigenéticas com o grupo de                                 
reguladores advindos da sequência de DNA compõe o ​conjunto de sinais que orienta o genoma a expressar                                 
seus genes no momento certo, no lugar certo e nas quantidades certas​. Os três principais mecanismos                               
epigenéticos são: ​metilação do DNA​, ​modificações nas histonas​ e ​variantes de histonas​. 
Cada vez mais, evidências apontam que as alterações epigenéticas têm um papel relevante em                           
doenças humanas, pois atuam como fatores de resposta à influências ambientais ou do estilo de vida. A                                 
natureza dinâmica e reversível dessas mudanças permite um nível de adaptabilidade e plasticidade que                           
excede a capacidade de regulação da própria sequência deDNA, isoladamente. 
O ​Projeto ENCODE se dedica ao estudo amplo dos fatores epigenéticos que afetam a expressão                             
gênica a partir do padrão de organização da cromatina. 
 
 
  
 
 
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Metilação do DNA: marca definida de genes reprimidos, se dá pela metilação do carbono (5ª                             
posição) de bases de citosina; é muito comum nas ​ilhas de CpG, ​promotoras do processo de                               
transcrição em genes de manutenção (​housekeeping genes).  
A molécula de 5-mC (5-metilcitosina) se converte em 5-hmC (5-hidroximetilcitosina) e recruta                       
uma série de proteínas específicas de ligação metil-CpG. Por sua vez, essas proteínas recrutam                           
enzimas que modificam a cromatina de maneira a silenciar a transcrição e reprimir o gene. Por                               
isso, compreende-se que estados alterados de metilação do DNA podem estar associadas à                         
quadros tumorais; seja pela hipometilação de segmentos extensos do genoma ( → excesso de                           
produtos gênicos) ou pela hipermetilação regional (mais comum de ilhas de CpG). 
Desmetilação na formação das linhagens germinativas e das células iniciais da                     
embriogênese: Uma ​desmetilação intensa é marca do processo de formação das                     
linhagens germinativas e das células em fases iniciais do desenvolvimento embrionário.                     
Nesses momentos da vida celular, é necessário “redefinir” (resetar) o ambiente da                       
cromatina e restaurar a totipotência e pluripotência das células. Assim, dado que o                         
silenciamento de genes específicos é característica da especialização celular, ocorre a                     
desmetilação do DNA.   
 
Modificações de Histonas: ​podem ser reações de metilação, de fosforilação e de acetilação                         
(dentre outras) em resíduos de aminoácidos específicos que se estendem ‘para fora’ a partir do                             
centro do nucleossomo, nas ‘caudas’ N-terminais das histonas. Essas alterações influenciam a                       
expressão gênica, pois afetam o grau de compactação da cromatina ou a sua acessibilidade aos                             
fatores de transcrição; podendo também servir de sinalizadores para complexos de proteínas                       
que ativam ou silenciam a expressão gênica naquele local. 
 
Variantes de Histonas: são produtos de genes completamente diferentes dos ​clusters ​que                       
codificam as histonas principais (H2A, H2B, H3 e H4); esses genes estão localizados em partes                             
 
  
 
 
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diferentes do genoma e as suas sequências de aminoácidos são distintas das histonas canônicas,                           
apesar de estarem relacionadas. Diferentes variantes se associam a diferentes funções e podem                         
substituir o membro relacionado das histonas principais encontradas nos nucleossomos típicos                     
para gerar estruturas de cromatina especializadas. 
Por exemplo, a ​histona CENP-A é variante da H3 e é encontrada exclusivamente em centrômeros                             
funcionais. É importante para a marcação do cinetocoro e, portanto, para a formação do complexo                             
proteico que permite a fixação dos microtúbulos do fuso mitótico. Já a ​histona H2A.X é uma                               
variante de H2A que age na resposta aos danos do DNA, marcando porções do genoma que                               
precisam de reparo. A ​histona macroH2A​, variante da H2A, está relacionada ao processo de                           
inativação de um dos cromossomos X. 
 
Desequilíbrio Alélico​: Essa condição é apresentada por 5-20% das células autossômicas, podendo ser                         
resultado tanto de uma variação significativa de sequência no alelo em questão, quanto da interação dessa                               
sequência e do genoma como um todo com os fatores epigenéticos. A disparidade de abundância entre os                                 
transcritos dos dois alelos normalmente é inferior a [X (menos abundante) - 2X (mais abundante)]; contudo,                               
por vezes, o conjunto de transcritos de um determinado gene pode ser até 10 vezes maior que o de seu alelo.                                         
A expressão desequilibrada de alelos compõe sua base na embriogênese inicial. 
Expressão Gênica Monoalélica​: alguns genes apresentam uma forma mais completa de desequilíbrio alélico,                         
resultando em uma expressão gênica monoalélica. Existem quatro principais mecanismos, são eles: 
Rearranjo Somático: ocorre nos genes que codificam imunoglobulinas e receptores de células T                         
(linhagens de células B e T). O processo de ​rearranjo somático envolve o corte e a colagem de                                   
sequências de DNA para gerar grande diversidade, mas isso ocorre em apenas um dos dois alelos,                               
pois o outro se mantém silenciado. 
Expressão Monoalélica Aleatória: resulta tipicamente da regulação epigenética diferencial dos dois                     
alelos. Nesses casos, temos o silenciamento alélico aleatório. 
Exemplo de expressão monoalélica aleatória pode ser verificada nos genes de                     
 
  
 
 
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receptores olfativos - pois apenas um alelo de RO é expresso em cada neurônio sensorial                             
olfativo, enquanto as outras centenas de genes da mesma família são silenciados. Esse                         
mecanismo pode ser uma forma do organismo de aumentar a variedade de percepções e de                             
respostas ao que vem do ambiente externo; contudo, hoje se sabe que cerca de 5-10% dos                               
genes humanos em todos os tipos celulares sofre um processo de expressão monoalélica                         
aleatória. 
Imprinting ​de Origem Parental: nesse processo não aleatório, a escolha de quais genes ou extensões                             
genômicas serão silenciadas se dá com base exclusiva na origem parental do cromossomo. O                           
imprinting ​é um processo normal que envolve a introdução de marcas epigenéticas na linhagem                           
germinativa de um dos progenitores (durante a gametogênese e antes da fertilização), mas não na                             
do outro, e ocorre em locais específicos do genoma. Isso leva à expressão monoalélica de um gene,                                 
ou de múltiplos genes dentro da região imprintada. Entretanto, o ​imprinting ​deve ser reversível de                             
modo tal que este possa ser passado para as próximas gerações novamente em concordância com                             
o sexo parental. Por exemplo, se durante a formação dos gametas femininos, o ovócito em questão                               
traz em si um cromossomo de origem paterna, o imprinting “masculino” existente nele deve ser                             
revertido e, em seguida, deve ser imprintada a região correspondente à mãe. O controle desse                             
processo de conversão é comandado por elementos específicos do DNA chamados de ​regiões de                           
controle de ​imprinting​ ​ou​ centros de ​imprinting​ ​que estão dentro das regiões imprintadas. 
 
 
  
 
 
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Inativação do Cromossomo X: é um mecanismo de compensação de dose que resulta no                           
silenciamento epigenético da maior parte dos genes de um dos dois cromossomos X nas mulheres.                             
Em células de mulheres normais, a escolha do cromossomo X inativado é aleatória e perpetuada nas                               
linhagens celulares subsequentes. Essa escolhaaleatória está sob controle de um ​locus ​complexo                         
chamado de ​centro de inativação do X​. O cromossomo X inativado pode ser citologicamente                           
verificada pela presença do ​Corpúsculo de Barr ​em células interfásicas. A inativação aleatória de um                             
dos X envolve processos de metilação do DNA, modificações de histonas canônicas (H2A, H2B, H3 e                               
H4) e histonas modificadas (macroH2A).  
Contudo, é importante ter em mente que nem todos os genes do cromossomo X apresentam                             
expressão monoalélica em células femininas - cerca de 15% deles apresenta expressão bialélica.                         
Ademais, os genes que se dispõem nos segmentos pseudoautossômicos (idênticos nos                     
cromossomos X e Y) apresentam expressão bialélica equilibrada. 
   
 
  
 
 
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Capítulo 4: Diversidade genética humana 
 
Mutação e Polimorfismo 
 
O estudo acerca das variações genéticas/genômicas é, quiçá, o pilar mais importante da                         
genética médica e clínica - uma vez que permite traçar quais alterações estão relacionadas a doenças                               
e a outras características fenotípicas relevantes. Estas ocorrem em decorrência das ​mutações,                       
alterações súbitas, permanentes e hereditárias do material genético (DNA) que não podem ser                         
explicadas pelo processo de crossing-over típico da meiose. 
É importante compreender que as doenças que caracterizamos como hereditárias são, na                       
verdade, o extremo de um ​continuum que abrange diversas variações genéticas e seus respectivos                           
graus de influência no organismo e frequências populacionais. Nas condições mais normais que                         
observamos, a relação entre a frequência da variação e a condição fenotípica decorrente funciona                           
assim: 
 
 
Os alelos são versões alternativas da sequência de DNA de um determinado locus. Observa-se                           
que muitos genes têm a predominância de um único alelo na população (normalmente presente em                             
mais da metade dos indivíduos) - sendo este nomeado ​alelo selvagem ou comum. Os ​alelos                             
variantes​ diferem do selvagem pela presença de uma mutação. 
As mutações são classificadas em relação ao ​tamanho ​ou à ​alteração funcional da expressão                           
gênica que condicionam. ​O primeiro modo de se analisá-las é relevante, pois permite distinguir as                             
variações genéticas em três níveis: 
1. Cromossômicas ​- Alteram o número de cromossomos, apesar de deixá-los intactos no                       
que se refere à composição e à estrutura; 
2. Sub Cromossômicas - Mutações que acometem apenas uma porção do cromossomo,                     
podendo decorrer de uma alteração no número de cópias de um determinado                       
segmento, do rearranjo estrutural de partes que envolvem este cromossomo, etc. 
3. Genéticas​ - Alterações na sequência de DNA. 
 
Em análise ampla do genoma humano, é possível observar dezenas de milhões de variações de um                               
único nucleotídeo e, também, milhões de mutações mais complexas. 
 
  
 
 
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● Nem todas as mutações se manifestam em um indivíduo, ​pois isso depende da região onde ocorre a                                 
variação, da sua extensão, do comprometimento (ou da possibilidade de se manter a integridade) do                             
produto funcional resultante, etc. Assim, uma mutação pode ser inócua ou causar doenças graves.                           
Depende. 
● A majoritária parte das variações genéticas conhecidas, sejam elas comuns ou raras, reflete                         
diferenças na sequência de DNA sem qualquer significado conhecido para a saúde. 
 
 
 
Para analisar uma variação genética, 3 dados são muito importantes: 
1. Frequência: ​(1000genomes, Exac e ABraOM). 
Apesar de oscilar dependendo do grupo populacional estudado, a frequência da variação                       
genética é uma informação importante, pois nos permite saber há quanto tempo, mais ou                           
menos, essa alteração do material genético existe e se ela está associada a um fenótipo grave                               
(uma vez que estas variações serão mais raras). 
O valor de frequência divide as variações genéticas em duas categorias: mutação (f<1% na                           
pop. estudada) e polimorfismo (f>1% na pop. estudada). Ou seja, quando verificamos a                         
presença de dois ou mais alelos, referentes a um mesmo locus, que se apresentam em >1% da                                 
pop., dizemos que este é um ​locus polimórfico (já que este “possui várias formas”). A maior                               
parte dos alelos, contudo, não é frequente o suficiente para que denotem um polimorfismo                           
dos seus respectivos loci - sendo considerados, pois, somente como mutações.  
 
É importante compreender que a classificação de um locus como polimórfico depende                       
exclusivamente da frequência dos seus alelos na população analisada - e não da                         
condição que estes determinam. Por exemplo, a mutação da qual decorre a anemia                         
falciforme é considerada um exemplo de polimorfismo nas populações africana e                     
afro-americana, uma vez que a frequência populacional do alelo nesses grupos é >1%.  
 
 
Para facilitar nossos estudos (principalmente quando desconhecemos a frequência do                   
genótipo em questão), é recomendável que chamemos as variações sempre a partir deste                         
conceito mais amplo (ou também variantes genéticas). 
 
2. Tipo de variação genética: inserção (insAT), deleção (ex: delGT - de uma Guanina e uma                             
Timina no segmento em questão), duplicação (dupCACC) ou substituição (troca de um                       
nucleotídeo pelo outro; ex: G>C) → Essas variações se referem a ​sistemas bialélicos​. 
SNP: ​Single nucleotide polymorphism,       
polimorfismo de nucleotídeo único; 
SNV: ​Single nucleotide variation,       
variação de nucleotídeo único; 
Repetições em Tandem →       
Microssatélite (STR - Short Tandem         
repetitions) ou minissatélites (VNTR -         
Variable number of tandem repeats).→           
Definem sistemas multialélicos. 
 
  
 
 
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3. Local onde ocorre a variação: região promotora de transcrição, íntron, éxon, região                       
intergênica; 
4. Consequência da variação em relação à funcionalidade do genoma e do produto funcional; 
5. Consequência da variação no que diz respeito aos fenótipos humanos. 
 
  
 
 
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Capítulo 7: Padrões de Herança Monogênica 
Para os ​loci ​autossômicos e ligados ao X nas mulheres, o ​genótipo de uma determinada pessoa em                                 
relação a um gene específico é constituído por ambos os alelos que ocupam aquele determinado locus nos                                 
dois cromossomos homólogos. Em uma compreensão mais ampla, o genótipo pode significar também o                           
conjunto de todos os pares de alelos que compõem de forma coletiva o material genético de um indivíduo.                                   
Assim, em síntese, ​o genótipo se refere à informação codificada no genoma. O ​fenótipo​, por sua vez, é a                                     
expressão desse conjunto de informações genéticas em traços e caracteres morfológicos, clínicos, celulares                         
ou bioquímicos. 
Descrição de genótipos: 
Na maior parte do texto abaixo, adota-se que: 
 
1. Homozigose: em relação ao genótipo de um determinado ​locus​, o indivíduo apresenta doisalelos idênticos (pode ser uma homozigose de alelos selvagens, ou homozigose de alelos                         
mutantes) AA,​ aa​,​ ​aa 
2. Heterozigose: em relação ao genótipo de um determinado locus, o indivíduo apresenta dois                         
alelos diferentes - sendo um deles um alelo selvagem (se refere ao alelo que codifica o                               
fenótipo considerado típico) e o outro um alelo mutante; A​a​, A​a 
3. Heterozigose composta: em relação ao genótipo de um determinado locus, o indivíduo                       
apresenta dois alelos diferentes - sendo ambos os alelos mutantes; ​a​a 
4. Hemizigose: se refere a genes do cromossomo X masculino (para os quais não há um                             
segundo alelo, uma vez que o homem não possui um homólogo para o cromossomo 23). 
*Os termos descritos acima não são utilizados para descrever genótipos nos loci mitocondriais,                         
 
  
A  Alelo selvagem. 
a  Alelo mutado: as diferentes mutações são explicitadas a partir da cor do ‘a’; a dominância ou 
recessividade desse alelo será explicitada por escrito. 
 
 
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uma vez que cada célula apresenta milhares de cópias do DNA referente à organela. 
Um ​distúrbio monogênico é aquele que é determinado pelos alelos de um único ​locus​. As doenças                               
‘mendelianas’, como são conhecidas, ocorrem em uma proporção fixa e previsível da prole em tipos                             
específicos de cruzamento - isto é, apresentam um ​padrão de herança fenotípica calculável​.  
Algumas doenças mendelianas são categorizadas como ​defeitos gênicos pleiotrópicos​, pois, apesar                     
de se originarem do genótipo de um único locus, determinam anormalidades fenotípicas em múltiplos                           
níveis e sistemas do organismo humano.  
Os distúrbios genéticos com padrões de herança monogênica são especialmente ​predominantes em                       
crianças​, apesar de não afetá-las exclusivamente (1 em cada 300 RN apresenta algum defeito                           
genético mendeliano). A manifestação dessas doenças depois do período púbere e do final do                           
desenvolvimento reprodutivo é consideravelmente menor.  
Penetrância: é a probabilidade de um ou de mais ​alelos deletérios ​(que causam doenças genéticas ou que                                 
reduzem a taxa de reprodução / de sobrevivência de um organismo) apresentarem alguma expressão                           
fenotípica. Quando a frequência dessa expressão é menor do que 100% (ou seja, quando há pessoas com o                                   
genótipo que não apresentam qualquer traço fenotípico associado à condição genética), o distúrbio é dito                             
como tendo ​penetrância incompleta ou ​reduzida​. A penetrância é, portanto, um conceito ‘tudo ou nada’ - ou                                 
todas as pessoas que apresentam aquele genótipo possuem um traço fenotípico conclusivamente                       
associado (independentemente do grau de expressão e da gravidade do quadro), ou então a penetrância é                               
incompleta.  
Em alguns distúrbios, a penetrância de uma determinada condição genética é dependente da idade                           
do indivíduo. Assim, duas pessoas que portam exatamente o mesmo genótipo deletério podem                         
expressar traços fenotípicos em idades completamente diferentes. 
4 fatores afetam a penetrância, são eles: ​genes epistáticos e supressores (um par de genes alelos                               
interage em inibição da expressão de outro par de genes alelos), ​genes modificadores (alteram a                             
expressão), ​idade variável de manifestação ​(indivíduo morre antes de manifestar) e o ​ambiente​. 
Expressividade: refere-se à gravidade da expressão do fenótipo entre os indivíduos que têm exatamente o                             
mesmo genótipo. Quando a gravidade de uma determinada condição genética difere em pessoas com o                             
mesmo genótipo, o fenótipo é dito como tendo uma ​expressividade variável​.  
O desafio clínico de compreender os conceitos de expressividade e de penetrância (completa ou                           
incompleta) é a possibilidade do médico confundir uma ​expressividade leve com a ​ausência de um                             
genótipo deletério​, ou mesmo com uma ​penetrância reduzida ​(na qual o paciente apresentaria, sim, o                             
genótipo alterado, mas não expressaria quaisquer condições fenotípicas associadas à doença). 
Heredograma: os distúrbios monogênicos são caracterizados por seus padrões de transmissão familiar                       
previsíveis. Nesses casos, o estudo dos padrões de herança pode ser efetuado a partir de heredogramas, que                                 
fornecem uma representação gráfica da árvore familiar e das condições genéticas presentes na família,                           
 
  
 
 
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utilizando-se de símbolos pré-convencionados.  
1. Probando, propósito ou caso índice​: indivíduo afetado que levou a família ao geneticista; 
2. Consulente: pessoa que reporta as informações familiares à equipe médica (pode ser o próprio                           
probando, ou então um parente, etc.); 
3. Consanguíneos: ​casais que têm um ou mais antepassados em comum; 
4. Caso isolado:​ o probando é o único afetado no heredograma que foi possível traçar da família; 
5. Caso esporádico:​ o probando apresenta uma mutação inédita dentro da família; 
É importante ter em mente que uma série de fatores podem afetar o processo de análise do distúrbio                                   
genético ou mesmo a construção do heredograma em si. Por exemplo, a penetrância reduzida e a                               
expressividade variável podem mascarar a presença da condição genética em parentes do probando                         
que, no heredograma, aparecerão como indivíduos não portadores da variação genética                     
condicionante da doença; doenças letais que comprometem a saúde do feto em fases precoces da                             
gravidez podem estar ocultas pela interpretação médica de abortos múltiplos ou da simples                         
diminuição da fertilidade; alguns fenótipos, por apresentarem idade variável de início, podem ainda                         
estar ausentes em outros membros da família; dentre outras situações que levam ao erro de análise.  
Diversos símbolos são utilizados num heredograma, entre eles: 
 
O padrão de herança em distúrbios monogênicos depende de dois fatores: 
1. Se a localização cromossômica do ​locus ​gênico está em um autossomo, em um cromossomo                           
sexual ou no genoma mitocondrial; 
2. Se o ​fenótipo​ é ​dominante ou recessivo 
● Dominante: a mutação será expressa mesmo quando apenas um dos alelos apresenta                       
a variação. Isto é, tanto em homozigose (aa) quanto em heterozigose (Aa); 
 
  
 
 
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● Recessivo: a característica fenotípica da variação genética é expressa apenas quando                     
ambos os alelos são mutados - em homozigose (aa), heterozigose composta (​a​a​) ​e                         
hemizigose (​a​-)​. Ou seja, a expressão da mutação só se dá quando o alelo selvagem                             
não está presente. 
A maior parte dos distúrbios genéticos dominantes apresentam o que chamamos de ​dominância                         
incompleta (ou semidominância)​. Isso quer dizer que indivíduos homozigotos (aa) ou heterozigotos                       
compostos (​a​a​) [que apresentam mutação em seus dois alelos e nenhum alelo selvagem]                         
manifestam a doença de forma mais grave que indivíduos heterozigotos (Aa) [que possuem no locus                             
em questão um alelo mutado e outro selvagem]. São conhecidos poucos distúrbiosem que a                             
expressão fenotípica da doença ocorre no mesmo nível em homozigose (aa), heterozigose (Aa) e                           
heterozigose composta (​a​a​) - sendo essas condições genéticas classificadas como ​dominantes                     
puras​, pois​ o fenótipo independe da presença de um alelo selvagem​. 
Codominância: quando ocorre a expressão fenotípica de ambos os alelos de um determinado ​locus ​em um                               
indivíduo heterozigoto (Aa).  
O principal exemplo de codominância é o sistema ABO sanguíneo. No locus do gene ABO, existem                               
três alelos possíveis, sendo eles: A, B ou O. A e B são codominantes, enquanto O é recessivo, o que                                       
nos dá 4 tipos sanguíneos possíveis: A, B, AB e O.  
No sangue do tipo A (genótipo = AA, AO), as hemácias expressam na sua glicoproteína de superfície (H)                                   
um açúcar terminal do mesmo tipo - um antígeno A. Por essa razão, no sangue dessa pessoa são                                   
encontrados anticorpos do tipo anti-B. 
Por outro lado, no sangue de tipagem B (genótipo = BB, BO), as hemácias expressam em H um antígeno                                     
B. No sangue dessa pessoa são, então, encontrados anticorpos do tipo anti-A. 
O indivíduo de tipo sanguíneo O (genótipo = OO) não expressa qualquer tipo de antígeno (sendo, pois,                                 
um doador universal, uma vez que a ausência destes antígenos faz com que o sistema imune dos                                 
receptores não reaja ao fluido transfundido). Contudo, este sujeito só pode receber transfusão de                           
outros indivíduos do tipo O, pois apresenta anticorpos séricos anti-A e anti-B. 
Em pessoas cujo tipo sanguíneo é AB (genótipo = AB), há a produção de ambos os antígenos, e não há                                       
anticorpos séricos (são receptores universais).  
TIPOS DE HERANÇA: 
Herança Autossômica Recessiva: ​a doença que apresenta esse padrão ocorre apenas em indivíduos                         
com dois alelos mutados e nenhum alelo selvagem. Heterozigotos são chamados de portadores.  
 
  
 
 
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Um fenótipo autossômico recessivo, se não for isolado, é encontrado tipicamente na irmandade do                           
probando e não nos seus pais, sua prole ou outros parentes (uma vez que ocorre salto de gerações)​; 
Para a maioria das doenças autossômicas recessivas, homens e mulheres são afetados em nível de                             
proporção e expressividade praticamente iguais ​(havendo, contudo, doenças em que o sexo é fator de                             
influência, como na hemocromatose hereditária,​ caso 20​); 
Os pais de uma pessoa afetada são, via de regra,                   
portadores assintomáticos dos alelos mutados. 
Há saltos de gerações. 
Os pais de uma pessoa afetada podem, em               
alguns casos, ser consanguíneos. Isso é           
particularmente provável se o gene responsável           
por essa condição for raro na população. 
 
Herança Autossômica Dominante: o risco e a gravidade de doenças com esse padrão de transmissão                             
dependem de dois fatores: se um ou ambos os genitores são afetados e se esse caráter é dominante                                   
puro ou incompleto. Por mais incomum que seja encontrar homozigotos para um fenótipo dominante,                           
nesses casos a expressão fenotípica da mutação costuma ser mais grave (em casos de dominância                             
incompleta). Quando a transmissão de padrões de herança monogênica autossômica dominante se dá                         
dentro de famílias, incorrem em problemas médicos e sociais não apenas para os indivíduos, mas                             
também para várias gerações. Na prática médica, é incomum ver homozigotos para um fenótipo                           
 
  
 
 
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dominante, pois o tipo de união que poderia produzir uma prole homozigota é rara. 
Herança Dominante Pura: a doença se manifesta de forma semelhante na sua natureza e na gravidade                               
de sintomas em heterozigotos (Dd), heterozigotos compostos (​D​D​) e homozigotos (DD). 
Herança Dominante Incompleta: homozigotos (DD) e heterozigotos compostos (​D​D​) são acometidos de                       
forma mais grave que os heterozigotos (Dd) pela ausência de um alelo selvagem que reduza a                               
expressividade do genótipo. 
*Nesse exemplo acima, adota-se que: D - alelo mutado; d - alelo selvagem. 
 
 
Fenótipo Limitado ao Sexo em Distúrbios Autossômicos Dominantes: ​nesses casos, há uma proporção                         
sexual diferente de 1:1. Em alguns casos, o fenótipo pode ser                     
expresso em apenas um dos sexos. Contudo, ​mesmo que um                   
destes não possa ser afetado, ele ainda pode ser portador​, ou seja,                       
pode transmitir a mutação para a prole. Exemplo disso é a                     
puberdade precoce limitada aos homens​, um distúrbio genético de                 
herança fenotípica autossômica dominante no qual os meninos               
desenvolvem características sexuais secundárias e sofrem o             
estirão da puberdade aos 4 anos de idade. 
Efeitos da Penetrância Incompleta no Padrão de Herança               
Autossômico Dominante: a falha na penetrância pode sugerir um                 
aparente salto de gerações e isso complica o aconselhamento                 
genético. 
Efeitos de Novas Mutações no Padrão de Herança Autossômico Dominante: resulta de mutações                         
espontâneas e um afetado pode não possuir um genitor afetado. O afetado, contudo apresenta riscos                             
de transmitir o gene mutado para sua prole. 
Herança ligada ao X: diferentemente do que ocorre com os genes de loci autossômicos, os alelos que                                 
se dispõem nos cromossomos sexuais têm padrões de herança e de distribuição desigual em relação a                               
homens e mulheres. Quando se tratando das heranças ligadas ao X, a distribuição populacional entre os                               
sexos é bem característica e de fácil identificação. Devido ao genótipo XX e XY característico da                               
determinação sexual, há apenas 2 genótipos possíveis para homens (hemizigose) e 4 para mulheres. 
 
  
 
 
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*Para o quadro acima, considera-se XH o alelo selvagem e Xh o alelo mutado. 
 
 
Ademais, nas heranças ligadas ao X ainda há um outro fator que se deve considerar na análise dos                                   
distúrbios genéticos: a inativação fisiológica normal do cromossomo X nas mulheres (por compensação de                           
dose, devido à ausência do 2º cromossomo X nos homens). Esse processo tem bastante significância clínica,                               
uma vez que as mulheres apresentam, como resultado, duas populações celulares que expressam os seus                             
genes de maneiras diferentes. O que isto quer dizer? Apesar de todas as células serem geneticamente iguais,                                 
algumas expressão o cromossomo X1, digamos, enquanto outras expressarão o cromossomo X2. Assim,                         
dependendo de qual destes cromossomos porta uma possível variação genética e de como se dá essa                               
inativação aleatória do CX, podemos ter apresentações clínicas bastante distintas para mulheres heterozigotas. 
Vê-se, assim, que a inativação aleatória do X é mais um fator de confusão para a classificação dos distúrbios                                     
genéticos de herança ligada ao X em recessivos ou dominantes - pois                       
aproximadamente um terço destes é penetrante em algumas mulheresheterozigotas e não em outras.  
 
Herança recessiva ligada ao X → ​Se expressa fenotipicamente em todos os                       
 
  
Herança ligada ao X: dominante ou recessiva? Há como definir? 
Em linhas gerais, diz-se que a condição que é expressa apenas em hemizigose (Xh), homozigose                             
(XhXh) ou heterozigose composta (X​h​X​h​) e nunca em heterozigose (XHXh) é recessiva ligada ao X.                             
Enquanto isso, um fenótipo que sempre se expressa, seja em indivíduos                     
heterozigotos/homozigotos/hemizigotos/heterozigotos é chamado de dominante ligado ao X.  
Em função da regulação epigenética do homólogo X nas mulheres (processo em que um dos CX é                                 
inativado e transformado no Corpúsculo de Barr) e ao fato de que homens não apresentam um                               
homólogo para este cromossomo, é difícil determinar se um distúrbio genético de loci ligado ao X                               
apresenta padrão de herança dominante ou recessivo. Muitos geneticistas, inclusive, argumentam                     
não fazer sentido esse tipo de classificação para essa situação específica. 
Ademais, é importante ter em mente que a classificação de dominância/recessividade diz respeito ao                           
fenótipo decorrente do padrão de herança, e não ao gene ou ao genótipo. Trata-se pois de uma                                 
herança fenotípica recessiva ou dominante.  
 
 
31 
homens portadores (XaY) e, consequentemente, são distúrbios geralmente restritos aos homens. Para o                         
fenótipo nas mulheres, ou ela é homozigota para a variação, ou uma heterozigota manifestante (desvio de                               
inativação do X favorável ao quadro). 
 
Herança dominante ligada ao X →  
 
● Homens afetados [XAY] casados com mulheres normais [XaXa]               
terão todas as filhas afetadas [XAXa] e nenhum filho afetado                   
[XaY]; 
● Quando se trata de uma mulher portadora [XAXa], tanto os seus                     
filhos quanto as suas filhas têm chance de 50% de herdar a                       
condição [XaY+XAXa → Genótipos possíveis | Mulheres: XaXA,               
XaXa (50%) | Homens: XAY, XaY (50%)]; 
● Mulheres afetadas ocorrem em uma proporção duas vezes maior                 
(aprox.) do que homens - embora a expressividade varie mais. 
 
 
Herança Pseudoautossômica: ​Um pequeno número de genes localizados nas extremidades ​p ​e ​q ​dos                           
cromossomos sexuais são homólogos entre X e Y - e, assim, sofrem crossing-over na meiose                             
masculina. Esses loci atípicos nos cromossomos alossômicos apresentam um padrão de herança                       
autossômico. 
Mosaicismo: ​Trata-se da presença, em um indivíduo ou tecido deste, de duas linhagens celulares                           
geneticamente diferentes. As mutações ocorrem em uma única célula (pode acometer células de                         
qualquer tecido do embrião em desenvolvimento, ou então ocorrer ao longo da vida) e, a partir disso, são                                   
perpetuadas em todos descendentes clonais dessa primeira célula. O mosaicismo é clinicamente                       
relevante nas alterações numéricas/estruturais dos cromossomos e na mutação de células somáticas                       
(uma vez que é este o principal causador do câncer). 
● Mosaicismo somático: ​presente em alguns tecidos somáticos, mas não nos gametas; 
● Mosaicismo placentário: ​população celular que porta uma mutação durante a gestação, mas que está                           
restrita aos tecidos extra-embrionários e não constitui, portanto, o embrião propriamente dito; 
● Mosaicismo germinativo: ​restrito às linhagens que dão origem aos gametas 
○ É importante distinguir que a mutação pode afetar simultaneamente células somáticas e                       
germinativas - dependendo somente do momento em que a mutação ocorreu, se foi antes ou                             
depois da separação embrionária interna nas células germinativas e somáticas durante a                       
embriogênese. 
Correlacionando Genótipo e Fenótipo: 
Heterogeneidade Alélica: ​mutações diferentes em um gene podem resultar em um mesmo                       
fenótipo. Nesses casos para um gene existem diversos alelos. Pode ser responsável por                         
diferenças na gravidade ou no grau de pleiotropia apresentado por uma condição. Ex1: Distrofia                           
Muscular de Duchene x Distrofia Muscular de Becker: a mutação ocorre no loco gênico que                             
codifica a proteína distrofina, entretanto a distrofia de Becker é mais suave. Ex2: Osteogenesis                           
 
  
 
 
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Imperfecta (Doença dos Ossos de Vidro) e seus variados graus. 
Heterogeneidade de locus: descreve a situação em que distúrbios clinicamente semelhantes ou                       
até mesmo indistinguíveis resultam de mutações em loci diversos em pacientes diferentes. Isto é,                           
mutações em loci distintos resultam em mesmo fenótipo. 
Heterogeneidade clínica ou fenotípica: diferentes mutações em um gene podem resultar em                       
fenótipos distintos. 
Mutações no Genoma Mitocondrial: caracterizam-se pela transmissão exclusivamente materna. Todos                   
os filhos de uma mãe afetada serão afetados e nenhum filho de um pai afetado será afetado. Como as                                     
mitocôndrias se replicam e segregam aleatoriamente para as novas células, existe uma grande                         
variabilidade de manifestações. A pleiotropia é uma regra dos distúrbios mitocondriais. O grau de                           
severidade da doença dependerá da quantidade de mitocôndrias defeituosas passadas da mãe para os                           
filhos. 
Homoplasmia: quando as células filhas recebem por acaso apenas mitocôndrias normais ou                       
apenas mitocôndrias mutadas. 
Heteroplasmia: ​quando as células-filha recebem de forma aleatória uma mistura de mitocôndrias,                       
sendo que algumas apresentam a mutação e outras não. Nesses casos, há um limitar que                             
determina a expressão ou não do fenótipo, ou seja, é preciso uma quantidade x de mitocôndrias                               
mutadas para a manifestação. 
 
  
 
 
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Capítulo 8: A Herança Complexa dos Distúrbios Multifatoriais Comuns 
A herança complexa é caracterizado pela interação entre diversas variantes genéticas, combinadas                       
com determinadas exposições ambientais e possíveis eventos causais que atuam em conjunto na expressão                           
de determinado fenótipo. Por esse motivo, familiares de um indivíduo afetado estão mais propensos a                             
apresentar o mesmo quadro, uma vez que membros da mesma família tendem a compartilhar uma                             
proporção maior de informações genéticas e exposições ambientais do que indivíduos escolhidos ao acaso                           
na população.  
Caracteres qualitativos: ​São características dicotômicas que podem estar ou presentes ou ausentes                       
em um indivíduo. Exemplo: ou possui ou não possui asma, ou possui ou não possui covinha.  
Caracteres quantitativos: ​São características de quantidade mensurável dentro de uma série de                       
valores possíveis, como peso e pressão sanguínea. Nesse caso, uma característica quantitativa é                         
definida como doença, obesidade e hipertensão, por exemplo, quando o seu valor ultrapassar o                           
chamado intervalo normal, definido pela valor médio da população. Frequentemente, o intervalo                       
normal deriva da ​distribuição normal​. 
 
OBSERVAÇÕES SOBRE AS VÍDEO-AULAS