Livro de Estudos de Genética

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2019
Genética
Prof. Dr. Alexis Trott
Copyright © UNIASSELVI 2019
Elaboração:
Prof. Dr. Alexis Trott
Revisão, Diagramação e Produção:
Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI
Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri 
UNIASSELVI – Indaial.
Impresso por:
T858g
 Trott, Alexis
 Genética. / Alexis Trott. – Indaial: UNIASSELVI, 2019.
 213 p.; il.
 ISBN 978-85-515-0261-7
1.Genética - Brasil. II. Centro Universitário Leonardo Da Vinci.
CDD 575.1
III
apresentação
Olá, acadêmico! Vamos iniciar os estudos do Livro de Estudos de 
Genética. Este livro está dividido em três unidades e tem o intuito de apresentar 
e reforçar diferentes temas de Genética. As pesquisas em Genética têm 
avançado rapidamente, pois atualmente dispomos de técnicas extremamente 
avançadas para os estudos do DNA, RNA e proteínas. Este livro procura 
aliar os conceitos fundamentais da Genética e as novas informações obtidas 
por pesquisas avançadas. 
Assim, este livro traz conteúdos de Genética gerais para você estar 
bem preparado para o Enade e também para o campo profissional desejado. 
Podemos começar esta fantástica viagem pelo universo da Genética? 
Na primeira unidade, estudaremos os princípios da hereditariedade, 
com foco na Genética Clássica. Uma base sólida é fundamental para o 
entendimento dos avanços atuais em Genética. Nesta unidade, estudaremos 
as leis de Mendel e suas extensões, bem como as bases cromossômicas do 
Mendelismo e o Mapeamento Gênico. 
A segunda unidade nos traz os conhecimentos acerca da Genética 
Molecular, desde a estrutura dos ácidos nucleicos, passando pelo dogma 
central da Genética Molecular, até as técnicas e principais avanços no campo 
da engenharia genética.
Caro acadêmico, a partir destes conhecimentos, poderemos estudar, 
na terceira unidade, a genética humana e médica. Neste segmento do livro, 
abordaremos as questões genéticas pertinentes à espécie humana, bem como 
os estudos das doenças genéticas e seus diagnósticos. Abordaremos ainda os 
aspectos éticos concernentes aos estudos, procedimentos e pesquisas neste 
importante campo da ciência.
Esperamos que este estudo possa auxiliá-lo na compreensão da 
genética em seus variados temas. Desta forma, você estará preparado para o 
Enade e para as suas futuras atividades profissionais, principalmente na área 
de Ciências Biológicas e Saúde.
Bons estudos!
Prof. Dr. Alexis Trott, Ph.D.
IV
Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para 
você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há 
novidades em nosso material.
Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é 
o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um 
formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura. 
O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova 
diagramação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também 
contribui para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.
Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente, 
apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilidade 
de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador. 
 
Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para 
apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assunto 
em questão. 
Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas 
institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa 
continuar seus estudos com um material de qualidade.
Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de 
Desempenho de Estudantes – ENADE. 
 
Bons estudos!
NOTA
Olá acadêmico! Para melhorar a qualidade dos 
materiais ofertados a você e dinamizar ainda mais 
os seus estudos, a Uniasselvi disponibiliza materiais 
que possuem o código QR Code, que é um código 
que permite que você acesse um conteúdo interativo 
relacionado ao tema que você está estudando. Para 
utilizar essa ferramenta, acesse as lojas de aplicativos 
e baixe um leitor de QR Code. Depois, é só aproveitar 
mais essa facilidade para aprimorar seus estudos!
UNI
V
VI
VII
UNIDADE 1 – PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE ................................................................. 1
TÓPICO 1 – LEIS DE MENDEL ............................................................................................................ 3
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 3
2 CRUZAMENTOS MONO-HÍBRIDOS – DOMINÂNCIA E SEGREGAÇÃO ......................... 4
3 CRUZAMENTOS DI-HÍBRIDOS – DISTRIBUIÇÃO INDEPENDENTE ................................ 7
RESUMO DO TÓPICO 1........................................................................................................................ 12
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 13
TÓPICO 2 – EXTENSÕES DO MENDELISMO ................................................................................ 15
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 15
2 DOMINÂNCIA INCOMPLETA E CODOMINÂNCIA ................................................................ 15
3 ALELOS MÚLTIPLOS ......................................................................................................................... 17
4 GENÉTICA QUANTITATIVA ........................................................................................................... 18
5 A RELAÇÃO ENTRE OS GENES E AS PROTEÍNAS ................................................................... 20
6 EFEITOS AMBIENTAIS NA EXPRESSÃO DOS GENES ............................................................ 20
7 PENETRÂNCIA E EXPRESSIVIDADE ............................................................................................ 21
8 INTERAÇÕES GÊNICAS ................................................................................................................... 22
9 EPISTASIA ............................................................................................................................................. 23
10 PLEIOTROPIA .................................................................................................................................... 25
11 ENDOGAMIA ..................................................................................................................................... 26
RESUMO DO TÓPICO 2........................................................................................................................ 28
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 29
TÓPICO 3 – BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO .................................................... 31
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 31
2 OS CROMOSSOMOS ......................................................................................................................... 31
3 GENES LIGADOS AO SEXO EM HUMANOS .............................................................................. 33
4 DETERMINAÇÃO DO SEXO ............................................................................................................ 35
5 COMPENSAÇÃO DE DOSE DE GENES LIGADOS AO X ......................................................... 37
6 POLIPLOIDIA E ANEUPLOIDIA .....................................................................................................37
7 ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DOS CROMOSSOMOS .......................................................... 38
RESUMO DO TÓPICO 3........................................................................................................................ 43
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 45
TÓPICO 4 – MAPAS CROMOSSÔMICOS ........................................................................................ 47
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 47
2 LIGAÇÃO, RECOMBINAÇÃO E CROSSING-OVER ................................................................... 47
3 MAPEAMENTO CROMOSSÔMICO .............................................................................................. 48
4 MAPEAMENTO CITOGENÉTICO .................................................................................................. 51
5 RECOMBINAÇÃO E EVOLUÇÃO ................................................................................................... 52
LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................... 54
RESUMO DO TÓPICO 4........................................................................................................................ 56
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 58
sumário
VIII
UNIDADE 2 – GENÉTICA MOLECULAR ......................................................................................... 59
TÓPICO 1 – OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA........................................................... 61
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 61
2 ESTRUTURA E FUNÇÃO DOS ÁCIDOS NUCLEICOS .............................................................. 62
3 ESTRUTURA CROMOSSÔMICA EM PROCARIOTOS E EUCARIOTOS ............................. 72
4 GENES E GENOMAS .......................................................................................................................... 76
5 ELEMENTOS GENÉTICOS MÓVEIS .............................................................................................. 79
RESUMO DO TÓPICO 1........................................................................................................................ 81
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 83
TÓPICO 2 – TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA .............. 85
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 85
2 REPLICAÇÃO DO DNA ..................................................................................................................... 86
3 TRANSCRIÇÃO E PROCESSAMENTO DE RNA ........................................................................ 96
4 TRADUÇÃO E O CÓDIGO GENÉTICO ......................................................................................... 105
5 MUTAÇÃO E REPARO DO DNA ..................................................................................................... 112
6 CONTROLE DA EXPRESSÃO GÊNICA EM PROCARIOTOS .................................................. 116
7 CONTROLE DA EXPRESSÃO GÊNICA EM EUCARIOTOS ..................................................... 119
8 GENÔMICA E O PROJETO GENOMA HUMANO ..................................................................... 121
RESUMO DO TÓPICO 2........................................................................................................................ 122
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 124
TÓPICO 3 – TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR ................................................................ 127
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 127
2 IDENTIFICAÇÃO, AMPLIFICAÇÃO E CLONAGEM DE GENES ........................................... 128
3 BIBLIOTECAS DE DNA ..................................................................................................................... 138
4 BIOINFORMÁTICA ............................................................................................................................ 139
LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................... 141
RESUMO DO TÓPICO 3........................................................................................................................ 147
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 148
UNIDADE 3 – GENÉTICA MÉDICA .................................................................................................. 151
TÓPICO 1 – HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS ........................................ 153
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 153
2 HERANÇA GENÉTICA ....................................................................................................................... 153
3 DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS ..................................................................................... 157
RESUMO DO TÓPICO 1........................................................................................................................ 162
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 163
TÓPICO 2 – CITOGENÉTICA HUMANA ......................................................................................... 165
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 165
2 CITOGENÉTICA HUMANA ............................................................................................................. 165
3 MITOSE – DIVISÃO CELULAR EQUACIONAL .......................................................................... 167
4 MEIOSE – DIVISÃO CELULAR REDUCIONAL ......................................................................... 169
5 CROMOSSOMOPATIAS .................................................................................................................... 171
RESUMO DO TÓPICO 2........................................................................................................................ 182
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 183
TÓPICO 3 – GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA ..................................................... 185
1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 185
IX
2 BASES GENÉTICAS DO CÂNCER .................................................................................................. 186
3 TERAPIA GÊNICA ............................................................................................................................... 191
4 FARMACOGENÔMICA E NUTRIGENÔMICA ........................................................................... 193
5 DIAGNÓSTICOS MOLECULARES DE DOENÇAS GENÉTICAS ........................................... 194
6 HEREDOGRAMAS ..............................................................................................................................199
7 ÉTICA E GENÉTICA ............................................................................................................................ 202
8 DIVERSIDADE DO GENOMA E EVOLUÇÃO ............................................................................. 203
LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................... 205
RESUMO DO TÓPICO 3........................................................................................................................ 207
AUTOATIVIDADE ................................................................................................................................. 209
REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 213
X
1
UNIDADE 1
PRINCÍPIOS DA 
HEREDITARIEDADE
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
PLANO DE ESTUDOS
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• compreender as bases da genética clássica;
• fornecer as condições necessárias para analisar, através dos princípios 
básicos da Genética, o porquê das semelhanças e das diferenças entre os 
indivíduos em cruzamentos experimentais, em famílias e nas populações;
• possibilitar o desenvolvimento do raciocínio crítico e interpretação do de-
senvolvimento científico na área da genética.
Esta unidade está dividida em quatro tópicos. No decorrer da unidade 
você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo 
apresentado.
TÓPICO 1 – LEIS DE MENDEL
TÓPICO 2 – EXTENSÕES DE MENDELISMO
TÓPICO 3 – BASES CROMOSSÔMICAS DE MENDELISMO
TÓPICO 4 – MAPAS CROMOSSÔMICOS
2
3
TÓPICO 1
UNIDADE 1
LEIS DE MENDEL
1 INTRODUÇÃO
A origem da genética está baseada nos trabalhos de Gregor Mendel 
(1822-1844), um monge austríaco do século XIX. Mendel estudou a herança de 
diferentes características em ervilhas, cultivadas em um jardim do mosteiro 
onde vivia. A redescoberta dos trabalhos de Mendel, no século XX, deflagrou 
uma série de estudos sobre a genética de animais, vegetais e de microrganismos, 
sendo que hoje compreendemos os fatores hereditários responsáveis por nossas 
características, os chamados genes. 
A herança genética sempre despertou muita curiosidade, e as descobertas 
científicas sobre os genomas de diferentes organismos têm apresentado um 
importante impacto na sociedade atual. Os padrões de herança genética e o 
funcionamento do genoma podem explicar a determinação das características 
dos indivíduos, e também ajudar a entender outras questões, como a origem da 
vida.
Com o desenvolvimento das técnicas de Biologia Molecular e manipulação 
genética, atualmente temos um desenvolvimento científico e tecnológico 
admirável, que nos influencia enormemente, como na saúde, por exemplo. Os 
assuntos em genética podem ser muitas vezes polêmicos, entretanto, é evidente que 
os benefícios proporcionados por essas descobertas e pelos avanços tecnológicos 
são mais importantes que as polêmicas levantadas, embora os aspectos éticos 
sejam considerados extremamente importantes em tal desenvolvimento. Todo 
o conhecimento em genética, obtido por mais de cem anos, tem gerado uma 
revolução no modo de vida atual de nossa sociedade. A expectativa atual é 
que a capacidade de interferir no genoma celular possa se tornar realidade em 
processos de terapia na Medicina, sendo que novas e promissoras abordagens de 
terapia gênica podem revolucionar a área da saúde.
 
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
4
2 CRUZAMENTOS MONO-HÍBRIDOS – 
DOMINÂNCIA E SEGREGAÇÃO
Caro acadêmico, primeiramente, devemos entender que Mendel, em seus 
estudos com ervilhas, trabalhou com uma característica de cada vez, evitando 
desorientação com as possíveis combinações de resultados que poderiam surgir 
ao considerar várias características ao mesmo tempo.
Em um experimento, Mendel realizou a fertilização cruzada, ou 
cruzamento, de ervilhas altas e anãs para investigar a herança da altura (Figura 
1). Gregor Mendel retirou as anteras de uma variedade e depositou pólen da 
outra variedade sobre seu estigma, órgão na parte superior do pistilo que 
conduz ao ovário. As sementes produzidas pelos cruzamentos foram cultivadas, 
produzindo híbridos uniformemente altos. Mendel observou, portanto, o aparente 
desaparecimento da característica anã na prole do cruzamento, pois todas as 
plantas híbridas eram altas. A fim de analisar a constituição hereditária desses 
híbridos altos, Mendel promoveu a autofertilização nos mesmos. Ao examinar 
a prole resultante da autofertilização dos híbridos altos, constatou a presença de 
plantas altas e anãs. Das 1.064 ervilhas da prole, 787 eram altas e 277 eram anãs, 
uma razão aproximada de 3:1. Portanto, Mendel observou o reaparecimento da 
característica anã. As plantas híbridas produzidas no cruzamento das variedades 
alta e anã eram capazes de produzir plantas anãs. Mendel deduziu que esses 
híbridos tinham um fator genético latente para nanismo, mascarado pela 
expressão de outro fator para a altura elevada, e considerou que o fator latente era 
recessivo e que o fator expresso era dominante. Também inferiu que esses fatores 
recessivo e dominante se separaram quando as plantas híbridas se reproduziram, 
explicando o reaparecimento da característica anã na geração seguinte. 
TÓPICO 1 | LEIS DE MENDEL
5
FIGURA 1 – CRUZAMENTOS DE MENDEL PARA VARIEDADES ALTA E ANÃ DE ERVILHAS
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p. )
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
6
Mendel fez outros experimentos para estudar a herança de seis outras 
características: textura da semente, cor da semente, formato da vagem, cor da 
vagem, cor da flor e posição da flor. Em cada cruzamento mono-híbrido, Mendel 
observou que apenas uma das duas características contrastantes aparecia nos 
híbridos e que a autofertilização desses híbridos produzia dois tipos de prole, 
apresentando novamente as características do cruzamento mono-híbrido, sempre 
em uma razão de 3:1, por exemplo, ao estudar a textura das sementes, os híbridos 
por autofertilização apresentaram um resultado com 5.474 lisas e 1.850 rugosas, 
totalizando 7.324 ervilhas. Assim, cada característica estudada por Mendel 
parecia ser controlada por um fator hereditário existente em duas formas, uma 
dominante e outra recessiva. Esses fatores agora são denominados genes. As 
formas dominante e recessiva dos genes são denominadas alelos, ou seja, os 
alelos são formas alternativas de um gene.
As variedades geneticamente puras, alta e anã, são homozigotas para 
diferentes alelos de um gene que controla a altura da planta. O alelo recessivo 
para o nanismo é simbolizado por d; o alelo para a altura elevada é dominante e 
simbolizado pela letra maiúscula D. Portanto, as linhagens de ervilhas alta e anã 
são simbolizadas por DD e dd, respectivamente, sendo ambos homozigotos, pois 
apresentam o mesmo alelo (Figura 2). Um indivíduo com ambos os alelos (Dd) 
é dito heterozigoto. A constituição alélica de cada linhagem é seu genótipo. No 
entanto, a aparência de cada linhagem, alta ou anã, é seu fenótipo.
FIGURA 2 – REPRESENTAÇÃO DO CRUZAMENTO ENTRE ERVILHAS ALTAS E ANÃS
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s.p. )
TÓPICO 1 | LEIS DE MENDEL
7
Como linhagens parentais, as ervilhas alta e anã constituem a geração P. 
A prole híbrida é denominada primeira geração filial, ou F1. Como cada genitor 
contribui igualmente para a prole, o genótipo das plantas F1 é Dd, ou seja, são 
heterozigotas para os alelos do gene que controla a altura. O fenótipo é igual 
ao da linhagem parental DD, porque D é dominante em relação a d. Durante 
a meiose, na produção dos gametas, as plantas da F1 produzem dois tipos de 
gametas, D e d, em iguais proporções, ou um processo de segregação de alelos.
Depois da autofertilização, os dois tipos de gametas produzidos por 
heterozigotos podem se unir de todas as maneiras possíveis. Assim, eles 
produzem quatro tipos de zigotos (DD, Dd,dD e dd). Entretanto, D é dominante 
sobre d, e três desses genótipos têm o mesmo fenótipo. Desta forma, na geração 
denominada F2, as plantas são altas ou anãs, em uma razão de 3:1.
Caro acadêmico, os resultados observados por Mendel podem ser 
explicados da seguinte forma:
• Cada indivíduo possui um par de alelos responsável pelo aparecimento de 
uma determinada característica.
• Os alelos são recebidos dos indivíduos paterno e materno, sendo que cada um 
contribui com um alelo.
• Quando um indivíduo apresenta dois alelos diferentes, pode ocorrer o 
aparecimento de uma única característica (alelo dominante) e a outra não (alelo 
recessivo). Estamos falando do princípio da dominância: em um heterozigoto, 
um alelo pode ocultar a presença de outro. Alguns alelos determinam o 
fenótipo, mesmo quando estão presentes em cópia única.
• Na formação dos gametas, os alelos aparecem em dose simples, em que 
cada gameta apresenta apenas um alelo. No processo de segregação, em 
um heterozigoto, dois alelos diferentes segregam-se um do outro durante a 
formação dos gametas.
Esta última conclusão é conhecida como primeira lei de Mendel. Cada 
caráter é condicionado por um par de alelos segregados na formação dos gametas. 
3 CRUZAMENTOS DI-HÍBRIDOS – 
DISTRIBUIÇÃO INDEPENDENTE
Prezado acadêmico, Mendel foi mais longe em seus estudos e também fez 
experimentos com plantas que diferiam em duas características. Gregor Mendel 
cruzou plantas que produziam sementes amarelas e lisas com plantas que 
produziam sementes verdes e rugosas, o que chamamos agora de cruzamento 
di-híbrido, pois envolve duas características (Figura 3). Ele queria descobrir se a 
herança das duas características da semente, cor e textura, era independente ou não. 
A geração F1 mostrou apenas sementes amarelas e lisas, portanto, os alelos para 
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
8
essas duas características eram dominantes. Mendel permitiu a autofertilização 
destas plantas e classificou as sementes da F2 segundo o fenótipo, observando-se 
uma clara distribuição fenotípica de 9:3;3;1, como pode ser verificado na Figura 3. 
FIGURA 3 – CRUZAMENTOS ENTRE ERVILHAS DE SEMENTES AMARELAS E LISAS E ERVILHAS 
DE SEMENTES VERDES E RUGOSAS
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p. )
As quatro classes fenotípicas na F2 representam todas as combinações 
possíveis das características de cor e textura. As quatro classes têm a seguinte 
razão aproximada:
• 9 amarelas e lisas
• 3 verdes e lisas
• 3 amarelas e rugosas
• 1 verde e rugosa
O que ficou claro neste estudo de Mendel é que cada característica 
era controlada por um gene diferente com dois alelos, e os dois genes tinham 
herança independente. Agora, acadêmico, podemos analisar os resultados desse 
cruzamento di-híbrido, designando cada gene por uma letra (Figura 4). Os dois 
alelos do gene da cor da semente são g (verde) e G (amarela), e os alelos do gene 
da textura da semente são w (rugosa) e W (lisa). As linhagens parentais devem ser 
duplamente homozigotas, ou seja, plantas com sementes amarelas e lisas são GG 
WW e plantas com sementes verdes e rugosas são gg ww. Os gametas haploides 
produzidos por uma planta diploide contêm uma cópia de cada gene, como já 
vimos anteriormente no cruzamento mono-híbrido. Desta forma, os gametas de 
uma planta GG WW contêm obrigatoriamente os alelos G e W. Já uma planta 
gg ww apresenta gametas com os alelos g e w. A fertilização cruzada desses 
dois tipos de gametas gera híbridos F1 duplamente heterozigotos (Gg Ww), e o 
fenótipo de sementes amarelas e lisas indica que os alelos G e W são dominantes. 
TÓPICO 1 | LEIS DE MENDEL
9
O princípio da segregação independente prevê que os híbridos da F1 produzam 
gametas com quatro genótipos diferentes: G W, G w, g W e g w, com a mesma 
frequência. Considerando tal pressuposto, a autofertilização na F1 produz um 
conjunto de 16 genótipos zigóticos. Podemos verificar os possíveis zigotos por 
combinação sistemática dos gametas, como mostra a Figura 4. 
FIGURA 4 – REPRESENTAÇÃO DO CRUZAMENTO DI-HÍBRIDO DE MENDEL
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p.)
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
10
Prezado acadêmico, a partir desses estudos, foi enunciada a segunda lei 
de Mendel ou lei da segregação independente. Ao considerar um cruzamento, 
envolvendo duas ou mais características, os alelos de ambos os genes são 
segregados de forma independente durante a formação dos gametas que se 
recombinam ao acaso e formam todas as combinações possíveis na geração de 
zigotos. 
Caso se conheça a base genética de uma característica, pode-se usar os 
princípios de Mendel para prever os resultados dos cruzamentos. Quando temos 
que analisar uma situação, envolvendo um ou dois genes, é possível incluir todos 
os gametas e combiná-los para gerar arranjos de genótipos zigóticos. Pode-se, 
ainda, usar o Princípio da Dominância para determinar os fenótipos associados. 
Esse procedimento é conhecido como método do quadrado de Punnett. Nós o 
utilizamos para analisar o resultado zigótico do cruzamento com híbridos da F1 
de sementes amarelas e lisas de Mendel (Figura 4). 
Em situações mais complexas com mais de dois genes, torna-se, no 
entanto, mais complicado e trabalhoso utilizar o método de Punnett. Um método 
alternativo e mais rápido que o método do quadrado de Punnett baseia-se no 
princípio da probabilidade. Na segregação de Mendel, quando um heterozigoto 
produz gametas; metade deles contém um alelo e metade, o outro. Deste modo, a 
probabilidade de que determinado gameta apresente o alelo dominante é de 50% 
(1/2), e a probabilidade de que contenha o alelo recessivo também é de 50% (1/2). 
Essas probabilidades são as frequências de ambos os gametas produzidos pelo 
heterozigoto. Nesse cruzamento, os gametas serão combinados aleatoriamente 
para produzir a geração seguinte. 
Caro acadêmico, para ilustrar e entendermos melhor uma análise por 
probabilidades, vamos verificar um cruzamento entre heterozigotos para um 
determinado gene, Aa × Aa (Figura 5). A chance de que o zigoto seja AA é 
simplesmente a probabilidade de que cada um dos dois gametas que se unem 
contenha A, ou (1/2) × (1/2) = (1/4). A chance de um homozigoto aa também é 
de ¼, pois o princípio é o mesmo. No entanto, a chance de um heterozigoto Aa 
é de 1/2 porque existem dois modos de produzir um heterozigoto, pois A pode 
vir do gameta feminino e o alelo recessivo a pode vir do gameta masculino, ou 
vice-versa. A chance de ocorrência de cada um desses eventos é de um quarto, e a 
probabilidade total de que um filho seja heterozigoto é (1/4) + (1/4) = (1/2). 
Portanto, caro acadêmico, obtemos a seguinte distribuição de probabilidade 
dos genótipos obtidos por cruzamento de Aa × Aa:
AA = ¼
Aa = ½
AA = ¼
TÓPICO 1 | LEIS DE MENDEL
11
FIGURA 5 – CRUZAMENTO APRESENTANDO O MÉTODO DA PROBABILIDADE NO CONTEXTO 
DE UM QUADRADO DE PUNNETT
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p.)
A frequência de cada genótipo do cruzamento é obtida a partir 
das frequências no quadrado de Punnett que, por sua vez, são obtidas por 
multiplicação das frequências dos dois tipos de gametas produzidos pelos 
genitores heterozigotos.
12
Neste tópico, você aprendeu que:
• Mendel estudou a herança de diferentes características em ervilhas, sendo que 
cada característica é controlada por um gene diferente e seus alelos.
• A partir de seus achados científicos, Mendel postulou que os alelos de um gene 
são dominantes ou recessivos, que os diferentes alelos de um gene segregam-
se durante a formação dos gametas e que os alelos de diferentes genes são 
distribuídos de modo independente.
• Através da utilização do quadrado de Punnett podemos prever o resultado de 
um cruzamento, verificando os genótipos produzidos.
 Quando analisamos cruzamentos com a participação de mais de dois genes, o 
método da probabilidade para prever o resultado de um cruzamento é mais 
indicado.
RESUMO DO TÓPICO 1
13
1 Determine as proporções genotípicas e fenotípicas resultantesdos 
cruzamentos propostos a seguir. (“a” é o alelo recessivo para albinismo, já 
“A” é o alelo normal para pigmentação da pele).
a) Aa x Aa.
b) Aa x aa. 
c) AA x aa. 
d) AA x AA. 
e) aa x aa.
 
2 Ao afirmarmos que um gameta é heterozigoto para um determinado gene, 
estamos claramente cometendo um erro. Por que tal afirmação é incorreta?
3 Ao considerar dois genes transmitidos de forma independente, herança 
dominante e bialelismo, num cruzamento di-híbrido entre dois indivíduos 
duplo heterozigotos, teremos como resultado a proporção fenotípica de:
a) ( ) 1:2:1
b) ( ) 1:2:2:1
c) ( ) 1:3:3:1
d) ( ) 3:9:3
e) ( ) 9:3:3:1
4 A fibrose cística e a miopia são causadas por genes autossômicos recessivos. 
Uma mulher míope e normal para fibrose cística casa-se com um homem 
normal para ambas as características, porém filho de pai míope. A primeira 
criança nascida foi uma menina de visão normal, mas com fibrose cística. 
Considerando que a probabilidade de um casal ter uma menina é de ½, 
defina a probabilidade de o casal ter outra menina, porém normal para 
ambas as características. 
a) ( ) 3/8. 
b) ( ) 1/4. 
c) ( ) 3/16. 
d) ( ) 3/4. 
e) ( ) 1/8.
AUTOATIVIDADE
14
15
TÓPICO 2
EXTENSÕES DO MENDELISMO
UNIDADE 1
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, os trabalhos de Mendel apresentaram resultados, 
mostrando que os genes podem existir em formas alternativas, e cada forma 
alternativa nós chamamos de alelo. Para cada uma das características estudadas 
em ervilhas, Mendel identificou dois alelos, um dominante e o outro recessivo. 
Entretanto, as pesquisas subsequentes aos experimentos de Mendel mostraram 
que os genes podem apresentar mais de dois alelos em determinados casos, e 
cada alelo pode ter um efeito diferente no fenótipo. 
Mendel estabeleceu, em 1865, os princípios básicos da hereditariedade, o 
que resultou na primeira e segunda Lei de Mendel. Segundo as regras mendelianas 
clássicas, cada caráter seria governado por um gene e cada gene teria dois alelos, 
um de efeito dominante e o outro recessivo. Na geração F2 isso resultaria em uma 
proporção fenotípica clássica de 3:1. No entanto, se dois caracteres mendelianos 
fossem estudados em conjunto, na F2 teríamos uma proporção fenotípica 9:3:3:1. 
Com os novos estudos, mostrou-se que as proporções mendelianas clássicas não 
eram únicas. 
Portanto acadêmico, dessa forma, podemos entender que o termo extensão 
à genética mendeliana se refere aos padrões de herança que complementam 
aqueles que foram descobertos por Gregor Mendel, e vamos estudar os mesmos 
a partir de agora. 
2 DOMINÂNCIA INCOMPLETA E CODOMINÂNCIA
Quando um organismo apresenta um genótipo heterozigoto para um 
determinado gene, o fenótipo apresentado é conferido pelo alelo dominante, 
considerando um padrão de herança dominante. Um alelo é dominante se tiver 
o mesmo efeito fenotípico em heterozigotos e homozigotos. No entanto, em 
alguns casos, o heterozigoto tem fenótipo diferente dos dois homozigotos. Um 
exemplo disso é quando temos uma dominância incompleta de um alelo sobre 
outro, originando a cor da flor boca-de-leão, Antirrhinum majus. As variedades 
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
16
vermelha e branca são homozigotas para diferentes alelos de um gene para cor. 
Ao cruzarmos tais variedades, uma planta heterozigota com flores cor-de-rosa é 
produzida. Nesse caso, caro acadêmico, temos o alelo para cor vermelha W com 
dominância incompleta em relação ao alelo para cor branca w. Entendemos que a 
intensidade da pigmentação nessa espécie depende da quantidade de um produto 
especificado produzido pelo alelo W do gene da cor (Figura 6). Considerando 
que o alelo W especifica a produção desse produto e o alelo w não, homozigotos 
WW terão o dobro do produto em relação a heterozigotos Ww e, claro, cor mais 
intensa. Nesse caso, podemos dizer que o alelo parcialmente dominante W é 
semidominante.
FIGURA 6 – DOMINÂNCIA INCOMPLETA NA EXPRESSÃO DO FENÓTIPO DA COR DA FLOR 
BOCA-DE-LEÃO
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p.)
Caro acadêmico, podemos também imaginar que os dois alelos de um 
determinado gene se expressem em um heterozigoto? Caso tenha pensado 
positivamente, você está correto. Chamamos de codominância quando um 
heterozigoto tem características observadas nos dois homozigotos associados. 
Como exemplos, temos os tipos sanguíneos humanos, antígenos presentes nas 
células vermelhas do sangue, identificados por testes do tipo antígeno-anticorpo. 
Os anticorpos, produzidos pelo sistema imune, reconhecem antígenos específicos. 
Quando estudamos o sistema MN em humanos, observamos que o soro anti-M 
reconhece apenas o antígeno M em células sanguíneas, já o soro anti-N reconhece 
apenas o antígeno N nessas células. Quando ocorre a reação antígeno-anticorpo no 
teste de tipagem sanguínea, as células aglomeram-se em uma reação de aglutinação. 
Portanto, a análise de aglutinação das células com diferentes soros possibilita a 
identificação dos antígenos presentes e, portanto, o tipo sanguíneo. O sistema MN 
em humanos, em que temos a produção de antígenos M e N, é determinado por um 
gene com dois alelos. Homozigotos para o alelo M produzem apenas o antígeno 
M e homozigotos para o alelo N, somente o antígeno N. No entanto, heterozigotos 
para os dois alelos produzem os dois tipos de antígenos, sendo codominantes. 
Os alelos codominantes são representados por sobrescritos no símbolo do gene. 
Deste modo, o alelo do antígeno M é LM e o alelo do antígeno N é LN. O L é uma 
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
17
homenagem a Karl Landsteiner (1868-1943), o descobridor da tipagem sanguínea. 
Resumindo, observamos o seguinte:
Genótipo Tipo Sanguíneo 
LM LM M
LM LN MN
LN LN N
3 ALELOS MÚLTIPLOS
A partir de diferentes estudos em genética, foram identificados vários genes 
que apresentam mais de dois alelos como forma alternativa dos mesmos. Vamos 
estudar aqui dois exemplos clássicos de alelos múltiplos: alelos múltiplos que 
controlam a cor da pelagem em coelhos e o sistema ABO, em humanos.
Um exemplo muito conhecido de um gene com alelos múltiplos é o que 
determina a cor da pelagem em coelhos. O gene determinante da cor apresenta os 
seguintes alelos e fenótipos:
• Ca (albino)
• Ch (himalaio)
• Cch (chinchila)
• C+ (selvagem ou aguti) 
Na condição homozigota, cada alelo tem um efeito característico sobre a cor 
da pelagem. Como a maioria dos coelhos em populações selvagens é homozigota 
para o alelo C+, ele é denominado tipo selvagem, mas também é denominado de 
aguti. Os quatro alelos do gene C em coelhos podem ser combinados para produzir 
diferentes heterozigotos. Esses heterozigotos tornam possível estudar as relações 
de dominância entre os alelos. O alelo selvagem é totalmente dominante em 
relação a todos os outros alelos na série; o alelo chinchila é dominante em relação 
aos alelos himalaia e albino, e o alelo himalaia é dominante em relação ao alelo 
albino. Portanto, entre esses alelos ocorre interação de dominância, como segue: 
C+ > Cch > Ch > Ca.
Caro acadêmico, a seguir podemos verificar os possíveis genótipos para 
cada tipo de pelagem em coelhos.
Genótipo Fenótipo
C+C+, C+Cch, C+Ch, C+Ca Selvagem ou aguti
CchCch, CchCh, CchCa Chinchila
ChCh e ChCa Himalaia
CaCa Albino
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
18
Outro exemplo de alelos múltiplos vem do gene responsável pelo sistema 
ABO em humanos. A tipagem sanguínea do sistema ABO envolve reações 
imunológicas. Os tipos A, B, AB e O são identificados pelo teste de uma amostra 
de sangue com diferentes soros. Um soro detecta o antígeno A e outro, o antígeno 
B. Quando as hemácias têm apenas o antígeno A, o sangue é tipo A; quando têm 
apenas o antígeno B, o sangue é tipo B. Quando os dois antígenos estão presentes, 
o sangue é tipo AB, e quando não há antígeno, é tipo O. O gene responsável pela 
produção dos antígenos A e B é designado pela letra I, apresentando três alelos: 
IA, IB e i. O alelo IA produz do antígenoA e o alelo IB a produção do antígeno B, 
no entanto, o alelo i não especifica antígeno. A partir dos três alelos já descritos, 
temos seis genótipos possíveis e quatro fenótipos – os tipos sanguíneos A, B, AB e 
O. No sistema ABO, os alelos IA e IB são codominantes, pois ambos são expressos 
nos heterozigotos IAIB, e o alelo i é recessivo em relação aos alelos IA e IB.
Prezado acadêmico, vamos resumir as informações sobre a genética do 
sistema ABO, no esquema a seguir:
Genótipo Fenótipo (Tipo Sanguíneo) Antígeno A Antígeno B
IAIA e IAi A Sim Não
IBIB e IBi B Não Sim
IAIB AB Sim Sim
ii O Não Não
4 GENÉTICA QUANTITATIVA
A herança quantitativa ou poligênica é um tipo de interação gênica na 
qual dois ou mais genes apresentam seus efeitos somados, em relação a uma 
determinada característica, gerando fenótipos com diferentes intensidades. Fatores 
genéticos e ambientais influenciam as características quantitativas. O biólogo 
Wilhelm Johannsen (1857-1927) realizou um experimento genético, demonstrando 
que a variação de uma característica quantitativa é causada por uma combinação 
de fatores genéticos e ambientais. Seus estudos envolveram o peso de sementes 
de feijão, Phaseolus vulgaris. As plantas estudadas apresentavam sementes com 
peso entre 150 mg a 900 mg. Johannsen definiu linhagens de sementes nesse 
intervalo e manteve cada linhagem por autofertilização durante várias gerações. A 
possibilidade de definir linhagens de feijão com diferentes pesos característicos das 
sementes indicava que grande parte da explicação da variação dessa característica 
é causada por diferenças genéticas. Entretanto, o pesquisador observou que o peso 
das sementes também variava dentro de cada linhagem, mesmo sendo pura. Essa 
variação residual não era causada por diferenças genéticas, porque cada linha era 
resultado de endocruzamento sistemático para torná-la homozigota para seus 
genes, sendo que a causa de tal variação residual só poderia ser por influência de 
fatores ambientais não controlados.
 
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
19
Caro acadêmico, o pesquisador Herman Nilsson-Ehle (1873-1949), 
dinamarquês, nos mostrou que o componente genético da herança quantitativa 
inclui a contribuição de vários genes diferentes. Nilsson-Ehle estudou a variação 
da cor em grãos de trigo, cruzando duas variedades, uma branca e uma com grãos 
vermelhos bem escuros. O resultado observado na F1 foi um fenótipo vermelho 
intermediário. A autofertilização da F1 produziu uma F2 com sete classes diferentes, 
cujas cores variavam do branco ao vermelho-escuro. O número de classes da F2 
e a proporção fenotípica observada por Nilsson-Ehle sugeriram que três genes 
de distribuição independente participavam da determinação da cor do grão, e 
que os alelos para grãos vermelhos contribuíam para a intensidade do pigmento 
de forma aditiva (Gráfico 1). Deste modo, temos o genótipo do genitor de grãos 
brancos como aa bb cc, e o genótipo do genitor de grãos vermelhos como AA BB 
CC. O genótipo da F1 seria heterozigoto Aa Bb Cc e a F2 teria vários genótipos 
com diferentes números de alelos responsáveis pelo efeito aditivo na pigmentação. 
Cada classe fenotípica na F2 teria um número diferente de alelos que contribuem 
para a pigmentação. 
GRÁFICO 1 – HERANÇA DA COR DOS GRÃOS EM TRIGO
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p.)
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
20
O número de fenótipos que podem ser encontrados em um caso de herança 
poligênica depende do número de pares de alelos envolvidos, que chamamos n. 
Número de fenótipos = 2n + 1.
Em nosso caso de grãos de trigo com três pares de alelos, sete fenótipos 
distintos podem ser encontrados, como visto no Gráfico 1. Cada grupo de 
indivíduos que expressam o mesmo fenótipo constitui uma classe fenotípica.
5 A RELAÇÃO ENTRE OS GENES E AS PROTEÍNAS
Com o desenvolvimento dos estudos em genética e também de biologia 
molecular, ficou evidente que os organismos contêm muitos genes diferentes e 
que os mesmos podem apresentar múltiplos alelos. 
No entanto, caro acadêmico, você já se perguntou como um gene pode 
influenciar um traço como a cor dos olhos, a altura, o peso e a cor da pele? 
Os primeiros geneticistas não tinham resposta para essa pergunta. No 
entanto, com o avanço dos estudos científicos, atualmente sabemos que boa parte 
dos genes codifica para proteínas, ou seja, produz proteínas que, de alguma forma, 
estão envolvidas com os fenótipos. As proteínas são macromoléculas constituídas 
por uma cadeia linear de aminoácidos, sendo que cada tipo de proteína apresenta 
uma sequência específica de aminoácidos. Durante a síntese proteica, os 
aminoácidos se unem por meio de ligações do tipo amida, também denominadas 
ligações peptídicas. A união de dois aminoácidos produz um dipeptídeo; já três 
aminoácidos unidos por ligações peptídicas criam um tripeptídeo; com mais de 
quatro aminoácidos na cadeia, a molécula recebe o nome de polipeptídeo. Já um 
polipeptídeo com aproximadamente 100 resíduos de aminoácidos na cadeia é 
chamado de proteína. Algumas proteínas, chamadas enzimas, atuam como 
catalisadores em reações bioquímicas, já outras formam hormônios, anticorpos, 
antígenos, neurotransmissores, outras formam os componentes estruturais 
das células, os músculos, e ainda outras são responsáveis pelo transporte de 
moléculas, como o oxigênio.
6 EFEITOS AMBIENTAIS NA EXPRESSÃO DOS GENES
Caro acadêmico, será que o ambiente pode influenciar na expressão dos 
genes e, por consequência, também no fenótipo? 
Uma série de pesquisas tem demonstrado que o ambiente pode influenciar a 
expressão gênica. Vários fatores ambientais podem influenciar os fenótipos, inclusive 
a alimentação, sendo que a área da nutrigenômica tem se desenvolvido a passos 
largos. Os benefícios do consumo de determinados alimentos fizeram surgir o conceito 
de alimentos funcionais, sendo que tais alimentos podem afetar beneficamente as 
funções corporais, gerando bem-estar e redução do risco de doenças. 
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
21
As análises dos mecanismos associados à influência dos alimentos na biologia 
e na saúde mostram que moléculas bioativas, presentes em determinados alimentos, 
possuem a capacidade de modular aspectos genômicos, bioquímicos e fisiológicos 
dos organismos. Em nível genômico, os principais efeitos destas moléculas envolvem 
a regulação diferencial na expressão de genes e modulação epigenética. 
Tais evidências deram origem à genômica nutricional representada pelas 
suas duas abordagens: a nutrigenética e a nutrigenômica. A nutrigenética estuda 
a interação dos alimentos com variações genéticas individuais que poderiam, 
por exemplo, reduzir o risco de determinados tipos de doenças. Por outro lado, 
a nutrigenômica investiga a influência da nutrição na dinâmica estrutural do 
genoma (efeitos epigenéticos e genoprotetores) e na modulação de genes. 
Caro acadêmico, para ilustrar as questões alimentares com as doenças 
humanas, vamos tratar brevemente da fenilcetonúria (PKU). As pesquisas 
genéticas humanas oferecem um exemplo da influência do ambiente físico no 
fenótipo. A fenilcetonúria (PKU) é um distúrbio recessivo do metabolismo dos 
aminoácidos. Lactentes homozigotos para o alelo mutante acumulam no encéfalo 
substâncias tóxicas que podem afetar o desenvolvimento encefálico e assim 
comprometer a capacidade mental. A PKU está relacionada com um aminoácido 
específico, a fenilalanina, ingerida na alimentação. Embora não seja tóxica, a 
fenilalanina é metabolizada em outras substâncias tóxicas. Lactentes com PKU 
alimentados com dieta normal ingerem fenilalanina, ocorrendo as manifestações 
graves da doença. Entretanto, lactentes que seguem dietas com restrição de 
fenilalanina podem crescer sem comprometimento mental grave. A doença pode 
ser diagnosticada em recém-nascidos, sendo possível reduzir seu impacto a partir 
da restrição de fenilalanina. Tal exemplo nos mostra como é possível manipular 
um fator ambiental, como neste caso em que adieta altera um fenótipo, podendo 
provocar uma tragédia pessoal. 
O ambiente biológico também pode influenciar a expressão fenotípica 
dos genes. A calvície em seres humanos é um exemplo, em que o fator biológico 
relevante é o sexo. A calvície prematura é causada por um alelo com expressão 
diferente em homens e mulheres. Tanto os homens homozigotos quanto 
heterozigotos para esse alelo desenvolvem a calvície, mas somente as mulheres 
homozigotas têm essa tendência. A expressão desse alelo provavelmente é 
desencadeada pelo hormônio testosterona. 
7 PENETRÂNCIA E EXPRESSIVIDADE
Caro acadêmico, nem sempre os indivíduos apresentam um determinado 
fenótipo, mesmo apresentando o genótipo apropriado. Nesse caso, diz-se 
que o traço tem penetrância incompleta. Um exemplo em seres humanos é a 
polidactilia, ou seja, presença de dedos extranumerários nas mãos e nos pés. Esse 
distúrbio é causado por uma mutação dominante que se manifesta em parte de 
seus portadores. 
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
22
Quando tratamos de expressividade, vemos que a manifestação de 
uma característica não é uniforme entre os indivíduos que a apresentam. A 
mutação dominante Lobe associada ao olho em Drosophila é um exemplo, 
e o fenótipo associado a essa mutação pode variar muito. Algumas moscas 
heterozigotas apresentam pequenos olhos compostos, enquanto outras têm olhos 
grandes e lobulados. Neste sentido, podemos afirmar que a mutação Lobe tem 
expressividade variável. 
Caro acadêmico, tanto a expressividade variável como a penetrância 
incompleta indicam que a expressão dos genes está sujeita a considerável 
modulação. Atualmente, entendemos que essa modulação se deve a fatores 
ambientais e genéticos. A comprovação desses fatores vem das pesquisas que 
mostram que dois ou mais genes podem afetar uma determinada característica.
8 INTERAÇÕES GÊNICAS
Caro acadêmico, os primeiros estudos mostrando que uma característica 
pode ser influenciada por mais de um gene foram realizados por Bateson (1861-
1926) e Punnett (1875-1967) em experimentos com galinhas. Os estudos envolveram 
o formato da crista, sendo que a raça Wyandotte tem crista rosa, a Brahma tem crista 
ervilha e a Leghorn tem crista simples. Cruzamentos entre as raças Wyandotte e 
Brahma produzem indivíduos com outro tipo de crista, chamada noz. As análises 
dos resultados mostraram que o tipo de crista em galinhas é determinado por 
dois genes de distribuição independente, R e P, ambos com dois alelos. A raça 
Wyandotte, com crista rosa, tem o genótipo RR pp e a raça Brahma, com crista 
ervilha, rr PP. Já os híbridos dessas duas variedades na F1 são Rr Pp e o fenótipo é 
de crista noz. O intercruzamento desses híbridos gera os quatro tipos de crista na 
F2: noz em 9/16 (R- P-), rosa em 3/16 (R- pp), ervilha em 3/16 (rr P-) e simples em 
1/16 (rr pp). Portanto, a raça Leghorn, que tem a crista simples, é homozigota para 
os dois alelos recessivos. Vejamos os resultados da F2 na Tabela 1:
RP Rp rP rp
RP RRPP
Noz
RRPp
Noz
RrPP
Noz
RrPp
Noz
Rp RRPp
Noz
RRpp
Rosa
RrPp
Noz
Rrpp
Rosa
rP RrPP
Noz
Rr Pp
Noz
rrPP
Ervilha
rrPp
Ervilha
rp RrPp
Noz
Rrpp
Rosa
rrPp
Ervilha
rrpp
Simples
TABELA 1 – QUADRADO DE PUNNETT
FONTE: O autor
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
23
Podemos observar, então, que as pesquisas de Bateson e Punnett mostram 
que dois genes de distribuição independente podem afetar uma determinada 
característica. Diferentes combinações dos alelos de ambos os genes produzem 
diferentes fenótipos, o que deve ocorrer devido às interações bioquímicas de seus 
produtos gênicos.
9 EPISTASIA
Caro acadêmico, nos casos de epistasia, temos pelo menos dois genes 
influenciando uma determinada característica, em que um alelo de um deles 
prevalece no fenótipo. Quando um alelo tem esse efeito, afirmamos que o 
mesmo é epistático em relação aos outros genes participantes. Um exemplo 
clássico envolve genes que participam da pigmentação do olho em Drosophila. 
Quando uma mosca é homozigota para um alelo nulo em um desses genes, a rota 
bioquímica de síntese do pigmento pode ser bloqueada, levando a anormalidades 
da cor do olho do indivíduo. Portanto, tal alelo anula a expressão dos outros 
genes, mascarando suas contribuições fenotípicas.
Outro exemplo de epistasia é observado na determinação da cor das flores 
na ervilha-de-cheiro, Lathyrus odoratus. As flores dessa planta são roxas quando 
têm o pigmento antocianina ou brancas em sua ausência. Ao cruzarmos plantas 
híbridas, temos uma F2 numa razão de nove plantas de flores roxas para sete 
plantas de flores brancas (Figura 7). Os resultados podem ser explicados, propondo 
que dois genes de distribuição independente, C e P, participam da síntese de 
antocianina e que cada gene tem um alelo recessivo que impede a produção do 
pigmento. Desta forma, é necessário um alelo dominante de cada gene para a 
síntese do pigmento antocianina. Neste trabalho de Bateson e Punnett, ficou 
estabelecido que cada alelo recessivo é epistático em relação ao alelo dominante 
do outro gene. Se os alelos dominantes de cada gene não estiverem presentes, a 
biossíntese é bloqueada e não há produção de antocianina.
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
24
FIGURA 7 – CONTROLE GENÉTICO DA COR DAS FLORES EM ERVILHAS-DE-CHEIRO
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p.)
Podemos resumir a F2 da Figura 8 da seguinte forma:
C- P- (Flores roxas) = 9/16
C-pp, ccP-, ccpp (Flores brancas) = 7/16
Caro acadêmico, podemos ter diferentes razões fenotípicas a partir dos 
genótipos obtidos na F2, considerando o cruzamento di-híbrido AaBb X AaBb e o 
tipo de epistasia (Quadro 1).
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
25
AABB AABb AaBB AaBb AAbb Aabb aaBB aaBb aabb
A e B 
incompletamente 
dominantes
1 2 2 4 1 2 1 2 1
A 
incompletamente 
e B 
completamente 
dominante
3 6 1 2 3 1
A e B 
completamente 
dominantes 
(Razão 
clássica com 
quatro classes 
fenotípicas)
9 3 3 1
aa epistático 
sobre B e b 
(Epistasia 
recessiva)
9 3 4
A epistático 
sobre B e b; bb 
epistático sobre 
A e a (Epistasia 
dominante e 
recessiva) 
13 (12 mais a classe genotípica aabb) 3 -
aa epistático 
sobre B e b; bb 
epistático sobre 
A e a (Epistasia 
recessiva dupla) 
9 7
A epistático 
sobre B e b; B 
epistático sobre 
A e a (Epistasia 
dominante 
Dupla)
15 1
QUADRO 1 – EXEMPLOS DE RAZÕES FENOTÍPICAS DE F2 
FONTE: O autor
10 PLEIOTROPIA
Caro acadêmico, neste momento, vamos entender o que significa 
pleiotropia. Quando temos um gene influenciando diferentes fenótipos, diz-se 
que é pleiotrópico. A pleiotropia funciona de forma inversa à interação gênica. 
Na pleiotropia, um único gene atua na manifestação de vários caracteres. Em 
termos moleculares e bioquímicos, podemos dizer que o gene produz apenas uma 
enzima, mas sua presença ou ausência tem várias consequências. Uma condição 
pleiotrópica clássica é a fenilcetonúria (PKU), doença causada por um alelo 
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
26
recessivo do gene que produz a enzima fenilalanina hidroxilase. A deficiência na 
produção desta enzima impede a transformação do aminoácido fenilalanina em 
tirosina (Figura 8). 
O efeito primário de mutações recessivas nesse gene é causar o acúmulo 
de fenilpiruvato, que compete com o piruvato pela entrada na mitocôndria, 
restringindo a produção de ATP a partir de glicose, o único substrato oxidável para 
o cérebro, gerando disfunções neurológicas graves. No entanto, essas mutações 
também interferem na síntese do pigmento melanina, clareando a pele e os pelos. 
Os exames bioquímicos mostram ainda que o sangue e a urina de pacientes com 
PKU contêm substâncias raras ou ausentes em indivíduos normais. Essa série de 
efeitos fenotípicos é típica da maioria dos genes e consequência de interconexões 
entre as vias bioquímicas que eles controlam através da produção de enzimas.
FIGURA 8 – NA PKU, O AMINOÁCIDO FENILALANINA NÃO PODE SER CONVERTIDO EM 
TIROSINA
FONTE: Marzzoco (2015, p. 241)
11 ENDOGAMIA
Na endogamia,temos o cruzamento de indivíduos aparentados em virtude 
de um ancestral comum. O cruzamento entre parentes é denominado cruzamento 
consanguíneo, termo do latim que significa “do mesmo sangue”. A reprodução 
endogâmica é rara em populações humanas, e a incidência depende da cultura e 
etnia das populações. As restrições ocorrem, pois a endogamia tende a produzir 
mais crianças doentes e debilitadas que em um casamento de indivíduos sem 
parentesco, havendo maior chance de que filhos de um casamento consanguíneo 
sejam homozigotos para um alelo recessivo prejudicial. No entanto, em certas 
culturas, como no Egito antigo, por exemplo, a linhagem real era perpetuada por 
casamentos entre irmãos, provavelmente para preservar a “pureza” do sangue 
real. 
TÓPICO 2 | EXTENSÕES DO MENDELISMO
27
Os casamentos consanguíneos em populações humanas de certa forma 
colaboraram na análise de distúrbios genéticos causados por alelos recessivos. 
Muitos estudos em genética humana foram baseados na análise de casamentos 
consanguíneos, principalmente em grupos socialmente fechados, como a 
comunidade Amish, nos Estados Unidos. Os efeitos da endogamia também são 
evidentes em espécies experimentais, nas quais é possível promover o cruzamento 
consanguíneo, geração após geração, para criar uma linhagem endogâmica. 
Tais linhagens são puras geneticamente, porém, muitas vezes são menos 
vigorosas, gerando o que chamamos de perda endogâmica. Nas plantas em que 
a autofertilização é possível, podem-se criar linhagens altamente endogâmicas 
por autofertilização. No milho, por exemplo, as plantas endogâmicas são baixas 
e produzem espigas pequenas com poucos grãos. As plantas geradas por 
cruzamentos entre duas linhagens endogâmicas diferentes são heterozigotas para 
muitos genes, apresentando maior vigor, o que chamamos de vigor híbrido, ou 
heterose. Tal prática para produzir prole heterozigota de alto rendimento tornou-
se padrão no melhoramento vegetal.
28
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
• Um alelo é dominante se tiver o mesmo efeito fenotípico em heterozigotos 
e homozigotos. No entanto, em alguns casos, o heterozigoto tem fenótipo 
diferente dos dois homozigotos, havendo dominância incompleta.
• Chamamos de codominância quando um heterozigoto tem características 
observadas nos dois homozigotos associados.
• Diferentes estudos em genética identificaram vários genes que apresentam 
mais de dois alelos como forma alternativa dos mesmos. O sistema sanguíneo 
ABO, em humanos, é um exemplo clássico de alelos múltiplos. 
• A herança quantitativa ou poligênica é um tipo de interação gênica na qual 
dois ou mais genes apresentam seus efeitos somados, em relação a uma 
determinada característica. Fatores genéticos e ambientais influenciam as 
características quantitativas.
• Atualmente sabemos que boa parte dos genes codifica para proteínas, ou seja, 
produz proteínas que, de alguma forma, estão envolvidas com os fenótipos.
• Muitas pesquisas têm demonstrado que o ambiente pode influenciar a 
expressão gênica.
• Tanto a expressividade variável como a penetrância incompleta indicam que 
a expressão dos genes está sujeita a considerável modulação. Atualmente, 
entendemos que essa modulação se deve a fatores ambientais e genéticos.
• Dois genes de distribuição independente podem afetar uma determinada 
característica. Diferentes combinações dos alelos de ambos os genes produzem 
diferentes fenótipos, o que deve ocorrer devido às interações bioquímicas de 
seus produtos gênicos.
• Nos casos de epistasia, temos pelo menos dois genes influenciando uma 
determinada característica, em que um alelo de um deles prevalece no fenótipo.
• A pleiotropia funciona de forma inversa à interação gênica. Na pleiotropia, um 
único gene atua na manifestação de vários caracteres. Em termos moleculares 
e bioquímicos, podemos dizer que o gene produz apenas uma enzima, mas sua 
presença ou ausência tem várias consequências. 
• Na endogamia, temos o cruzamento de indivíduos aparentados em virtude de 
um ancestral comum. O cruzamento entre parentes é denominado cruzamento 
consanguíneo.
29
1 (ENADE Biologia, 2008)
Os componentes do sistema imune envolvem, além de células, proteínas 
circulantes, sendo diversos deles utilizados para a identificação de tipos 
celulares e para a obtenção de informações genéticas. Considerando aspectos 
gerais da Imunologia, é correto:
FONTE: <https://bit.ly/2OxlORO>. Acesso em: 18 set. 2018.
a) ( ) Apenas linfócitos e neutrófilos apresentam antígenos de superfície e, 
por esse motivo, são células capazes de produzir anticorpos.
b) ( ) A tipagem sanguínea do sistema ABO envolve reações imunológicas 
e pode ser utilizada para a obtenção de informações genéticas sobre 
indivíduos.
c) ( ) Diferentes tipos celulares de um mesmo indivíduo não podem ser 
diferenciados por marcadores imunológicos, pois os marcadores de 
superfície dessas células ligam-se aos mesmos anticorpos.
d) ( ) A região FV (fração variável) de cada anticorpo presente em um conjunto 
de anticorpos, obtidos do plasma de um único indivíduo, apresenta a 
mesma sequência de aminoácidos.
e) ( ) A reação de fixação do complemento permite a análise de ligação das 
fitas complementares de DNA dos anticorpos.
2 Em um determinado dia, nasceram quatro bebês em uma maternidade. 
Com base nos grupos sanguíneos (sistema ABO) das crianças e dos casais 
de pais, identifique os pais da cada bebê.
(A) Neonato 1 Sangue tipo A ( ) Casal 1 A e AB
(B) Neonato 2 Sangue tipo B ( ) Casal 2 A e O 
(C) Neonato 3 Sangue tipo AB ( ) Casal 3 AB e O
(D) Neonato 4 Sangue tipo O ( ) Casal 4 O e O
3 Explique a seguinte notação referente aos alelos do sistema ABO: IA=IB › i.
4 Defina brevemente os seguintes termos:
a) Pleiotropia: 
b) Endogamia: 
c) Penetrância: 
d) Expressividade: 
e) Epistasia: 
AUTOATIVIDADE
30
5 (ENADE Biologia, 2008) 
A poluição em ambientes aquáticos pode ser evidenciada com a utilização de 
uma linhagem transgênica do peixe paulistinha (Danio rerio). Essa linhagem 
apresenta um gene da luciferase, originário de uma água-viva, que é ativado 
em resposta a determinados poluentes. Em situação experimental, o peixe 
vivo muda de cor na presença do poluente e depois, ao ser colocado em água 
limpa, volta à coloração original e pode ser reutilizado inúmeras vezes. Com 
relação ao fenômeno descrito no texto, é correto afirmar que a mudança na 
coloração do peixe:
FONTE: CARVAN, M. J. et al. Transgenic zebrafish as sentinels for aquatic pollution. In: 
Annals of the New York Academy of Sciences, 919133-47, 2000. Disponível em: < https://
djalmasantos.wordpress.com/2015/10/19/testes-de-biotecnologia-v/>. Acesso em: 18 set. 
2018.
a) ( ) Decorre de alterações em moléculas de RNA que não chegam a afetar 
os genes do animal.
b) ( ) É um fenômeno que ocorre com frequência em animais transgênicos, 
mesmo que estes não tenham o gene da luciferase.
c) ( ) Decorre da ação de genes constitutivos que são ativados por fatores 
ambientais.
d) ( ) É um exemplo de como fatores ambientais podem regular o 
funcionamento de um gene.
e) ( ) É o resultado de eventos mutacionais, como quebras cromossômicas ou 
alterações gênicas.
31
TÓPICO 3
BASES CROMOSSÔMICAS DO 
MENDELISMO
UNIDADE 1
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, para entendermos melhor a importância da genética 
para as Ciências Biológicas, Medicina e áreas afins, temos que compreender 
a natureza do genoma e dos cromossomos. Devemos conhecer a estrutura e a 
composição dos cromossomos, em que momento do ciclo celular tais estruturas 
surgem, podendo ser observados por microscopia, e qual a sua importância nos 
processos de divisão celular e recombinação genética. Podemos estudar o número 
e a estrutura dos cromossomos por coloração das células em divisão. 
Cada espécie possui um complemento cromossômico, ou seja, um 
cariótipo característico, considerando número e morfologia dos cromossomos.Os genes estão dispostos nos cromossomos, apresentando uma posição precisa 
nos mesmos, denominada de locus. O estudo dos cromossomos, da sua estrutura, 
da sua composição e da sua hereditariedade é conhecido como citogenética.
 A citogenética originou-se pela pesquisa de vários biólogos do século 
XX que descobriram os cromossomos e observaram seu comportamento 
durante a divisão celular. Tais observações prosperaram a partir do surgimento 
de microscópios modernos e de melhores procedimentos de coloração dos 
cromossomos. Atualmente, caro acadêmico, observamos a aplicação de importantes 
conhecimentos citogenéticos, principalmente na medicina, sendo utilizados para 
identificar a associação entre doenças e anormalidades cromossômicas, como o 
cromossomo Philadelphia, no caso da Leucemia Mielóide Crônica. 
2 OS CROMOSSOMOS
Primeiramente, acadêmico, temos que deixar claro que os cromossomos 
são característicos dos núcleos de todas as células. Os cromossomos foram 
descobertos no século XIX pelo citologista alemão W. Waldeyer (1836-1921).
32
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
Para observarmos adequadamente os cromossomos, devemos utilizar 
corantes nas células em divisão, como a coloração Giemsa, por exemplo. Neste 
período celular, a cromatina formada por ácido desoxirriboncléico (DNA), 
ácido ribonucléico (RNA) e proteínas, como as histonas, atinge sua máxima 
compactação, formando cromossomos bem definidos, que podem ser classificados 
como metacêntricos, submetacêntricos e acrocêntricos, de acordo com a posição 
do centrômero (Figura 9). Os braços curtos e longos dos cromossomos são 
denominados de p e q, respectivamente. Durante a interfase, entre as divisões 
celulares, os cromossomos não são observados, pois na interfase a cromatina 
apresenta-se frouxamente espiralada ou compactada, como uma rede difusa e 
filamentosa. No núcleo interfásico, algumas regiões da cromatina apresentam 
coloração mais escura que outras. As regiões claras ou eucromatina são regiões 
menos condensadas, já as regiões escuras são a heterocromatina, regiões mais 
condensadas.
FIGURA 9 – ESTRUTURA DOS CROMOSSOMOS
FONTE: Maluf (2011, p. 21)
O número de cromossomos de uma espécie é quase sempre um múltiplo 
par de um número básico. O número básico de cromossomos define um conjunto 
cromossômico denominado genoma haploide, variando de acordo com a espécie. 
A maioria das células somáticas contém duas unidades de cada cromossomo 
desse conjunto e, portanto, é diploide (2n). As células que têm quatro unidades 
de cada cromossomo são tetraploides (4n). O número de cromossomos não está 
necessariamente relacionado com o tamanho nem com a complexidade biológica 
de um organismo. 
As células somáticas humanas apresentam um complemento 
cromossômico diploide (2n) de 46 cromossomos, com 22 pares de autossomos 
e um par sexual, XX em mulheres e XY em homens (Figura 10). X E Y são os 
cromossomos sexuais, já os autossomos são divididos em grupos e numerados: 
TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
33
• GRUPO A (PARES DE CROMOSSOMOS 1, 2 E 3).
• GRUPO B (PARES DE CROMOSSOMOS 4 E 5).
• GRUPO C (PARES DE 6 A 12).
• GRUPO D (PARES DE CROMOSSOMOS 13, 14 E 15).
• GRUPO E (PARES DE CROMOSSOMOS 16, 17 E 18).
• GRUPO F (PARES 19 E 20).
• GRUPO G (PARES 21 E 22).
 Já as células reprodutivas são haploides (n) com 23 cromossomos, 22 
autossomos e um cromossomo sexual, sempre um X em gametas femininos, e X 
ou Y em gametas masculinos. Exceção a isso são os hepatócitos tetraploides (4n) 
com 92 cromossomos, observados durante a regeneração hepática. 
FIGURA 10 – CARIÓTIPO HUMANO DE UM HOMEM (46, XY)
FONTE: Guerra (1989, p. 6)
3 GENES LIGADOS AO SEXO EM HUMANOS
Caro acadêmico, na espécie humana, os traços recessivos ligados ao X 
são identificados com muito mais facilidade que as características autossômicas 
recessivas, pois é suficiente que um homem herde um alelo recessivo ligado ao 
X para mostrar um traço ligado ao X, lembre-se de que os homens são XY; no 
entanto, a mulher precisa herdar dois, pois é XX. Deste modo, várias doenças 
causadas por alelos recessivos, com loci (plural de locus) no cromossomo sexual 
X, são mais comuns em homens, como a hemofilia, por exemplo.
Indivíduos com hemofilia A ou clássica não produzem o fator VIII de 
coagulação sanguínea, cujo gene está localizado na extremidade do braço longo do 
cromossomo X (porção Xq28). Os ferimentos de hemofílicos geram sangramentos 
34
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
que devem ser interrompidos por transfusão de fator de coagulação. O quadro 
clínico da hemofilia A é marcado pela recorrência de hemorragias, principalmente 
em articulações e músculos. Casos mais graves envolvem hemorragias internas e 
do sistema nervoso central. A hemofilia A é o principal tipo de hemofilia em seres 
humanos, sendo causada por uma mutação recessiva ligada ao X, afetando quase 
que exclusivamente os homens, que herdam a mutação das mães heterozigotas. 
Eles, por sua vez, podem transmitir a mutação para as filhas, que geralmente não 
têm hemofilia porque herdam um alelo selvagem das mães. Os homens afetados 
nunca transmitem o alelo mutante para a prole do sexo masculino, pois aos filhos 
são transmitidos os cromossomos Y. 
Um caso famoso de hemofilia ligada ao X ocorreu na família imperial 
russa no início do século XX. O czar Nicolau e a czarina Alexandra tiveram quatro 
filhas e um filho, Alexis, que era hemofílico. O alelo recessivo para a doença de 
Alexis, ligado ao X, foi transmitido por sua mãe, portadora heterozigota, não 
doente. 
Durante muito tempo a hemofilia foi uma doença fatal, sendo que os 
doentes morriam antes dos 20 anos de idade. Atualmente, tal quadro sofreu 
expressiva alteração em razão dos tratamentos eficazes, e os hemofílicos, de uma 
forma geral, podem desenvolver uma vida mais saudável.
Caro acadêmico, com relação ao cromossomo Y, sabemos que o Projeto 
Genoma Humano identificou alguns genes, porém em número inferior aos 
demais cromossomos. Vários genes no cromossomo Y humano são necessários 
à fertilidade masculina. Mutações em determinados genes do Y interferem na 
capacidade reprodutiva do homem, ou seja, a possibilidade de transmissão da 
mutação para a próxima geração é pequena ou nula. O gene SRY (Sex Determining 
Region in chromosome Y) é o gene determinante do sexo no cromossomo Y, 
sendo a sua presença o fator fundamental na ativação da diferenciação sexual 
masculina no embrião. O gene SRY humano está localizado próximo à região 
pseudoautossomal do braço curto do cromossomo Y. A presença do cromossomo 
Y é reconhecida como fator determinante do desenvolvimento gonadal masculino 
em humanos desde a década de 1950, quando se iniciaram estudos sobre alterações 
cromossômicas.
Alguns genes estão presentes tanto no cromossomo X quanto no Y, 
geralmente próximos às extremidades dos braços curtos. Os alelos desses genes 
não seguem um padrão de herança ligado ao X ou Y, sendo transmitidos igualmente 
das mães e dos pais para a prole, como ocorre com os genes autossômicos e, por 
conseguinte, são denominados genes pseudoautossômicos. No sexo masculino, 
as regiões que contêm tais genes estão envolvidas com o pareamento entre os 
cromossomos X e Y.
TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
35
4 DETERMINAÇÃO DO SEXO
Caro acadêmico, em humanos, sabemos que as mulheres são XX e 
os homens XY. Em seres humanos e outros mamíferos placentários, o sexo 
masculino é determinado pela presença do cromossomo Y. Este efeito dominante 
do cromossomo Y manifesta-se no início do desenvolvimento embrionário, 
proporcionando a transformação das gônadas primordiais em testículos. Quando 
formados, os testículos secretam testosterona, um hormônio andrógeno que 
estimula o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas. 
As pesquisas científicas sobre determinação do sexo mostraram que 
havia a produção de um fator determinante testicular (TDF), fundamental para 
a diferenciação das gônadas primordiaisem testículos. Este determinante é o 
produto do gene SRY, cujo locus foi mapeado próximo à região pseudoautossômica 
no braço curto do cromossomo Y (Figura 11). 
Prezado acadêmico, a incrível descoberta de SRY ocorreu pela identificação 
de indivíduos cujo sexo era incompatível com a constituição cromossômica 
(homens XX e mulheres XY). Nestes estudos, observou-se que vários homens 
XX apresentavam um pequeno segmento do cromossomo Y inserido em um 
dos cromossomos X, com certeza, portando um gene responsável pelo sexo 
masculino. Também foi constatado que mulheres XY tinham um cromossomo Y 
incompleto, com ausência de um segmento do cromossomo Y que correspondia 
ao fragmento presente em homens XX. Desta forma, ficou claro que determinado 
segmento do cromossomo Y era necessário para o desenvolvimento masculino. 
As análises moleculares identificaram o gene SRY no segmento determinante do 
sexo masculino no cromossomo Y. 
A partir da expressão gênica de SRY e formação dos testículos, a secreção 
de testosterona inicia o desenvolvimento de características sexuais masculinas. A 
testosterona é um hormônio que se liga a receptores em muitos tipos de células, 
deste modo, inicia todo o processo de diferenciação celular e ao desenvolvimento 
de características claramente masculinas. Então, acadêmico, podemos entender 
facilmente que na ausência da sinalização de testosterona, essas características 
não surgirão, sendo que o indivíduo se desenvolverá como mulher. 
36
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
FIGURA 11 – DETERMINAÇÃO DO SEXO EM SERES HUMANOS
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p.)
Outro quadro atípico bem entendido é a incapacidade de produzir o 
receptor de testosterona, ou seja, há produção do hormônio testosterona, mas 
não de seus receptores celulares. Indivíduos XY com essa deficiência bioquímica 
desenvolvem-se inicialmente como homens. Entretanto, a testosterona não pode 
transmitir o sinal de desenvolvimento nas células-alvo, e os indivíduos que não 
têm receptor deste hormônio fundamental desenvolvem características sexuais 
femininas. No entanto, não são formados ovários e, portanto, tais indivíduos são 
estéreis. Essa síndrome é chamada de insensibilidade a andrógenos. A ausência 
do receptor de testosterona ocorre por uma mutação no gene AR, ligado ao 
cromossomo X.
Prezado acadêmico, o cromossomo Y de Drosophila não influencia a 
determinação do sexo, como ocorre em humanos. O sexo da mosca é determinado 
pela razão entre o número de cromossomos X e de autossomos. As moscas 
diploides normais têm um par de cromossomos sexuais, XX ou XY, e três pares 
de autossomos. Cada conjunto haploide de autossomos é designado com a letra 
A. Sempre que a razão entre X e A for igual a 1,0 ou maior, a mosca será fêmea. 
Entretanto, sempre que a razão for igual a 0,5 ou menor, a mosca será macho. As 
moscas com razão X:A entre 0,5 e 1,0 desenvolvem características de ambos os 
sexos. O cromossomo Y é necessário à fertilidade masculina. Resumindo, uma 
TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
37
mosca normal XX e diploide AA tem a razão X:A igual a um, sendo uma fêmea. 
Uma mosca com um X e diploide AA apresentará uma razão X:A igual a 0,5 e será 
um macho. Neste caso, estando o Y presente, a mosca será um macho normal e 
fértil.
Tanto em Drosophila quanto em humanos, os machos produzem gametas 
diferentes, apresentando um cromossomo sexual X ou Y, sendo denominados de 
sexo heterogamético, e as fêmeas que apresentam apenas gametas com X são o 
sexo homogamético. No entanto, em aves, borboletas e alguns répteis o inverso é 
verdadeiro. Nestas espécies, temos os machos como o sexo homogamético, com 
dois cromossomos sexuais denominados ZZ. Já as fêmeas são heterogaméticas, 
apresentando os cromossomos sexuais Z e W. 
5 COMPENSAÇÃO DE DOSE DE GENES LIGADOS AO X
O desenvolvimento de qualquer indivíduo depende de um sensível 
equilíbrio do número de genes, além de um sofisticado controle de sua expressão. 
Variações dessa condição podem causar fenótipos anormais e até a morte. Neste 
sentido, caro acadêmico, é interessante e até surpreendente que muitas espécies 
tenham um sistema de determinação do sexo baseado em fêmeas com dois 
cromossomos X e machos com apenas um. 
Então devemos nos perguntar: como promover o balanço gênico nas 
espécies em que a fêmea tem dois cromossomos X e os machos apenas um? 
Os estudos têm demonstrado mecanismos para resolver tal questão, mas o 
principal, observado em nossa espécie, por exemplo, envolve a inativação de 
um cromossomo X em cada célula diploide do organismo das fêmeas. Durante 
o desenvolvimento embrionário, um dos dois cromossomos X é aleatoriamente 
inativado em cada célula e seus genes deixam de ser expressos. Portanto, tivemos 
a evolução de um mecanismo epigenético de compensação de dose denominado 
de inativação do cromossomo X.
6 POLIPLOIDIA E ANEUPLOIDIA
O balanço gênico e o controle da expressão gênica são fundamentais para 
o desenvolvimento e o funcionamento perfeito de um organismo. Os fenótipos 
de muitos organismos são afetados por variações no número de cromossomos em 
suas células, pois ocorre variação no número de genes, alteração em sua expressão 
e também na produção de proteínas.
 
Essas diferenças numéricas são descritas como variações da ploidia 
do organismo quando temos variação em conjuntos inteiros de cromossomos, 
entretanto, os indivíduos que apresentam deficiência ou excesso de um 
determinado cromossomo são aneuploides. Organismos com conjuntos 
completos de cromossomos são euploides, podendo apresentar conjuntos 
38
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
adicionais de cromossomos, sendo denominados de poliploides. Desta forma, 
podemos caracterizar os indivíduos como haploides (n cromossomos) quando 
apresentam um conjunto de cromossomos, de diploides quando apresentam dois 
conjuntos básicos de cromossomos, ou seja, 2n cromossomos; como triploides, 
com três conjuntos (3n cromossomos); tetraploides, com quatro conjuntos (4n), 
e assim sucessivamente. A espécie humana, por exemplo, apresenta células 
diploides normais com 2N = 46 cromossomos. Seres humanos poliploides são 
totalmente inviáveis e normalmente são abortados espontaneamente, como os 
triploides com 2N = 69, por exemplo. 
A poliploidia é bastante comum em vegetais, mas muito rara em animais. 
Metade dos gêneros conhecidos de vegetais contém espécies poliploides. Um 
efeito da poliploidia é o aumento do tamanho da célula, o que gera aumento 
geral de tamanho do organismo. As plantas poliploides tendem ser maiores e 
mais robustas que as diploides da mesma espécie. As plantas poliploides podem 
produzir sementes e frutos maiores, portanto, apresentam grande interesse 
agrícola, como no caso do café, batata, banana, morango, trigo, algodão, além de 
plantas ornamentais.
Entretanto, caro acadêmico, as alterações numéricas de cromossomos 
podem envolver um determinado cromossomo, neste caso, estamos tratando 
de uma aneuploidia, em que os organismos sofrem um desequilíbrio genético 
específico de um único cromossomo. A cromossomopatia ou doença cujo quadro 
clínico é explicado por um desequilíbrio na constituição cromossômica, mais 
conhecida e mais comum em seres humanos é a síndrome de Down, causada por 
trissomia do cromossomo 21, ou seja, os indivíduos apresentam três cromossomos 
número 21, sendo que o cariótipo 47, XX, + 21 ou 47, XY, + 21 está presente em 
mais de 90% dos casos da síndrome. 
Já uma monossomia ocorre quando há ausência de um cromossomo. 
Em seres humanos, só existe uma monossomia viável, o cariótipo de mulheres 
45, X0, ou síndrome de Turner. Esses indivíduos têm um só cromossomo X, 
mas apresentam um complemento diploide de autossomos. Cabe salientar que 
possuem ovários rudimentares e são quase sempre estéreis. A ausência de um 
cromossomo X, como na síndrome de Turner, pode apresentar efeitos severos, 
mas a presença de cromossomos X extranumerários, como em indivíduos 47, XXX, 
pode ter seus efeitosreduzidos devido à compensação de dose por inativação de 
dois cromossomos X, ficando apenas um X ativo em cada célula. 
7 ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DOS CROMOSSOMOS 
Caro acadêmico, as alterações cromossômicas, porém, não ocorrem 
somente em nível numérico. Os cromossomos também podem sofrer alterações 
estruturais, podendo levar a mudanças de fenótipo, inviabilizar células e 
organismos ou promover o desenvolvimento de diferentes patologias.
TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
39
As anormalidades cromossômicas estruturais ocorrem devido a quebras 
cromossômicas, produzindo deleções, inversões, duplicações, translocações, 
além da formação de isocromossomos ou cromossomos em anel.
• Deleções: a perda de um segmento cromossômico é denominada deleção. As 
deleções podem ser detectadas por técnicas citogenéticas de bandeamento 
em cromossomos corados. Um exemplo clássico em humanos é a síndrome 
do miado do gato, também conhecida como cri-du-chat. Essa síndrome é 
causada por deleção no braço curto do cromossomo 5. Indivíduos portadores 
da deleção têm o cariótipo 46 del(5)(p14), ou seja, deleção na região 14 do 
braço curto (p) de um dos cromossomos 5. Esses indivíduos podem apresentar 
grave comprometimento mental e físico, já o choro característico, semelhante 
ao miado de gato, deu nome à síndrome. 
• Inversões: Nas inversões, um segmento cromossômico quebrado é reinserido 
no cromossomo, porém de forma invertida, girando 180°. Como consequência, 
ocorre uma inversão da ordem dos genes no segmento cromossômico 
envolvido. As inversões podem ocorrer a partir de quebras cromossômicas 
induzidas por radiações ionizantes ou cisalhamento mecânico. Entretanto, há 
evidências de inversões por atividade de elementos transponíveis, também 
conhecidos como transposons, ou seja, sequências de DNA capazes de mudar 
de posição no cromossomo. As inversões podem ainda ser classificadas em 
pericêntricas ou paracêntricas. As pericêntricas incluem o centrômero do 
cromossomo, mudando a sua posição, já as inversões paracêntricas não 
envolvem os centrômeros (Figura 12).
FONTE: Regateiro (2003, p. 275 )
FIGURA 12 – INVERSÕES PARACÊNTRICAS E PERICÊNTRICAS. INVERSÕES PERICÊNTRICAS 
INCLUEM O CENTRÔMERO
40
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
• Duplicações: a duplicação ocorre quando há um segmento cromossômico 
extra, que pode fazer parte de um cromossomo ou pode constituir um novo 
cromossomo separado. 
• Translocações: elas ocorrem quando um fragmento de um cromossomo se 
desprende e se liga a outro cromossomo, não homólogo, havendo a transferência 
dos genes de um cromossomo para outro. A troca de fragmentos de dois 
cromossomos não homólogos é denominada translocação recíproca, e pode ocorrer 
por influências ambientais, como exposição à radiação e a agentes químicos. 
Um caso clássico na espécie humana é a formação do cromossomo 
Philadelphia, causando Leucemia Mieloide Crônica (LMC). O evento genético 
que ocorre na LMC é a translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22, 
t(9;22) (q34;q11) nas células-tronco hematopoiéticas, proporcionando a formação 
do cromossomo Philadelphia (Ph; 22q-) (Figuras 13 e 14). O resultado desta 
translocação é a geração do gene híbrido, quimérico, BCR-ABL1, produzindo 
um transcrito ativo BCR-ABL no cromossomo rearranjado Philadelphia (Ph), 
codificando uma oncoproteína que apresenta elevada atividade tirosina quinase, 
sendo responsável pela grande maioria dos efeitos clínicos na LMC.
Os cromossomos não homólogos podem também se fundir unindo-se 
pelas regiões centroméricas, evento denominado de translocação robertsoniana, 
em homenagem ao citologista F. W. Robertson (1816-1853). A fusão de dois 
cromossomos acrocêntricos produz um cromossomo metacêntrico e os braços 
curtos dos cromossomos envolvidos são perdidos (Figura 15).
TÓPICO 3 | BASES CROMOSSÔMICAS DO MENDELISMO
41
FIGURA 13 – CARIÓTIPO 46, XY, T(9;22) (Q34;Q11.2) COM AS SETAS EVIDENCIANDO O 
CROMOSSOMO PHILADELPHIA (PH), 22Q- E O SEU DERIVATIVO 9Q+
Ph
FONTE: O autor
FIGURA 14 – FORMAÇÃO DO GENE BCR-ABL NO CROMOSSOMO PHILADELPHIA (PH)
FONTE:< https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/bcr-abl-fusion-
gene>. Acesso em: 29 agosto 2015.
42
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
• Isocromossomos: um isocromossomo apresenta deleção de um braço e 
duplicação de outro. 
• Cromossomo em anel: surge quando as extremidades (telômeros) de um 
cromossomo são perdidas, e as suas extremidades sem telômeros ligam-se, 
originando um cromossomo em anel.
FIGURA 15 – TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s.p. )
43
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:
• Durante a divisão celular, a cromatina formada por ácido desoxirriboncléico 
(DNA), ácido ribonucléico (RNA) e proteínas, atinge a sua máxima compactação, 
formando cromossomos bem definidos.
• Os cromossomos podem ser classificados como metacêntricos, submetacêntricos 
e acrocêntricos, de acordo com a posição do centrômero.
• As células somáticas humanas apresentam um complemento cromossômico 
diploide (2n) de 46 cromossomos, com 22 pares de autossomos e um par sexual, 
XX em mulheres e XY em homens.
• Uma série de doenças causadas por alelos recessivos, com loci no cromossomo 
sexual X, são mais comuns em homens, como a hemofilia, por exemplo.
• Vários genes no cromossomo Y humano são necessários à fertilidade masculina.
• O gene SRY (Sex Determining Region in chromosome Y) é o gene determinante 
do sexo no cromossomo Y, sendo a sua presença o fator fundamental na 
ativação da diferenciação sexual masculina no embrião.
• Em seres humanos e outros mamíferos placentários, o sexo masculino é 
determinado pela presença do cromossomo Y. 
• O efeito dominante do cromossomo Y manifesta-se no início do desenvolvimento 
embrionário, proporcionando a transformação das gônadas primordiais em 
testículos, que secretam testosterona.
• O cromossomo Y de Drosophila não influencia a determinação do sexo, como 
ocorre em humanos. O sexo da mosca é determinado sim pela razão entre o 
número de cromossomos X e de autossomos.
• Em aves, borboletas e alguns répteis, temos os machos como o sexo 
homogamético, com dois cromossomos sexuais denominados ZZ. Já as fêmeas 
são heterogaméticas, apresentando os cromossomos sexuais Z e W.
• Organismos com conjuntos completos de cromossomos são euploides, podendo 
apresentar conjuntos adicionais de cromossomos, sendo denominados de 
poliploides.
44
• A espécie humana, por exemplo, apresenta células diploides normais com 
2N = 46 cromossomos. Seres humanos poliploides são totalmente inviáveis e 
normalmente são abortados espontaneamente, como os triploides com 2N = 69. 
• A poliploidia é bastante comum em vegetais, mas muito rara em animais. 
Metade dos gêneros conhecidos de vegetais contém espécies poliploides.
• As alterações numéricas de cromossomos podem envolver um determinado 
cromossomo, neste caso, estamos tratando de uma aneuploidia.
• A cromossomopatia mais conhecida e mais comum em seres humanos é 
a síndrome de Down, causada por trissomia do cromossomo 21, ou seja, os 
indivíduos apresentam três cromossomos número 21, apresentando cariótipo 
47, XX, + 21 ou 47, XY, + 21. 
• Uma monossomia ocorre quando há ausência de um cromossomo. Em seres 
humanos, só existe uma monossomia viável, o cariótipo de mulheres 45, X0, ou 
síndrome de Turner. 
 
• As anormalidades cromossômicas estruturais ocorrem devido a quebras 
cromossômicas, produzindo deleções, inversões, duplicações, translocações, 
além da formação de isocromossomos ou cromossomos em anel.
• A perda de um segmento cromossômico é denominada deleção. Um exemplo 
clássico em humanos é a síndrome do miado do gato ou cri-du-chat, causada 
por deleção no braço curto do cromossomo 5. 
• Nas inversões, um segmento cromossômico quebrado é reinserido no 
cromossomo, porém de forma invertida, girando cerca de 180°.
• As translocações ocorrem quando um fragmento de um cromossomose 
desprende e se liga a outro cromossomo. 
• Na espécie humana, a formação do cromossomo Philadelphia causa Leucemia 
Mieloide Crônica (LMC). O evento genético que ocorre na LMC é a translocação 
recíproca entre os cromossomos 9 e 22, t(9;22) (q34;q11), resultando na formação 
do cromossomo Philadelphia (Ph; 22q-).
45
1 Na espécie humana, o número diploide de cromossomos é 46. Quantos 
cromossomos são encontrados nos neurônios, espermatozoides, células 
epidérmicas e óvulos, respectivamente?
a) ( ) 46, 23, 23, 46. 
b) ( ) 46, 22 ,22, 46. 
c) ( ) 23, 23, 23, 46. 
d) ( ) 46, 23, 46, 23. 
e) ( ) 23, 46, 23, 46.
2 A alteração citogenética mais comum na leucemia mieloide crônica é:
a) ( ) Cromossomo Philadelphia. 
b) ( ) t(15,21). 
c) ( ) t(14,21). 
d) ( ) Trissomia do cromossomo 12. 
e) ( ) Monossomia do cromossomo 5.
3 Defina as seguintes alterações cromossômicas estruturais, relacionando com 
uma doença causada pelas mesmas.
• Translocação recíproca: 
• Deleção: 
4 Explique a importância do cromossomo Y na determinação do sexo na 
espécie humana e em Drosophila. 
AUTOATIVIDADE
46
47
TÓPICO 4
MAPAS CROMOSSÔMICOS
UNIDADE 1
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, os mapas cromossômicos atuais surgiram a partir 
de vários estudos citogenéticos. O pesquisador Thomas H. Morgan (1866-
1945) embasou tais estudos ao demonstrar que o gene para os olhos brancos 
em Drosophila apresentava seu locus no cromossomo X. Estudos adicionais de 
colaboradores de Morgan demonstraram que outros genes estavam localizados 
no X de Drosophila, por exemplo, formando um mapa para este cromossomo. 
Quando tratamos de mapeamento do genoma, estamos estudando a 
localização dos genes nos cromossomos e o conhecimento das distâncias físicas e 
genéticas que os separam, bem como o sequenciamento do DNA. 
Atualmente, estamos diante de precisos mapas cromossômicos em 
diferentes espécies. O projeto genoma humano (PGH) teve como objetivo 
identificar todos os genes responsáveis por nossas características normais 
e patológicas. Os mapas cromossômicos e o sequenciamento do genoma 
humano podem permitir, por exemplo, a prevenção e o diagnóstico precoce de 
enfermidades. Muitas patologias com causa genética podem vir a ser tratadas em 
nível molecular. Já é possível detectar, no pré-natal, a quais doenças o indivíduo 
está mais vulnerável.
2 LIGAÇÃO, RECOMBINAÇÃO E CROSSING-OVER
O método de mapeamento dos cromossomos foi desenvolvido por 
Alfred H. Sturtevant (1891-1970), um acadêmico de graduação que trabalhava 
no laboratório de Morgan. Para tal, Sturtevant utilizou análises de dados de 
cruzamentos experimentais em Drosophila.
O mapeamento de Sturtevant foi baseado no princípio de que genes 
situados no mesmo cromossomo devem ser herdados juntos, pois estão 
fisicamente ligados e devem seguir unidos durante a meiose. Esse fenômeno é 
denominado ligação (linkage). Morgan e seus alunos acreditavam que os genes 
estivessem organizados de forma linear nos cromossomos. 
48
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
No entanto, sabemos que a ligação não é absoluta. Os dados experimentais 
dos primeiros geneticistas mostravam que genes no mesmo cromossomo 
poderiam ser separados durante a meiose, ou seja, na divisão celular de formação 
de gametas, e que novas combinações de genes poderiam ocorrer. Neste caso, 
haveria então pareamento dos cromossomos homólogos e uma troca física de 
material genético, recombinando os genes. Os pontos de cruzamento foram 
denominados de quiasma, e o processo de troca entre cromossomos pareados de 
crossing-over. Desta forma, a recombinação, ou seja, separação de genes ligados e 
a formação de novas combinações gênicas é uma consequência do crossing-over.
Os gametas recombinantes são produzidos pelo crossing-over entre 
cromossomos homólogos, havendo permuta física entre os cromossomos na 
prófase da primeira divisão meiótica, após pareamento dos cromossomos 
duplicados (Figura 16). Embora haja quatro cromátides homólogas, somente 
duas participam do crossing-over em um ponto específico. Cada cromátide é 
quebrada no local da permuta, e os fragmentos se ligam novamente, produzindo 
recombinantes. Caro acadêmico, devemos ressaltar que apenas duas cromátides 
participam da permuta em determinado ponto. Entretanto, pode haver permuta 
das outras duas cromátides em outro local.
FIGURA 16 – CROSSING-OVER. RECOMBINAÇÃO ENTRE CROMOSSOMOS HOMÓLOGOS
FONTE: Snustad, Simmon (2017, s. p. )
3 MAPEAMENTO CROMOSSÔMICO
Caro acadêmico, para entendermos a técnica de mapeamento, vamos 
considerar o cruzamento-teste da Figura 19. As fêmeas de Drosophila de tipo 
selvagem foram cruzadas com machos homozigotos para duas mutações 
autossômicas – vestigial (vg), que produz asas curtas, e black (b), que produz 
corpo preto. 
Todas as moscas da F1 tinham asas longas e corpos cinza, pois os alelos 
selvagens vg+ e b+ são dominantes. Em seguida, fez-se o cruzamento-teste das 
fêmeas da F1 com machos de corpo preto e asas curtas, e a prole da F2 foi analisada. 
TÓPICO 4 | MAPAS CROMOSSÔMICOS
49
Como resultado, temos quatro classes fenotípicas, duas mais frequentes e duas 
menos. As classes de alta frequência apresentam o mesmo fenótipo dos pais, e as 
classes menos frequentes têm fenótipo recombinante. Considerando os resultados 
da F2, podemos verificar que os genes vestigial e black estão ligados porque os 
recombinantes são pouco frequentes na prole total. Portanto, é obrigatório que 
esses genes estejam no mesmo cromossomo, ou seja, não são herdados de forma 
independente. Para determinar a distância entre os genes, é preciso estimar a 
frequência dos recombinantes na F2, sendo que cada mosca recombinante herdou 
um cromossomo apresentando crossing-over entre vg e b.
O resultado apresenta que 18% dos cromossomos isolados da meiose 
tinham um crossing-over entre vg e b. Os geneticistas chamam a unidade de mapa 
de centiMorgan, abreviado como cM, em homenagem a T. H. Morgan. Portanto, 
podemos dizer que vg e b estão distantes 18 cM. Note que a distância no mapa é 
igual à frequência de recombinação, escrita na forma de porcentagem. 
50
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
FIGURA 17 – RESULTADOS NA F2 DE DOIS GENES LIGADOS, VG E B, EM DROSOPHILA. 
FONTE: Adaptado de Snustad, Simmon (2017, s.p.)
TÓPICO 4 | MAPAS CROMOSSÔMICOS
51
Na Figura 17 os resultados na F2 a partir de cruzamento-teste das fêmeas 
da F1com machos de corpo preto e asas curtas, ou seja, homozigotos recessivos, 
apresentam 820 não recombinantes e 180 recombinantes. A frequência de 
recombinantes é obtida, dividindo o número de recombinantes pelo número total 
de indivíduos, assim sendo, temos 180/1000 = 0,18.
Prezado aluno, espera-se que os cromossomos maiores apresentem mais 
crossing-overs que os curtos. Entretanto, alguns segmentos de um cromossomo 
são mais propensos ao crossing-over que outros. Desta forma, podemos perceber 
que as distâncias no mapa genético não correspondem exatamente às distâncias 
físicas no mapa citológico do cromossomo. 
Está muito claro que a probabilidade de ocorrer crossing-over perto 
das extremidades de um cromossomo ou próximo do centrômero é reduzida. 
Portanto, temos essas regiões mais condensadas no mapa genético. Regiões com 
maior frequência de crossing-overs estão expandidas. 
Resumindo, não existe uma relação uniforme entre distância física e 
genética dos genes em um cromossomo, mas os mapas genéticos e citológicos de 
um cromossomo são colineares. O mapeamento pelos estudos de recombinação 
revela a ordem correta dos genes ao longo de um cromossomo, no entanto, não 
mostra as distâncias físicas verdadeiras.
4 MAPEAMENTO CITOGENÉTICO
O mapeamento realizado pelos estudos de recombinação identifica as 
posições relativas dos genes, usando a frequência de crossing-over como medida 
de distância, porém, caro acadêmico, não possibilita a localização de genes com 
relação a pontos de referência, como as bandas cromossômicas. 
Para alocalização mais precisa dos genes, pode-se realizar estudos de 
efeitos fenotípicos dos rearranjos cromossômicos, como deleções e duplicações. 
Tais rearranjos podem ser identificados e, assim, se correlacionar seus efeitos 
fenotípicos a determinadas regiões de um cromossomo. 
Deleções e duplicações foram muito úteis para a localização dos genes nos 
mapas citológicos dos cromossomos de Drosophila. No mapeamento por deleção, 
temos a perda de um segmento cromossômico que apresenta um alelo selvagem, 
revelando uma mutação recessiva, ou seja, aparecendo o fenótipo de um alelo 
recessivo presente no homólogo sem a deleção. Essa deleção localiza esse gene 
dentro dos limites da deleção. 
Também podemos usar duplicações para identificar a localização 
citológica dos genes. Neste caso, pesquisamos uma duplicação que mascara o 
fenótipo de uma mutação recessiva. Uma duplicação que cobre uma mutação 
recessiva contém obrigatoriamente uma cópia de tipo selvagem do gene mutante. 
52
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
A análise de ligação gênica na espécie humana envolve a obtenção de dados 
de heredogramas. Entretanto, os dados podem ser limitados ou incompletos. 
Atualmente, graças aos métodos de biologia molecular, podemos analisar a 
herança de dezenas de marcadores moleculares, envolvendo diferentes loci, no 
mesmo conjunto de heredogramas, o que possibilita uma grande capacidade de 
detectar a ligação e de estabelecer mapas cromossômicos detalhados. 
5 RECOMBINAÇÃO E EVOLUÇÃO
As mutações podem gerar problemas para a sobrevivência dos organismos, 
que acabam sendo eliminados por seleção natural. Entretanto, nem todas as 
mutações são prejudiciais e deletérias para os portadores. 
 
A mutação é a base de toda a variabilidade genética, e se constitui na 
matéria-prima para a evolução. A recombinação rearranja essa variabilidade e a 
seleção natural preserva as combinações mais bem adaptadas ao ambiente. Sem 
mutação e recombinação, os genes seriam sempre iguais e os organismos não 
poderiam evoluir.
Se é verdade que a mutação é a fonte primária da variabilidade genética, 
também é verdade que a recombinação gênica é importante na reorganização 
entre os diferentes alelos e genes dos seres vivos. A evolução seria extremamente 
lenta se não houvesse um meio de reunir as mutações de diferentes indivíduos. A 
mutação e a recombinação proporcionam o surgimento de organismos mais bem 
adaptados ao ambiente. 
Caro acadêmico, as mutações e a recombinação gênica, como o crossing-
over, agem em conjunto. A mutação modifica o DNA, e a recombinação 
proporciona o estabelecimento de várias combinações genéticas. A estabilidade 
genética é fundamental para a vida em curto prazo, mas considerando períodos 
de tempo mais longos, podemos ter uma dependência da variabilidade genética. 
Importante também é entender que a molécula de DNA pode sofrer 
rearranjos, gerando novas combinações de genes em um determinado genoma, 
ou ainda promover a alteração da expressão dos mesmos. Tais rearranjos do 
DNA são realizados pela recombinação genética homóloga, como crossing-over 
na meiose e sítio-específica, em que não é necessária extensa homologia do DNA.
Caro acadêmico, as diferentes combinações de genes geradas por 
recombinação podem, porém, ser impedidas por rearranjos dos cromossomos, 
como inversões. O crossing-over geralmente é inibido nas regiões onde ocorrem 
rearranjos, por desorganizar o pareamento dos cromossomos, reduzindo a 
frequência de recombinações. 
TÓPICO 4 | MAPAS CROMOSSÔMICOS
53
A supressão da recombinação foi importante na evolução dos cromossomos 
sexuais em mamíferos. As evidências partem de estudos com uma série de genes 
compartilhados pelos cromossomos humanos X e Y, pois ocupam posições 
diferentes nestes cromossomos X e Y, o que deve ter ocorrido por inversões 
durante a evolução. 
Devemos salientar ainda que as sequências desses genes divergiram 
em diferentes graus ao longo do tempo, sendo que algumas regiões tiveram a 
recombinação suprimida por diferentes períodos durante a evolução. 
Os pesquisadores atualmente entendem que os cromossomos X e Y 
se originaram de um par de autossomos, e uma inversão no que se tornaria o 
cromossomo Y causou uma supressão regional da recombinação entre X e Y. Em 
humanos, outras inversões suprimiram a recombinação entre várias regiões nos 
cromossomos X e Y. No entanto, genes ativos foram preservados no cromossomo 
X, mas no cromossomo Y houve degeneração da maioria dos genes por efeito de 
mutações. Deste modo, o cromossomo Y passou a apresentar menos genes ativos 
que o X, arranjados em ordem diferente. 
DICAS
Prezado acadêmico, assista ao filme Gattaca – Experiência Genética. O filme 
envolve uma série de aspectos éticos extremamente importantes relacionados à Genética 
Humana, considerando o presente e um futuro não muito distante. 
FONTE: <https://www.youtube.com/watch?v=mV40nDD7gDk>. Acesso em: 18 set. 2018
54
UNIDADE 1 | PRINCÍPIOS DA HEREDITARIEDADE
LEITURA COMPLEMENTAR
Iremos, enfim, curar doenças genéticas?
Alexandro Cézar Faleiro
Há muito tempo, pesquisadores de diversas áreas buscam desenvolver 
uma metodologia capaz de corrigir erros no material genético humano. No 
entanto, manipular o nosso DNA não é tão simples quanto nos filmes de ficção 
científica, afinal existem vários mecanismos envolvidos no armazenamento, na 
regulação da expressão e na correção da nossa informação genética.
Mesmo assim, ao longo dos anos, desde que Watson, Crick, Franklin e 
Wilkins desvendaram a estrutura do DNA, várias pesquisas foram desenvolvidas 
com a finalidade de curar doenças ocasionadas por genes não funcionais ou 
que levam à síntese de uma proteína alterada. Como exemplo podemos citar o 
albinismo, a diabetes, a fibrose cística, entre outras.
A fibrose cística (ou micoviscidose) é uma doença grave que afeta 
principalmente o pulmão, pâncreas e o sistema digestório e, até o momento, é 
incurável. Caracteriza-se pela produção de um muco muitas vezes mais espesso 
que aquele produzido normalmente pelo organismo, favorecendo o acúmulo 
de bactérias e, consequentemente, a ocorrência de inflamações e infecções; nos 
pulmões, além da possibilidade de infecção, o muco dificulta muito a respiração, 
prejudicando a qualidade de vida. Atualmente, o diagnóstico precoce associado 
a um tratamento multidisciplinar adequado é capaz, não apenas, de aumentar a 
expectativa de vida, mas também, melhorar a qualidade de vida das pessoas.
Durante algum tempo, pesquisadores tentaram desenvolver uma terapia 
gênica para a fibrose cística, porém, sem sucesso. Recentemente, um grupo de 
cientistas ingleses obteve um resultado, embora modesto, bastante promissor. 
Utilizando-se de um vetor não-viral, a terapia foi administrada através de 
nebulização (método semelhante a uma inalação), de forma que o gene 
modificado alcançasse as células pulmonares. Ainda há muito que se fazer, mas 
um importante passo foi dado. O estudo pode ser acessado no site da revista THE 
LANCET Respiratory Medicine.
Atualmente, a técnica que está roubando cena é denominada CRISPR/
Cas9 (pronuncia-se Crisper-cás-nove e significa Clustered Regularly Interspaced 
Short Palindromic Repeats — Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e 
Regularmente Interespaçadas) e a Cas9 é a principal nuclease envolvida e tem 
como função cortar o DNA. Esse mecanismo é utilizado por bactérias para 
combater infecções virais (sim, existem vírus capazes de infectar bactérias, 
denominados bacteriófagos). Essa técnica permite cortar regiões específicas do 
TÓPICO 4 | MAPAS CROMOSSÔMICOS
55
DNA e corrigir o erro, é o que se chama de edição do DNA. Para que isso seja 
possível, é necessário fornecer à Cas9 uma molécula de RNA (RNA guia) que 
contém a sequência correta e, a partir daí, cortar a dupla-fita de DNA para que 
ocorra a inserção. As aplicações dessas técnicas são amplas e variadas, podendo 
ser usada para:
• Combate à malária, através da edição de genes no mosquito transmissor,causando a esterilidade do mesmo;
• Combate à poluição usando microrganismos modificados capazes de digerir 
vários tipos de poluentes;
• Melhoramento de plantas cultivadas, conferindo maior resistência a pragas e/
ou alterações climáticas;
• Cura de doenças genéticas humanas.
 
É possível, ainda, manipular genes de embriões para que os bebês nasçam 
geneticamente favorecidos, ou seja, melhorados geneticamente. Assim, seria 
possível termos bebês que nasçam com maior aptidão física ou com a cor dos 
olhos escolhida pelos pais; porém, com base nos princípios da Bioética, esse tipo 
de situação não é aceitável, não devendo ocorrer a manipulação ou edição do 
DNA com essa finalidade.
Temos, ainda, um longo caminho a ser percorrido, tanto no que refere 
a própria técnica quanto nas discussões éticas que a envolvem, mas, o fato é 
que estamos, sim, caminhando para a cura, se não de todas, de grande parte 
das doenças genéticas e, consequentemente, para melhor qualidade de vida das 
pessoas que convivem com essas doenças.
FONTE: <http://docente.unemat.br/acfaleiro/crispr/>. Acesso em: 18 set. 2018.
56
RESUMO DO TÓPICO 4
Neste tópico, você aprendeu que:
• Os mapas cromossômicos e o sequenciamento do genoma humano podem 
permitir a prevenção e o diagnóstico precoce de enfermidades, bem como vir a 
ser tratadas em nível molecular.
• O início do desenvolvimento do mapeamento cromossômico foi baseado no 
princípio de que genes situados no mesmo cromossomo devem ser herdados 
juntos, pois estão fisicamente ligados e seguem unidos durante a meiose. Esse 
fenômeno é denominado de ligação (linkage).
• No entanto, sabemos que a ligação não é absoluta. Os genes do mesmo 
cromossomo podem ser separados durante a meiose, e novas combinações de 
genes podem surgir. Há pareamento dos cromossomos homólogos e uma troca 
física de material genético recombinando os genes. Os pontos de cruzamento 
são denominados de quiasma, e o processo de troca entre cromossomos 
pareados de crossing-over. 
• Os geneticistas chamam a unidade de mapa de centiMorgan, abreviado como 
cM, em homenagem a T. H. Morgan.
• Alguns segmentos de um cromossomo são mais propensos ao crossing-over que 
outros. Desta forma, podemos perceber que as distâncias no mapa genético 
não correspondem exatamente às distâncias físicas no mapa citológico do 
cromossomo. 
• A probabilidade de ocorrer crossing-over perto das extremidades de um 
cromossomo ou próximo do centrômero é reduzida.
• Para a localização mais precisa dos genes, pode-se realizar estudos de efeitos 
fenotípicos dos rearranjos cromossômicos, como deleções e duplicações. 
• A análise de ligação gênica na espécie humana envolve a obtenção de dados de 
heredogramas. Graças aos métodos de biologia molecular, podemos analisar a 
herança de dezenas de marcadores moleculares, envolvendo diferentes loci, no 
mesmo conjunto de heredogramas, o que possibilita uma grande capacidade 
de detectar a ligação e de estabelecer mapas cromossômicos detalhados. 
• As mutações podem gerar problemas para a sobrevivência dos organismos, 
que acabam sendo eliminados por seleção natural. Entretanto, nem todas as 
mutações são prejudiciais. 
57
• A mutação é a base de toda a variabilidade genética e se constitui na matéria-
prima para a evolução. A recombinação rearranja essa variabilidade e a seleção 
natural preserva as combinações mais bem adaptadas ao ambiente. 
• Os rearranjos do DNA são realizados pela recombinação genética homóloga, 
como crossing-over na meiose e sítio-específica, em que não é necessária extensa 
homologia do DNA.
• As diferentes combinações de genes geradas por recombinação podem ser 
impedidas por rearranjos dos cromossomos, como inversões. O crossing-over 
geralmente é inibido nas regiões onde ocorrem rearranjos. 
• A supressão da recombinação foi importante na evolução dos cromossomos 
sexuais em mamíferos. 
• Os cromossomos X e Y podem ter se originado de um par de autossomos, 
e uma inversão no que se tornaria o cromossomo Y causou uma supressão 
regional da recombinação entre X e Y. 
58
AUTOATIVIDADE
1 (ENADE Biologia, 2011)
As endonucleases de restrição são utilizadas para a obtenção de fragmentos de 
DNA que contêm os genes. A obtenção do gene D, tendo como base o mapa 
acima, seria possível por digestão com:
FONTE: < https://bit.ly/2MDTyuZ>. Acesso em: 18 set. 2018.
a) ( ) BglII. 
b) ( ) SalI. 
c) ( ) BamHI. 
d) ( ) BamHI + SalI. 
e) ( ) BglII + SalI.
2 Os genes W e R apresentam loci no mesmo cromossomo, sendo a distância 
entre eles de 17 cM. A frequência de gametas WR e wr formados por um 
indivíduo WR/wr é de:
a) ( ) 8,5%
b) ( ) 17%
c) ( ) 34%
d) ( ) 41,5%
e) ( ) 83%
3 Um indivíduo com genótipo ainda não determinado gerou os seguintes 
gametas:
5% AB; 45% Ab; 45% aB; 5% ab. Baseado nestas informações, responda:
a) Quais desses gametas são parentais e quais são recombinantes? 
b) Qual o genótipo do indivíduo? 
c) Qual a taxa de recombinação?
d) Qual a distância dos loci A e B no mapa genético? 
4 Correlacione mutação, recombinação, crossing-over e evolução das espécies.
59
UNIDADE 2
GENÉTICA MOLECULAR
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
PLANO DE ESTUDOS
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• compreender as bases da Genética Molecular;
• proporcionar ao acadêmico conhecimentos da estrutura molecular do 
material genético e dos processos celulares nos quais ele está envolvido, 
considerando os aspectos relacionados ao fluxo da informação gênica;
• entender, do ponto de vista teórico, como funcionam e são aplicadas as 
Técnicas de Biologia Molecular, fornecendo as condições necessárias para 
analisar e discutir os aspectos éticos envolvidos;
• possibilitar o desenvolvimento do raciocínio crítico e interpretação do de-
senvolvimento científico na área da Genética Molecular.
Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade você 
encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo apresentado.
TÓPICO 1 - OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
TÓPICO 2 - TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO 
GENÉTICA
TÓPICO 3 - TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
60
61
TÓPICO 1
OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A 
CROMATINA
UNIDADE 2
1 INTRODUÇÃO
Em 1869, Johann Friedrich Miescher, um jovem suíço estudante de 
Medicina, isolou a partir de leucócitos uma substância ácida, rica em nitrogênio e 
fósforo, a qual chamou de “nucleína”. A existência de cadeias polinucleotídicas, 
o principal componente do material ácido da nucleína de Miescher, só foi 
documentada nos anos 1940. Contudo, o papel dos ácidos nucleicos no 
armazenamento e na transmissão de informações genéticas só foi confirmado em 
1944, e a estrutura em dupla-hélice do DNA foi descoberta em 1953, por Watson 
(1928) e Crick (1916-2004).
A função do DNA, ou seja, armazenar a informação genética ao longo 
de sequências de quatro bases nitrogenadas (A, T, C e G), foi atribuída por 
muito tempo às proteínas. Cromossomos são compostos por ácidos nucleicos e 
proteínas, mas desde a década de 1940 os resultados de experimentos indicaram 
claramente que as informações genéticas são armazenadas em ácidos nucleicos, 
não em proteínas. 
Entretanto, é importante salientar, caro acadêmico, que há dois tipos de 
ácidos nucleicos: o ácido desoxirribonucleico (DNA) e o ácido ribonucleico (RNA). 
As moléculas de DNA e o RNA são a base da hereditariedade. Com relação ao 
RNA, existem várias classes desta molécula, e os estudos científicos revelaram a 
sua participação fundamental na fisiologia das células. 
Com os achados científicos de que o DNA é a matéria-prima dos 
genes, entendemos que todos os genes têm praticamente a mesma estrutura 
tridimensional; as diferenças estão relacionadas principalmente com a sequência 
das quatro bases nitrogenadas. Contudo, o RNA, quimicamente muito semelhante 
ao DNA, apresenta grandes diferenças em sua estrutura e propriedades físico-
químicas, relacionadas à grande variedade de funções celulares desempenhadas,como o transporte de informação genética e a catálise de reações, bem como no 
controle da expressão gênica. Deste modo, o RNA tem sido apontado como a 
macromolécula primordial no processo de origem da vida. 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
62
2 ESTRUTURA E FUNÇÃO DOS ÁCIDOS NUCLEICOS
Os ácidos nucleicos (DNA e RNA) são polímeros, ou seja, macromoléculas 
constituídas por subunidades repetidas, os nucleotídeos. Cada nucleotídeo é 
constituído por grupamentos fosfato, um açúcar com cinco átomos de carbono, 
ou pentose, e um composto nitrogenado cíclico chamado base (Figura 1). Já 
uma base nitrogenada ligada a um açúcar apenas, forma um nucleosídeo, sem 
grupamentos fosfato. 
FIGURA 1 - ESTRUTURA DE NUCLEOTÍDEOS
FONTE: Zaha (2012, p. 61)
No DNA, a pentose é a 2-desoxirribose (ácido desoxirribonucleico), já 
no RNA, o açúcar é a ribose (ácido ribonucleico). Como pode ser verificado na 
Figura 2, a desoxirribose apresenta no carbono 2 um grupamento OH, e a ribose 
um hidrogênio. 
FIGURA 2 - PENTOSES: RIBOSE (RNA) E DESOXIRRIBOSE (DNA)
FONTE: Zaha (2012, p. 61)
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
63
Quatro bases diferentes são encontradas no DNA: adenina (A), guanina 
(G), tiamina (T) e citosina (C). O RNA geralmente também contém adenina, 
guanina e citosina, mas tem uma base diferente, uracila (U), no lugar da timina. 
A adenina e a guanina são bases de anel duplo chamadas purinas; a citosina, 
a timina e a uracila são bases de anel simples chamadas pirimidinas. Portanto, 
tanto o DNA quanto o RNA têm quatro diferentes nucleotídeos: dois nucleotídeos 
purínicos e dois nucleotídeos pirimidínicos (Figura 3).
FIGURA 3 – NUCLEOTÍDEOS FORMADORES DO DNA: (A) ADENILATO; (B) GUANILATO; (C) 
CITIDINILATO E (D) TIMIDINILATO. (E) LIGAÇÃO GLICOSÍDICA E LIGAÇÃO ÉSTER
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
64
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
A ligação química que une os átomos de nitrogênio das bases ao carbono 
1’ da desoxirribose é a N-glicosídica. A adição de um ou mais grupos fosfato ao 
carbono 5’ do nucleosídeo dá origem ao nucleotídeo. Portanto, o nucleosídeo é 
formado por uma ligação N-glicosídica entre o açúcar e a base, já o nucleotídeo é 
formado por uma ligação fosfodiéster entre o açúcar e o fosfato. Nas moléculas de 
DNA e RNA, os nucleotídeos são unidos em longas cadeias. O RNA geralmente 
é um polímero unifilamentar, entretanto, o DNA é uma molécula bifilamentar.
Os nucleotídeos são ligados entre si por ligações fosfodiéster, formando 
cadeias polinucleotídicas, tanto para DNA como para o RNA. As ligações são 
estabelecidas entre o grupo hidroxila ligado ao carbono 3’ de um nucleotídeo com 
o grupo fosfato que, por sua vez, está ligado ao carbono 5’ de outro nucleotídeo 
(Figura 4). Este padrão confere às cadeias polinucleotídicas uma propriedade 
de grande importância, a direcionalidade. O primeiro nucleotídeo da cadeia 
apresenta uma extremidade 5’ com um grupamento fosfato, e o nucleotídeo da 
extremidade 3’ terá um grupamento hidroxílico, portanto, a fita de DNA ou de 
RNA apresenta uma orientação 5’ → 3’.
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
65
FIGURA 4 - REPRESENTAÇÃO DE UMA FITA SIMPLES DE DNA, ORIENTAÇÃO 5’ → 3’.
FONTE: Zaha (2012, p. 21)
Em 1953, James Watson e Francis Crick propuseram um modelo de dupla 
hélice para o DNA, onde as duas fitas se enrolam em torno do eixo da hélice 
(Figura 5). As ligações fosfodiéster em ambas as fitas do DNA estão em direções 
opostas, ou seja, as fitas são antiparalelas, uma está na direção 5’→ 3’ e a outra 
na direção 3’→ 5’ (Figura 6). Ao longo de uma dupla-hélice de DNA, as ligações 
fosfodiéster de um filamento vão de um carbono 3’ de um nucleotídeo a um 
carbono 5’ do nucleotídeo adjacente, enquanto no filamento complementar seguem 
de um carbono 5’ para um carbono 3’. Tal padrão de polaridade dos filamentos 
complementares é importante na replicação, transcrição e recombinação do DNA.
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
66
FIGURA 5 - DUPLA HÉLICE DE DNA
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 202)
O pareamento entre as bases nitrogenadas de ambas as fitas é fundamental 
para estrutura da molécula de DNA. Como podemos ver na Figura 6, caro 
acadêmico, o pareamento entre as bases sempre ocorre entre adenina e timina 
(AT) e entre citosina e guanina (CG), através de pontes de hidrogênio. Podemos 
observar, claramente, que entre A e T temos duas pontes de hidrogênio e entre C 
e G são produzidas três ligações ponte de hidrogênio. 
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
67
FIGURA 6 - (A) REPRESENTAÇÃO PLANAR DA DUPLA FITA DE DNA. (B) FORMA PLANAR DOS 
PAREAMENTOS ENTRE AS BASES NITROGENADAS
FONTE: Zaha (2012, p. 23)
Caro acadêmico, observe que ao conhecermos a sequência de bases de 
um dos filamentos de uma dupla-hélice de DNA, também sabemos a sequência 
de bases do outro filamento, devido ao pareamento específico de bases (AT e 
CG). Lembrando que os dois filamentos de uma dupla-hélice de DNA são 
complementares, por exemplo, a sequência 5’– CATCAG – 3’ em uma cadeia 
corresponde a uma sequência complementar 3’ – GTAGTC – 5’ de outra cadeia. A 
complementaridade dos filamentos da dupla-hélice torna o DNA adequado para 
armazenar e transmitir as informações genéticas entre as gerações. 
Como podemos ver na Figura 5, os pares de bases no DNA são empilhados 
com uma distância de 0,34 nm e 10 pares de bases por volta (360°) da dupla-hélice. 
A estabilidade das hélices duplas de DNA é consequência, em parte, do 
grande número de pontes de hidrogênio entre os pares de bases, mas também 
ocorre pela hidrofobicidade dos nucleotídeos que apresentam baixa solubilidade 
em água. Já o fosfato e a desoxirribose são moléculas altamente polares que 
podem interagir fortemente com moléculas de água. Portanto, na estrutura 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
68
tridimensional do DNA, o fosfato e a desoxirribose estão mais expostos à água, 
já as bases nitrogenadas se encontram no interior da dupla hélice, apresentando 
contato reduzido com a água. O centro hidrofóbico de pares de bases empilhados 
contribui bastante para a estabilidade das moléculas de DNA presentes nos 
protoplasmas aquosos das células vivas. 
O modelo espacial mostra também que os dois sulcos ou cavidades laterais 
de uma dupla-hélice de DNA não são idênticos, sendo que o sulco maior é muito 
mais largo que o sulco menor (Figura 7). Muitas proteínas ligam-se ao DNA 
através destas cavidades, como as proteínas reguladoras da expressão gênica, por 
exemplo. Um aspecto relacionado aos sulcos maior e menor é que nessas regiões 
as bases nitrogenadas podem estar mais expostas, o que possibilita interações 
com proteínas que reconhecem sequências específicas do DNA.
FIGURA 7 - CAVIDADES MAIOR E MENOR DA DUPLA HÉLICE DE DNA
FONTE: Zaha (2012, p. 22)
Prezado acadêmico, a dupla-hélice do DNA, tomando como base 
o modelo descrito por Watson-Crick, é denominada de forma B. No tipo B, a 
dupla-hélice é voltada para a direita e cada par de bases está torcido sobre o 
par inferior por aproximadamente 36°. Assim, considera-se que uma estrutura 
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
69
com o empilhamento de dez pares de bases corresponde a uma torção de 360°, e, 
portanto, a uma volta completa da dupla-hélice. Em diferentes condições físico-
químicas, o DNA pode assumir outras configurações distintas do tipo B (Figura 
8). Em condições de baixa umidade, as fibras do DNA podem apresentar o tipo 
A, que tem maior número de pares de bases (11 pares no tipo A contra 10,5 pares 
no tipo B) a cada volta da hélice, apresentando um diâmetro maior que o tipo 
B. Assim como o tipo B, o A também está voltado para a direita. O sulco maior 
do tipo A é mais profundo e mais estreito que a estrutura correspondente no B. 
Entretanto, o sulco menor do tipo A é mais largo e raso que o sulco menor do 
tipo B. Acredita-se que o tipo A do DNA pode ser importante em determinados 
complexos de DNA-proteína e durante a formação de híbridos DNA-RNA durante 
a transcriçãogênica. Finalmente, algumas sequências de DNA no tipo B podem 
transitar para o tipo Z, onde o DNA tem uma aparência de zigue-zague, por isso 
o uso da letra Z. A diferença mais contundente é a mudança de orientação da 
volta à direita para a volta à esquerda. Regiões do DNA que apresentam resíduos 
de purinas alternados com resíduos de pirimidinas são mais suscetíveis a sofrer 
essas transições. O DNA em Z aparece mais alongado, com 12 pares de bases 
por volta. Tem sido sugerido que o DNA do tipo Z ocorre durante a transcrição, 
absorvendo parte do superenrolamento do DNA que ocorre durante tal evento.
FONTE: Zaha (2012, p. 30)
FIGURA 8 - TIPOS DE DNA (A, B E Z)
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
70
Caro acadêmico, vamos tratar agora, de forma mais específica, das 
moléculas de RNA. Muitas das considerações anteriores sobre a estrutura do 
DNA são também válidas para o RNA. O RNA é um ácido nucleico, e por isso 
também é um polímero de nucleotídeos. Assim como o DNA, o polímero do 
RNA é mantido por ligações fosfodiéster entre nucleotídeos adjacentes (Figura 9). 
No entanto, em vez de uma 2’-desoxirribose, o RNA contém uma ribose. Como 
vimos anteriormente, os dois açúcares diferem em apenas um átomo de oxigênio 
que faz parte da hidroxila na posição 2’ da ribose. Essa sutil diferença resulta 
em drásticas consequências na estabilidade dos ácidos nucleicos. A presença 
do grupo hidroxila altera profundamente a estabilidade do RNA ao tornar esse 
polímero suscetível à hidrólise catalisada por base. O DNA, por não ter essa 
hidroxila, é mais estável. Essas características parecem ter favorecido a seleção do 
DNA como molécula armazenadora da informação genética ao longo da história 
evolutiva dos seres vivos.
A molécula de RNA pode interagir com proteínas, DNA e com outras 
moléculas de RNA. Tais moléculas podem catalisar reações como as enzimas 
e, além disso, armazenar informação genética como o DNA. A partir dessas 
descobertas, criou-se a hipótese do “mundo do RNA”, onde o RNA seria a 
molécula primordial, evoluindo para diferentes funções, como no controle da 
expressão gênica. 
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
71
FIGURA 9 - FITA SIMPLES DE RNA
FONTE: Zaha (2012, p. 33)
Caro estudante, RNA apresenta diversas funções bem estabelecidas, e pode 
ser classificado como: RNA mensageiro, que funciona como um intermediário 
da informação genética desde o gene até a molécula efetora (proteínas); o RNA 
transportador, que atua como um adaptador entre os códons do RNA mensageiro 
e os aminoácidos; e o RNA ribossômico, que desempenha papel estrutural nos 
ribossomos, importante para a síntese proteica; além do papel catalítico, discutido 
anteriormente. 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
72
No entanto, recentemente, novos papéis para o RNA foram revelados, 
como os de percepção de estado metabólico, sinalização e regulação da expressão 
gênica realizados por riboswitches. Além disso, podemos destacar ainda a função 
de regulação da expressão gênica por meio de microRNAs. Portanto, caro 
estudante, devido a essa alta versatilidade funcional, foi proposto que o RNA seria 
a molécula primordial, a partir da qual a vida evoluiu. Segundo essa hipótese, em 
um determinado momento na história da vida, todas as células tinham o RNA 
como material genético “Mundo de RNA”.
3 ESTRUTURA CROMOSSÔMICA EM PROCARIOTOS E 
EUCARIOTOS
Primeiramente, caro acadêmico, devemos salientar que na maioria dos 
vírus e procariotos, os genes estão presentes em um único cromossomo, que 
consiste em uma só molécula de ácido nucleico, RNA ou DNA. Os menores vírus 
de RNA conhecidos têm apenas alguns genes, por exemplo, a molécula única 
de RNA no genoma do bacteriófago MS2 é constituída de 3.569 nucleotídeos 
e contém quatro genes. Já o genoma do bacteriófago ΦX174 é uma molécula 
unifilamentar de DNA com 5.386 nucleotídeos de comprimento, que contém 
11 genes. Entretanto, os maiores vírus de DNA, como o bacteriófago T2 (DNA 
bifilamentar), apresentam cerca de 150 genes. 
Os genomas de procariotos são muito maiores que os dos vírus, podendo 
variar entre 2 milhões a mais de 5 milhões de pares de bases de DNA. Escherichia 
coli, por exemplo, bactéria muito utilizada em pesquisas, tem 4,6 milhões de 
pares de bases. Os números de genes desses organismos vão de 2.000 a 5.000. 
Em geral, os genes têm loci em um único cromossomo, mas, algumas vezes, há 
um segundo cromossomo, como em Vibrio cholerae, microrganismo que causa 
a doença gastrintestinal cólera. Muitos procariotos também apresentam um ou 
muitos tipos de plasmídios, um tipo de DNA acessório em bactérias, em geral 
contendo pequeno número de genes. 
A circunferência total da molécula circular de DNA existente no 
cromossomo da bactéria Escherichia coli é de cerca de 1.500 mm. Como cada E. 
coli tem diâmetro de apenas 1 a 2 mm, a grande molécula de DNA existente 
em cada bactéria precisa existir em uma configuração condensada. O genoma 
compactado é o estado funcional de um cromossomo bacteriano. Desta forma, 
a grande molécula de DNA em um cromossomo de E. coli é organizada em 50 a 
100 domínios ou alças, sendo que RNA e proteína são componentes do genoma 
compactado das bactérias (Figura 10). 
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
73
FIGURA 10 - COMPACTAÇÃO DO DNA EM BACTÉRIAS. (A) MASSA DE DNA ENROLADO DE 
FORMA ALEATÓRIA. (B) DNA INTERAGINDO COM PROTEÍNAS FORMANDO ALÇAS
FONTE: Zaha (2012, p. 39)
No entanto, caro acadêmico, células eucarióticas contêm vários 
cromossomos, cada qual com uma quantidade considerável e maior de DNA 
do que um cromossomo procariótico, e sempre associado a uma notável 
quantidade de proteína, principalmente as histonas. Cromossomos eucarióticos 
são, portanto, mais complexos estruturalmente do que os procarióticos. No ciclo 
celular, durante a interfase, os cromossomos são imperceptíveis, mas durante 
a metáfase da meiose ou da mitose, ou seja, durante a divisão celular, ficam 
claramente visíveis, pois ocorre compactação da cromatina (DNA, proteínas e 
RNA) formando cromossomos. 
A análise química da cromatina mostra ser constituída principalmente 
de DNA e proteínas, com menos RNA. As proteínas são as denominadas 
histonas e as denominadas proteínas cromossômicas não histônicas. As histonas 
desempenham um papel estrutural importante na cromatina. Estão presentes na 
cromatina de todos os eucariotos em quantidade equivalente à quantidade de 
DNA. Os eucariotos apresentam cinco tipos diferentes de histonas, chamados H1, 
H2a, H2b, H3 e H4. Essas proteínas são encontradas em quase todos os tipos de 
células. Existem algumas exceções, sobretudo em alguns gametas masculinos, nas 
quais as histonas são substituídas por outra classe de proteínas, as protaminas. 
No entanto, as histonas foram muito conservadas durante a evolução, 
demonstrando sua função essencial na compactação do genoma eucariótico. O 
alto nível de conservação evolutiva das histonas H2a, H2b, H3 e H4 até mesmo 
em espécies muito divergentes indica de forma contundente que essas proteínas 
são fundamentais no empacotamento do DNA, além de uma participação na 
regulação da expressão gênica, pois modificações químicas das histonas podem 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
74
alterar a estrutura do cromossomo, alterando o nível de expressão dos genes 
presentes na cromatina modificada. No entanto, as proteínas cromossômicas não 
histônicas estão envolvidas com a regulação da expressão de genes específicos.
A unidade estrutural básica de compactação da cromatina eucariótica 
é uma partícula nucleoproteica, formada por DNA e histonas, denominada 
de nucleossomo. Cada nucleossomo eucariótico é composto por um octâmero 
proteico, formado por duas cópias das histonas H2A, H2B, H3 e H4, além de 
DNA suficiente para duas voltas sobre o octâmero. Externamente ao complexo, 
está ligada a histona H1 (Figura 11). Os filamentos que conectam nucleossomos 
adjacentes são ligadores de DNA, e o tamanho do DNA ligador varia muito de 
acordo com a espéciee com o tipo celular. 
Os dados sugerem ainda que o nucleossomo completo contém duas 
voltas completas de DNA (um trecho de DNA com 166 pares de nucleotídeos de 
comprimento) na superfície do octâmero de histonas.
FIGURA 11 - NUCLEOSSOMO. (A) CERNE. (B) COMPLETO
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 2010)
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
75
In vivo, há clara interação dos nucleossomos, gerando uma condensação 
em fibras de cromatina de 30 nm. Os cromossomos eucarióticos são condensados 
ao máximo na metáfase da mitose ou da meiose, o que proporciona a segregação 
desses cromossomos durante a divisão celular. A estrutura total desses 
cromossomos altamente condensados é organizada em torno do cerne central das 
proteínas cromossômicas não histonas. Esse cerne, chamado esqueleto, pode ser 
visto em micrografias eletrônicas de cromossomos metafásicos isolados dos quais 
as histonas foram removidas (Figura 12). O esqueleto proteico é cercado de um 
enorme halo de DNA. 
Na compactação da cromatina, portanto, temos o primeiro nível de 
empacotamento do DNA na formação de nucleossomos, produzindo uma fibra de 
cromatina interfásica com 11 nm de diâmetro, com a participação de um octâmero 
de histonas. O segundo nível de condensação é o dobramento adicional da fibra 
do nucleossomo de 11 nm em uma fibra de cromatina de 30 nm. Posteriormente, 
as proteínas cromossômicas não histônicas formam um arcabouço que participa 
da condensação da fibra de cromatina de 30 nm em cromossomos metafásicos 
(Figura 13).
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 2013)
FIGURA 12 - MICROGRAFIA ELETRÔNICA DE UM CROMOSSOMO METAFÁSICO HUMANO DO 
QUAL AS HISTONAS FORAM REMOVIDAS
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
76
FIGURA 13 - COMPACTAÇÃO DA CROMATINA NA FORMAÇÃO DOS CROMOSSOMOS
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 2013)
4 GENES E GENOMAS
Os procariotos apresentam uma estrutura genômica relativamente simples. 
Os genes procarióticos são compostos por uma região codificadora e por regiões 
regulatórias (Figura 14). Podem ter a sua ordem no cromossomo conservada 
entre espécies aparentadas e alguns grupos de genes podem estar organizados 
em operons (Figura 15). Os genomas procarióticos normalmente se apresentam 
como um único cromossomo circular. No entanto, há espécies com mais de um 
cromossomo, ou mesmo moléculas lineares. As bactérias podem ainda apresentar 
plasmídios, ou seja, moléculas de DNA circulares extracromossomais, com 
capacidade de replicação autônoma, que apresentam genes para bacteriocinas e 
genes envolvidos no metabolismo de antibióticos. 
A maioria dos procariotos apresenta genomas entre 2 e 5 Mb, com 
moléculas compactas apresentando quase 1 gene/Kb, regiões intergênicas curtas 
e poucas sequências repetidas. Em termos evolutivos, os genomas procarióticos 
apresentam certa tendência à instabilidade e à desorganização. 
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
77
FIGURA 14 - REPRESENTAÇÃO DA ESTRUTURA E EXPRESSÃO DE UM GENE PROCARIÓTICO
FONTE: Zaha (2012, p. 59)
FIGURA 15 - ESTRUTURA DE UM OPERON
FONTE: Zaha (2012, p. 70)
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
78
A comparação de genomas de organismos tão distintos como procariotos, 
eucariotos unicelulares e eucariotos multicelulares tem revelado certa correlação 
entre a complexidade do genoma e a complexidade do organismo ao qual esse 
genoma pertence. Tal correlação, no entanto, é bastante sutil e observada apenas 
em espécies distantes filogeneticamente. Muito se debate sobre o chamado 
“paradoxo do valor C”. O valor C refere-se à quantidade de DNA, expresso em 
pares de bases, de um genoma haploide, sendo importante enfatizar que não 
parece existir correlação geral entre o tamanho do genoma e a complexidade da 
espécie. Muitas espécies de planta, por exemplo, têm um genoma bem maior que 
o genoma humano.
 De modo geral, os genomas eucarióticos são maiores que os genomas 
procarióticos em termos de valor C, pois apresentam um número maior de genes, 
maior proporção de DNA não codificador, como as sequências repetitivas (STRs, 
repetições curtas em série utilizadas para a identificação de indivíduos são um 
exemplo) e maior número de sequências regulatórias. Podemos destacar ainda 
que são organizados em múltiplos cromossomos e apresentam processos de 
transcrição e tradução separados fisicamente dentro da célula.
Com relação à estrutura gênica, os eucariotos apresentam uma 
característica fundamental, seus genes contêm sequências internas chamadas de 
íntrons, as quais são removidas no RNA mensageiro (mRNA) por um processo 
chamado splicing. Portanto, tais regiões não são expressas, sendo que as regiões 
que produzirão as proteínas são os exons (Figura 16). 
Nos transcritos primários de genes nucleares, as únicas sequências 
totalmente conservadas de diferentes íntrons são as sequências dinucleotídicas 
nas extremidades dos íntrons, a saber: 
 
Exon – GT.... Intron......AG - Exon
As células eucarióticas apresentam mais de um genoma, pois há o genoma 
nuclear, localizado no núcleo celular e organizado em cromossomos lineares, 
e também o genoma mitocondrial, resultante da origem endossimbiótica dessa 
organela. Além do genoma mitocondrial, as plantas também têm o genoma dos 
cloroplastos.
TÓPICO 1 | OS ÁCIDOS NUCLEICOS E A CROMATINA
79
FIGURA 16 - REPRESENTAÇÃO DA ESTRUTURA E EXPRESSÃO DE UM GENE EUCARIÓTICO
FONTE: Zaha (2012, p. 87)
5 ELEMENTOS GENÉTICOS MÓVEIS
Os elementos de transposição, ou transposons, são sequências de DNA 
com a habilidade de se movimentar de uma posição para outra no genoma. 
Eles apresentam diferentes estruturas e modos de mobilização. A capacidade 
de mobilização, movimento dentro dos genomas de eucariotos e procariotos, 
pode acarretar em mutações e rearranjos cromossômicos, com consequências 
adaptativas, neutras ou deletérias. 
Uma importante característica dos elementos de transposição é a presença, 
em sua sequência nucleotídica, de genes que codificam as proteínas necessárias 
à sua transposição. A maioria deles apresenta também terminações repetidas, 
as quais podem ser diretas ou invertidas. São regiões de reconhecimento 
importantes no momento da transposição. Os transposons estão presentes nos 
genomas como elementos autônomos, ou seja, têm a capacidade de codificar 
enzimas necessárias para a sua transposição (enzima transposase), e como não 
autônomos, apresentam mutações na sua região codificante e, consequentemente, 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
80
não produzem transposase. No entanto, um elemento não autônomo pode ser 
mobilizado pela ação da enzima produzida por um elemento autônomo, por 
meio do reconhecimento de suas terminações repetidas. 
Os elementos transponíveis são divididos em duas grandes classes, de 
acordo com seu modo de transposição: os retrotransposons, que se transpõem por 
meio de um RNA intermediário, usado como molde, e os transposons de DNA 
que se movem diretamente a partir de uma molécula de DNA. Retroelementos 
têm intermediários de RNA e dependem de transcriptase reversa. 
81
RESUMO DO TÓPICO 1
Neste tópico, você aprendeu que:
• O papel dos ácidos nucleicos no armazenamento e na transmissão de 
informações genéticas foi confirmado em 1944, e a estrutura em dupla-hélice 
do DNA foi descoberta em 1953, por Watson e Crick. 
• Há dois tipos de ácidos nucleicos: o ácido desoxirribonucleico (DNA) e 
o ácido ribonucleico (RNA). As moléculas de DNA e o RNA são a base da 
hereditariedade. 
• O RNA apresenta grandes diferenças em sua estrutura e propriedades físico-
químicas, relacionadas à grande variedade de funções celulares desempenhadas, 
como o transporte de informação genética e a catálise de reações, bem como no 
controle da expressão gênica. Deste modo, o RNA tem sido apontado como a 
macromolécula primordial no processo de origem da vida. 
• Os ácidos nucleicos (DNA e RNA) são polímeros, ou seja, macromoléculas 
constituídas por subunidades repetidas, os nucleotídeos. 
• O nucleotídeo é constituídopor grupamentos fosfato, um açúcar com cinco 
átomos de carbono, ou pentose, e um composto nitrogenado cíclico chamado 
base. 
• Nas moléculas de DNA e RNA, os nucleotídeos são unidos em longas cadeias. 
• O RNA geralmente é um polímero unifilamentar, entretanto, o DNA é uma 
molécula bifilamentar.
• Os nucleotídeos são ligados entre si por ligações fosfodiéster, formando cadeias 
polinucleotídicas, com uma orientação 5’ → 3’.
• Em 1953, James Watson e Francis Crick propuseram um modelo de dupla 
hélice para o DNA, onde as duas fitas se enrolam em torno do eixo da hélice.
• As ligações fosfodiéster em ambas as fitas do DNA estão em direções opostas, 
ou seja, as fitas são antiparalelas, uma está na direção 5’ → 3’ e a outra na 
direção 3’ → 5’.
• Durante a divisão celular em eucariotos, ocorre compactação da cromatina 
(DNA, proteínas e RNA), formando cromossomos.
82
• A unidade estrutural básica de compactação da cromatina eucariótica é uma 
partícula nucleoproteica, formada por DNA e histonas, denominada de 
nucleossomo.
• Cada nucleossomo eucariótico é composto por um octâmero proteico, formado 
por duas cópias das histonas H2A, H2B, H3 e H4, além de DNA suficiente para 
duas voltas sobre o octâmero. Externamente ao complexo, está ligada a histona 
H1. 
• Os procariotos apresentam uma estrutura genômica relativamente simples.
• O valor C refere-se à quantidade de DNA, expresso em pares de bases, de um 
genoma haploide, sendo importante enfatizar que não parece existir correlação 
geral entre o tamanho do genoma e a complexidade da espécie.
• Com relação à estrutura gênica, os eucariotos apresentam exons e íntrons.
• Os elementos transponíveis são divididos em duas grandes classes, de acordo 
com seu modo de transposição: os retrotransposons, que se transpõem por 
meio de um RNA intermediário, usado como molde, e os transposons de DNA 
que se movem diretamente a partir de uma molécula de DNA. 
83
AUTOATIVIDADE
1 (ENADE, 2005) Em 1953, Watson e Crick propuseram o modelo da dupla 
hélice para a estrutura do DNA. Resultou do corpo de conhecimentos 
desenvolvidos a partir dessa proposta:
a) ( ) o mapeamento dos genes nos cromossomos.
b) ( ) o estabelecimento das leis da herança genética.
c) ( ) a produção de vacinas contra doenças virais e bacterianas.
d) ( ) o desenvolvimento de quimioterápicos para o tratamento do câncer. 
e) ( ) a produção de hormônio recombinante para o tratamento do nanismo.
2 (ENADE, 2008) Há sete anos, em uma cidade da região rural do sul do 
país, foi registrado o desaparecimento de uma criança de dois anos de 
idade que brincava no quintal de sua casa. Durante as investigações, foram 
encontrados vestígios biológicos no local do desaparecimento, que foram 
coletados e submetidos a análises de biologia forense, que revelaram 
a presença de sangue humano, contendo vários tipos celulares, como 
hemácias, neutrófilos e linfócitos, além de contaminação com células 
animais de outra espécie. Além desses exames, foram realizados estudos 
de vínculo genético entre as amostras de sangue humano encontradas no 
local do desaparecimento e as dos pais biológicos da criança desaparecida. 
Recentemente, foi encontrada uma criança de nove anos de idade que 
apresenta um sinal na pele muito semelhante ao da criança desaparecida. 
Foram colhidas amostras de sangue e realizadas análises comparativas 
com o material obtido sete anos atrás, que confirmaram tratar-se da mesma 
pessoa. Considerando-se o texto apresentado, qual das opções a seguir traz 
uma afirmação correta acerca das aplicações do DNA como marcador para 
estudos taxonômico-sistemáticos? 
a) ( ) Para que se possa identificar a espécie à qual pertencem as células 
contaminantes coletadas no local do desaparecimento, é necessário 
realizar o sequenciamento completo do genoma de tais células. 
b) ( ) Caso as células contaminantes encontradas sejam de uma espécie 
animal que pertença, como os seres humanos, à família dos hominídeos, 
a alta similaridade entre os genomas impedirá a identificação mais 
detalhada das células contaminantes. 
c) ( ) A obtenção de perfil genético baseado na análise de STR (repetições 
curtas em série) é uma das estratégias utilizadas para a identificação 
de indivíduos, e pode ser aplicada mesmo na presença de células 
contaminantes. 
d) ( ) Para que se possa determinar a distância evolutiva entre amostras 
obtidas de dois organismos, de forma a se determinar se são de 
espécies diferentes, é necessário analisar os tipos de bases nitrogenadas 
encontradas no DNA, independentemente de sua distribuição no 
polímero. 
84
e) ( ) A identificação da criança com base em padrões de DNA é baseada 
no fenômeno de deriva genética, um tipo de variação que é atribuída a 
pressões seletivas e a eventos dependentes de características hereditárias.
3 (Questão adaptada, ENADE, 2008) A observação das formas atuais de vida 
demonstra que até mesmo o mais simples dos seres vivos com organização 
celular é um sistema complexo, no qual se destacam duas classes de 
moléculas: as proteínas e os ácidos nucleicos. É possível imaginar que, nos 
oceanos primitivos, existiam sistemas organizados de reações enzimáticas, 
do tipo coacervados. Mas como esses sistemas se perpetuariam e evoluiriam 
sem um código genético? Os ácidos nucleicos também poderiam ter 
surgido nas condições da Terra primitiva. Mas como formariam um sistema 
complexo e organizado sem interagir com o aparato protéico/enzimático? 
A total interdependência entre essas moléculas essenciais remete a uma das 
principais questões ligadas à origem da vida, que poderia ser comparada 
ao dilema do ovo e da galinha. Considerando que as hipóteses acerca da 
origem da vida na Terra mencionadas no texto apresentado não são as 
únicas, responda: o que surgiu primeiro, os ácidos nucleicos ou as proteínas?
FONTE: ANDRADE, L. A. e SILVA, E. P. O que é vida? In: Ciência Hoje, v. 32, n.º 191, 2003, p. 
16-23 (com adaptações).
a) ( ) O DNA pode ter sido o precursor dos demais compostos, pois estoca e 
replica informação genética, é dotado de atividade catalítica e é facilmente 
degradado por hidrólise, o que facilita a reutilização de seus monômeros e, 
portanto, a colonização da Terra com polímeros primordiais de DNA.
b) ( ) Existe a possibilidade de o RNA ter sido o precursor das demais 
moléculas, visto que certas sequências de RNA são capazes de acelerar 
reações químicas e, além disso, mostraram capacidade de fazer cópias de si 
mesmas, além de armazenarem informação genética.
c) ( ) A favor da hipótese de que as proteínas desempenharam papel central 
na origem da vida, incluem-se estudos como o que mostrou a possibilidade 
de que aminoácidos tivessem se originado, sem a intervenção de seres vivos, 
a partir de uma atmosfera constituída de gases como metano, nitrogênio e 
oxigênio e de vapor d’água.
d) ( ) Admitindo-se a possibilidade de a Terra primitiva conter nucleotídeos 
livres, o calor poderia ter sido a fonte de energia disponível para a 
formação de ligações covalentes entre eles, com a consequente formação de 
proteinoides, que, por sua vez, deram origem a microsferas, estruturas que 
poderiam ser precursoras das células primitivas.
e) ( ) O estudo de aminoácidos que contêm grupos tiol (tioésteres) fornece 
argumentos a favor da precedência de proteínas na origem da vida, entre os 
quais se incluem a abundância de sulfeto de hidrogênio (H2S) no ambiente 
primitivo e a alta concentração de oxigênio na atmosfera primitiva, que 
favoreceria a respiração aeróbica.
85
TÓPICO 2
TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA 
INFORMAÇÃO GENÉTICA
UNIDADE 2
1 INTRODUÇÃO
Prezado acadêmico, neste tópico nós vamos estudar a replicação do DNA, 
o fluxo da informação gênica, desde a molécula do DNA até a produção de 
proteínas, além de mutações e o reparo do DNA. 
A replicação, ou duplicação do genoma, é um processo fundamental 
para que as células-filhas, tanto em procariotos como em eucariotos, recebam o 
material genético completo,durante a divisão celular. Para que todas as células 
mantenham o mesmo material genético, todo o genoma deve ser precisamente 
replicado antes da divisão celular. A replicação do ácido desoxirribonucleico 
(DNA) é um evento crucial para que as células se multipliquem e se perpetuem. A 
cada divisão celular, todo o genoma da célula precisa ser duplicado no momento 
certo, e apenas uma vez. 
No entanto, erros na síntese de DNA podem ocorrer ao longo da replicação. 
Além disso, o DNA está sujeito à ação de agentes físicos e químicos, assim como 
produtos endógenos do próprio metabolismo celular, que podem provocar 
mutações. Neste sentido, durante o processo evolutivo, foram estabelecidos 
sofisticados mecanismos de reparo de DNA que atuam na proteção do genoma, 
de modo a garantir sua sobrevivência e estabilidade. Diferentes processos de 
reparo do DNA também serão estudados neste tópico.
Resumidamente, pode-se dizer que a informação genética está contida no 
ácido desoxirribonucleico (DNA) e no ácido ribonucleico (RNA) como um arranjo 
sequencial de bases nitrogenadas. Considerando o dogma central da biologia, 
vemos que a informação genética flui do DNA para o RNA mensageiro e daí para 
as proteínas. Portanto, estudaremos como cada sequência de DNA codifica uma 
sequência de RNA e, por sua vez, como ocorre a produção de uma proteína.
 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
86
2 REPLICAÇÃO DO DNA
A replicação, ou duplicação do genoma, é um processo essencial, tanto em 
procariotos como em eucariotos, para que as células recebam o material genético 
completo na divisão celular. A regulação da replicação do DNA é um evento 
crucial para que as células dos organismos se multipliquem e se perpetuem. A 
cada ciclo celular, o genoma precisa ser duplicado completamente, de modo 
que as células-filhas tenham o mesmo material genético das células que as 
originaram, sem erros. Além disso, durante um ciclo celular, todo o DNA nuclear 
deve ser duplicado apenas uma vez e, posteriormente, dividido igualmente 
em duas células-filhas. Quando as bactérias (procariotos) estão crescendo em 
meios ricos, a replicação de DNA é ininterrupta durante todo o ciclo celular. Em 
eucariotos, a replicação do DNA ocorre ao longo da fase S (síntese do DNA), e a 
segregação do DNA replicado durante a fase M (Mitose). Um correto ciclo celular 
(G1 → S (Síntese do DNA) → G2 → M → G1) é importante para a manutenção da 
viabilidade das células, podendo prevenir a instabilidade genética, que pode levar 
a patologias. Lembrando que uma célula diploide pode ter sua quantidade de 
DNA duplicada no período S da interfase e, posteriormente, passar pela meiose, 
originando células-filhas com metade da quantidade de DNA (células haploides).
O processo replicativo do DNA tem início em regiões específicas da 
molécula, denominadas de origem de replicação, onde ocorre abertura da dupla-
fita de DNA, originando uma forquilha de replicação (Figura 17). A replicação 
inicia na origem e prossegue sequencialmente ao longo da fita de DNA, em uma 
ou em ambas as direções, até o término, formando uma bolha de replicação. 
Na replicação unidirecional, uma forquilha replicativa parte da origem e segue 
replicando o DNA em uma única direção, entretanto, na replicação bidirecional, 
duas forquilhas deixam a origem replicando o DNA em direções opostas, como 
pode ser visto na Figura 17.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
87
FIGURA 17 - REPLICAÇÃO DO DNA
FONTE: Zaha (2012, p. 112)
Considere na Figura 17: 
(A) replicação gerando duas novas moléculas de dna; 
(B) replicação unidirecional; 
(C) replicação bidirecional; 
(D) replicação a partir de duas origens;
(E) as forquilhas 2 e 3 se encontram, gerando a fusão das bolhas.
Em procariotos, cujo genoma é relativamente reduzido, uma origem 
de replicação é suficiente para dar início ao processo replicativo. Obviamente, 
em eucariotos, que apresentam genomas muito grandes, uma replicação mais 
rápida é necessária, sendo alcançada por meio da iniciação da síntese de DNA 
em muitas origens de replicação, de um modo praticamente simultâneo. Para 
que a replicação ocorra rapidamente, os maiores cromossomos dos genomas 
eucarióticos precisam ativar milhares de origens de replicação ao mesmo tempo. 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
88
Um segmento de DNA cuja replicação ocorra a partir de uma origem de replicação 
é denominado replicon. Em procariotos, normalmente o cromossomo inteiro é 
um replicon, já em eucariotos estão presentes vários replicons. 
Caro acadêmico, vamos estudar agora alguns princípios básicos da 
replicação comuns a procariotos e eucariotos.
Em 1958, Matthew Meselson (1933) e Franklin Stahl (1929) demonstraram 
que a replicação do cromossomo é semiconservativa. Os dois filamentos 
complementares da dupla-hélice de DNA ficam separados na forquilha de 
replicação, e cada fita de DNA guia a síntese de um novo filamento complementar 
(Figura 18). A sequência de bases em cada filamento parental é usada como molde. 
A timina, por exemplo, no filamento parental serve de molde para a incorporação 
de adenina no filamento complementar nascente, e vice-versa. Já uma citosina 
serve de molde para a incorporação na fita recém-sintetizada para a incorporação 
de uma guanina, e vice-versa. Devemos salientar ainda, caro acadêmico, que a 
nova fita de DNA é sintetizada no sentido 5’ → 3’, sobre uma fita molde, parental, 
3’ → 5’, pois lembre que o DNA é uma dupla-fita antiparalela (Figura 18). As 
duas moléculas novas de DNA devem apresentar as duas fitas com orientação 
invertida, como pode ser claramente observado na Figura 18. 
O processo replicativo envolve muitas proteínas e enzimas, como a DNA 
polimerase, enzima responsável pela síntese de DNA, a primase, responsável 
pela síntese de primers, as proteínas de reconhecimento das origens, as 
enzimas helicases, que se movem ao longo do DNA e separam as fitas de DNA, 
as enzimas topoisomerases, que aliviam a tensão gerada na estrutura da dupla-
hélice do DNA e as proteínas que se ligam a fitas simples de DNA, estabilizando 
as fitas separadas. 
A replicação da molécula de DNA é um processo que pode ser dividido 
em três etapas principais: início, elongação e término.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
89
FIGURA 18 - REPLICAÇÃO DO DNA. ANTIPARALELISMO, SEMICONSERVAÇÃO E 
COMPLEMENTARIDADE DE BASES
FONTE: Zaha (2012, p. 113)
Prezado acadêmico, vamos tratar agora do início da replicação e o 
reconhecimento por proteínas de uma origem de replicação.
A estrutura das origens de replicação é bem diversificada entre os 
diferentes organismos. No entanto, a origem de replicação em E. coli é bem 
conhecida, e o seu reconhecimento e ativação são bem compreendidos. Portanto, 
caro acadêmico, vamos estudar a origem de replicação desta bactéria, a partir de 
agora.
A origem de replicação de E. coli no cromossomo circular é chamada de 
OriC e engloba uma região de 245 pb. A OriC apresenta cinco sítios de 9 pb que 
são reconhecidos por uma proteína iniciadora e três repetições de 13 pb, ricas 
em bases AT (Figura 19). Nos eucariotos, as origens de replicação da levedura 
Saccharomyces cerevisiae são as mais bem caracterizadas. Elas são denominadas 
sequências autônomas de replicação (ARS), e são regiões do DNA ricas em pares 
de base AT. Todas as ARS têm sequência consenso de cerca de 11 pb, rica em 
AT. Nos eucariotos, de uma forma geral, estudos mostram que as origens de 
replicação são ricas em AT e se localizam em sítios específicos do DNA, sendo 
ativadas em momentos específicos durante a fase S do ciclo celular.
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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FIGURA 19 - ORIGEM DE REPLICAÇÃO ORIC EM E. COLI
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
Em E. coli, pelo menos nove proteínas diferentes participam da etapa de 
início da síntese de DNA, formando um complexo pré-replicativo (Figura 20). 
O reconhecimento de OriC ocorre pela proteína iniciadora DnaA, que se liga 
aos cinco sítios de 9 pb. Esse complexocom aproximadamente 20 proteínas de 
DnaA é envolvido pelo DNA, promovendo uma curvatura na dupla-fita de 
DNA, promovendo a separação das fitas do DNA nas regiões repetidas de 13pb. 
Com a formação da bolha no DNA, o processo segue para a etapa seguinte, 
atraindo as proteínas de replicação: a DNA helicase DnaB e seu cofator DnaC. 
São formados dois complexos DnaB-DnaC, cada um contendo um monômero de 
DnaC associado a um hexâmero de DnaB. DnaC hidrolisa ATP, liberando cada 
hexâmero DnaB associado a uma forquilha de replicação, para se mover e atuar 
como helicase, separando as fitas de DNA bidirecionalmente. Outras proteínas 
participam do processo, como a DNA girase, que alivia a torção das fitas de 
DNA causadas pela abertura das fitas de DNA e as SSB que estabilizam as fitas 
simples de DNA separadas. A proteína HU estimula a formação da forquilha 
de replicação. A DnaB também ativa uma DnaG primase, que sintetiza os RNAs 
iniciadores (primers) para a etapa de síntese do DNA. 
Para que uma origem seja utilizada na replicação somente uma vez a cada 
ciclo celular, no caso de OriC, ocorre a metilação da adenina na posição N6 de seus 
sítios GATC presentes nas repetições de 13 pb, em ambas as fitas do DNA. Após 
a replicação do DNA, a nova fita sintetizada não é metilada, já a fita antiga está 
metilada, o que resulta em um DNA hemimetilado. A origem OriC hemimetilada 
é detectada pela proteína SeqA que se liga aos sítios GATC, reduzindo a taxa 
de metilação desse sítio. SeqA também previne a associação da DnaA em OriC, 
evitando o reinício de um novo ciclo de replicação. 
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
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FIGURA 20 - RECONHECIMENTO DE ORIC EM E. COLI
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
Prezado acadêmico, após o reconhecimento das origens de replicação, 
tanto em procariotos como em eucariotos, as duas fitas do DNA são replicadas, 
com a separação contínua das duas fitas do DNA à medida que as novas cadeias 
de DNA são sintetizadas. A forquilha de replicação se move continuamente 
em direção à região do DNA fita-dupla ainda não replicado. Além da DNA 
polimerase, várias proteínas são recrutadas na forquilha de replicação, formando 
o replissomo.
As DNA polimerases têm baixa capacidade para separar as fitas de DNA 
dupla-hélice. Esse processo é catalisado por DNA helicase, quebrando as pontes de 
hidrogênio que mantêm as duas fitas de DNA unidas. As proteínas responsáveis 
por manter as fitas simples de DNA separadas são as SSB em bactérias, ou RPA 
(Replication Protein A) em eucariotos. 
Existe também a necessidade de um iniciador para o começo da 
polimerização da nova fita. As primases são enzimas que produzem tais 
iniciadores (primers). Em eucariotos e em muitas bactérias, os iniciadores são 
fragmentos de RNA sintetizados em diferentes locais da forquilha de replicação 
(Figura 21).
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
92
FIGURA 21 - NECESSIDADES DE MOLDE E INICIADOR DAS DNA POLIMERASES
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 241)
As enzimas DNA polimerases são responsáveis por estabelecer a ligação 
entre dois nucleotídeos, chamada de ligação fosfodiéster. Essa ligação caracteriza-
se pela união do grupo hidroxila (OH), que está ligado ao carbono 3’ da pentose 
de um nucleotídeo, com o grupo fosfato do nucleotídeo seguinte da cadeia de 
DNA. As DNA polimerases sempre promovem a extensão da nova fita de DNA 
pela adição de nucleotídeos na extremidade 3’-OH livre de uma cadeia em 
crescimento.
A síntese do DNA ocorre concomitantemente nas duas fitas parentais. 
Como a adição de nucleotídeos é feita sempre no sentido 5’-3’ pelas DNA 
polimerases, uma das fitas novas é sintetizada de maneira contínua (fita 3’-5’ 
como molde), e a outra será sintetizada de modo descontínuo (fita 5’-3’ como 
molde). Portanto, a replicação do DNA é semidescontínua (Figura 22). 
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
93
FIGURA 22 - A REPLICAÇÃO É SEMIDESCONTÍNUA
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 235)
A síntese da fita descontínua ocorre por repetidas etapas de iniciação, 
elongação e junção de pequenas cadeias nascentes de DNA, denominadas de 
fragmentos de Okazaki, pela enzima DNA ligase (Figura 23). 
FIGURA 23 - FORQUILHA DE REPLICAÇÃO MOSTRANDO A FITA CONTÍNUA E DESCONTÍNUA
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
94
À medida que a forquilha de replicação se abre, os iniciadores de RNA 
são sintetizados pela primase e a fita de DNA é alongada pelas DNA polimerases. 
Na bactéria E. coli, a DNA polimerase III é a principal enzima envolvida na 
replicação. No entanto, a DNA polimerase I remove o iniciador de RNA utilizado 
no início da síntese do DNA. Em eucariotos, as principais enzimas envolvidas na 
duplicação do genoma cromossômico são as DNA pol δ, DNA pol ε e DNA pol α: 
primase, associada à enzima primase, atuando na síntese do primer. 
A maquinaria replicativa que se move ao longo da molécula de DNA em 
uma forquilha de replicação é o replissomo. O replissomo contém a holoenzima 
DNA polimerase III, sendo que um centro catalítico replica o filamento contínuo 
e um segundo centro catalítico replica o filamento descontínuo. Para que os dois 
centros catalíticos da holoenzima polimerase III sintetizem tanto o filamento 
líder, contínuo, quanto o filamento descontínuo, acredita-se que este forme uma 
alça que se estende do primossomo até o segundo centro catalítico da DNA 
polimerase III (Figura 24).
FIGURA 24 - COORDENAÇÃO DA SÍNTESE DE DNA NA FITA CONTÍNUA E DESCONTÍNUA
FONTE: Zaha (2012, p. 127)
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
95
Uma vez que as origens de replicação são ativadas e as forquilhas de 
replicação são formadas, elas progridem na molécula de DNA até que todo o 
cromossomo (ou molécula de DNA) seja inteiramente duplicado. 
Em bactérias, o genoma é replicado a partir de uma única origem de 
replicação. A forquilha de replicação é aberta e avança de forma bidirecional. 
Deste modo, duas forquilhas de replicação originadas no mesmo ponto avançam 
ao longo do DNA circular em direções opostas até se encontrarem do outro 
lado da molécula. O sítio de terminação é definido pela presença de sequências 
específicas de terminação.
Todas as DNA-polimerases conhecidas promovem a síntese somente na 
direção 5’→ 3’ a partir de primer de RNA ou DNA. Quando o primer do final do 
cromossomo é removido da fita descontínua, essa região de 8 a 12 nucleotídeos 
não é replicada porque não existe uma extremidade 3’-OH livre onde as DNA 
polimerases consigam se ligar e preencher a lacuna referente ao iniciador. Deste 
modo, caro estudante, a cada replicação do cromossomo linear, haveria redução 
do tamanho de uma das fitas do DNA. 
Claro que há solução para este dilema. A maioria das células eucariotas 
utiliza uma estratégia para replicar as porções finais de seus cromossomos: os 
telômeros, que são formados por sequências in tandem simples ricas em T-G, 
considerando que a sequência dos telômeros de humanos é TTAGGG. Os 
telômeros conferem estabilidade aos cromossomos lineares. Além disso, também 
atuam como uma origem de replicação especializada que possibilita a replicação 
das extremidades dos cromossomos. Entretanto, a maquinaria que atua nessa 
origem de replicação não é a mesma das origens de replicação no restante do 
genoma; os telômeros recrutam DNA polimerases especializadas chamadas 
telomerase (Figura 25).
A enzima telomerase é uma ribonucleoproteína com atividade de 
transcriptase reversa. Como todas as DNA polimerases, estende a extremidade 
3’ da fita de DNA. No entanto, a telomerase não necessita de um molde externo 
de DNA para realizar síntese de DNA: ela alonga a extremidade 3’-OH de 
determinada sequência de DNA de fita simples, utilizando o seu próprio RNA 
como fita molde. Assim, a telomerase atua na extremidade 3’ do telômero e 
estende apenas uma das fitas do DNA, formando sequências teloméricas de fita 
simples. A outra fita de DNA é estendida pela maquinaria geralde replicação.
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
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FIGURA 25 - REPLICAÇÃO DOS TELÔMEROS PELA TELOMERASE
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
3 TRANSCRIÇÃO E PROCESSAMENTO DE RNA
Caro acadêmico, de acordo com o dogma central da biologia molecular, 
as informações genéticas fluem de DNA para DNA na replicação e de DNA para 
RNA na expressão gênica (Figura 26). Entretanto, na replicação de um retrovírus 
(vírus de RNA), as informações genéticas são transmitidas primeiramente para 
o DNA, através de uma transcriptase reversa e, posteriormente, para o RNA. 
Na produção das proteínas, primeiramente ocorre a transcrição, ou seja, a 
transferência das informações genéticas do DNA para o RNA e, posteriormente, 
a tradução, ou seja, a transferência de informações do RNA para as proteínas.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
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FIGURA 26 - FLUXO DE INFORMAÇÕES GENÉTICAS DE ACORDO COM O DOGMA CENTRAL 
DA BIOLOGIA MOLECULAR
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 261)
Durante a transcrição, um filamento de DNA em um gene é usado 
como molde para sintetizar um filamento complementar de RNA, denominado 
transcrito gênico, por exemplo, na Figura 26, o filamento de DNA que contém a 
sequência AAA de nucleotídeos é usado como molde para produzir a sequência 
complementar UUU no transcrito de RNA. 
As moléculas de RNA que serão traduzidas em proteínas nos ribossomos 
são denominadas de RNA mensageiros (mRNA). Em procariotos, o produto 
da transcrição normalmente equivale à molécula de mRNA. Em eucariotos, é 
preciso processar os transcritos primários por excisão de íntrons e modificação de 
ambas as terminações antes que possam ser traduzidos, portanto, os transcritos 
primários são precursores dos mRNAs e, por isso, são denominados pré-mRNAs 
(Figura 27). 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
98
A maioria dos genes nucleares, em eucariotos, contém sequências não 
codificadoras entre as sequências expressas, denominadas exons. As sequências 
completas desses genes interrompidos são transcritas em pré-mRNA, e, em 
seguida, as sequências de íntrons, não codificadoras, são removidas por splicing.
No entanto, caro acadêmico, na transcrição, além da produção de RNA 
mensageiros, temos também a síntese de RNA transportadores (tRNA), pequenas 
moléculas de RNA que atuam como adaptadores entre aminoácidos e os códons 
no mRNA durante a tradução, de RNA ribossômicos (rRNA), componentes 
estruturais e catalíticos dos ribossomos, de pequenos RNA nucleares (snRNA), 
componentes estruturais dos espliceossomos na realização do splicing, e os 
microRNA (miRNA), RNAs unifilamentares curtos, com 20 a 22 nucleotídeos, que 
bloqueiam a expressão de mRNA complementares, causando sua degradação ou 
reprimindo sua tradução. 
Os cinco tipos de RNAs aqui descritos, ou seja, mRNA, tRNA, rRNA, 
snRNA e miRNA, são produzidos por transcrição. Ao contrário dos mRNA, que 
especificam polipeptídios, os produtos finais dos genes de tRNA, rRNA, snRNA 
e miRNA são moléculas de RNA, ou seja, não são traduzidos. 
FIGURA 27- EXPRESSÃO GÊNICA EM PROCARIOTOS (A) E EUCARIOTOS (B)
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
99
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 262)
Na síntese de RNA são utilizados os precursores trifosfatos de 
ribonucleosídeos e só um filamento de DNA é usado como molde para a síntese 
de uma cadeia de RNA complementar, sendo que é possível iniciar novas cadeias 
de RNA sem necessidade de um filamento iniciador preexistente, ou primer. A 
molécula de RNA produzida será complementar e antiparalela ao filamento-
molde de DNA e idêntica, exceto pela presença de uracila em vez de timina, ao 
filamento não molde de DNA, ou filamento codificante (Figura 28). Se a molécula 
de RNA for um mRNA, ela especificará aminoácidos no produto gênico proteico. 
Também são chamadas de filamentos sense de RNA porque as sequências de 
nucleotídeos “fazem sentido” já que especificam sequências de aminoácidos nas 
proteínas. Uma molécula de RNA complementar a um mRNA é denominada 
RNA antisense. 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
100
FIGURA 28 - SÍNTESE DE RNA A PARTIR DE UMA FITA DE DNA
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 265)
A síntese de cadeias de RNA ocorre no sentido 5' → 3', com o acréscimo 
de ribonucleotídeos ao grupo 3'-hidroxila na extremidade da cadeia (Figura 29). 
A reação é catalisada por enzimas chamadas RNA polimerases, que mantêm as 
fitas de DNA separadas ao longo da síntese do RNA.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
101
FIGURA 29 - ALONGAMENTO DA CADEIA DE RNA CATALISADA POR RNA POLIMERASE
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 265)
As RNA polimerases ligam-se a sequências específicas no DNA chamadas 
promotores, adjacentes aos genes, e com a atividade de proteínas denominadas 
fatores de transcrição, iniciam a síntese de moléculas de RNA nos locais de início 
da transcrição, próximo aos promotores, mais complexos em eucariotos do que em 
procariotos. Uma única RNA polimerase efetua as transcrições nos procariotos, 
enquanto os eucariotos têm cinco RNA polimerases diferentes, cada uma delas 
responsável pela síntese de uma classe de RNA. A síntese de RNA ocorre em uma 
bolha de transcrição (Figura 30), e sequência nucleotídica de uma molécula de 
RNA é complementar à do filamento-molde de DNA, lembrando que a uracila 
substitui a timina. Portanto, é possível determinar a origem dos transcritos de 
RNA pelo estudo da sua hibridização com o DNA.
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
102
FIGURA 30 - BOLHA DE TRANSCRIÇÃO
FONTE: Zaha (2012, p. 207)
Os nucleotídeos nas unidades de transcrição e adjacentes a elas são 
numerados com relação ao local de iniciação do transcrito (designado +1). Os 
pares de bases que precedem o local de iniciação recebem prefixos negativos (–), 
já aqueles que sucedem o local de iniciação recebem prefixos positivos (+). 
A RNA polimerase de E. coli contém quatro polipeptídios distintos. A 
composição da molécula de RNA polimerase completa, a holoenzima, é α2ββ’σ. 
Uma subunidade, o fator sigma (σ) participa apenas da iniciação da transcrição; 
não tem função no alongamento da cadeia. A subunidade sigma da RNA 
polimerase medeia a ligação aos promotores no DNA. Muitos promotores de 
E. coli foram sequenciados e duas sequências curtas são conservadas. Os pontos 
médios das duas sequências conservadas estão aproximadamente 10 e 35 pares 
de nucleotídeos, respectivamente, antes do local de iniciação da transcrição 
(Figura 31). Portanto, elas são denominadas sequência –10 e sequência –35, 
respectivamente. A sequência consenso –10 é TATAAT, chamada de TATA Box, já 
a sequência consenso –35 é TTGACA.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
103
FIGURA 31 - (A) CONVENÇÕES USADAS NA TRANSCRIÇÃO. ELEMENTOS DE UM PROMOTOR 
EM E.COLI
FONTE: Zaha (2012, p. 212)
O término das cadeias de RNA ocorre quando a RNA polimerase encontra 
um sinal de término, liberando a molécula de RNA nascente. Existem dois tipos 
de terminadores de transcrição em E. coli. Um tipo só leva ao término na presença 
de uma proteína chamada rho (ρ), ou seja, terminadores rho-dependentes. Com a 
ligação desta proteína ao RNA, ocorre o fim da transcrição. No entanto, há ainda 
terminadores rho-independentes, que contêm uma região rica em GC seguida por 
seis ou mais pares de bases AT (Figura 32), havendo a formação de um grampo.
Em eucariotos, o RNA é sintetizado no núcleo, e a maior parte do RNA 
que codifica proteínas tem de ser transportada até o citoplasma para tradução 
nos ribossomos. Os eucariotos têm cinco RNA polimerases diferentes, e cada 
enzima catalisa a transcrição de uma classe específica de genes. Existem pelo 
menos três RNA polimerases nucleares, denominadas I, II e III, em todos os 
eucariotos, além de RNA polimerases presentes em mitocôndrias e cloroplastos. 
A RNA polimerase I localiza-se no nucléolo e transcreve os genes dos rRNA 28S 
e 18S. As RNA polimerases II e III são distribuídas no nucleoplasma. A RNA 
polimerase III sintetizapequenos RNA não codificantes, envolvidos na regulação 
gênica, no processamento de outros RNA e na tradução, entre eles o rRNA 5S e 
os tRNA. A RNA polimerase II responde pela maior diversidade de transcritos. 
Todos os hnRNA (RNA nucleares heterogêneos) que compreendem os mRNA 
ainda não processados e diversos RNA não codificantes, são sintetizados pela 
RNA polimerase II. 
Em eucariotos, os transcritos primários de genes que codificam 
polipeptídios são processados, ou seja, passam por três modificações importantes 
antes de serem transportados até o citoplasma para tradução (Figura 33).
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
104
• Caps de 7-metilguanosina são acrescentados às extremidades 5' dos transcritos.
• Caudas poli(A) são acrescentadas às extremidades 3' dos transcritos. 
• Os íntrons são cortados dos transcritos. 
O cap 5’ na maior parte do mRNA eucariótico é um resíduo de 
7-metilguanosina unido ao nucleosídeo inicial do transcrito por uma ligação 
de fosfato 5'–5'. A cauda poli(A) 3’ é um trecho de poliadenosina com 20 a 200 
nucleotídeos de comprimento.
FIGURA 32 - MECANISMO DE TÉRMINO RHO-INDEPENDENTE DA TRANSCRIÇÃO
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 270)
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
105
FIGURA 33 - PROCESSAMENTO DO PRÉ-MRNA EM EUCARIOTOS
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 272)
4 TRADUÇÃO E O CÓDIGO GENÉTICO
A tradução ocorre nos ribossomos, estruturas macromoleculares complexas 
localizadas no citoplasma. Participam da tradução o mRNA, o rRNA, fazendo 
parte da estrutura de cada ribossomo, e tRNA, que atuam como adaptadores, 
mediando a incorporação dos aminoácidos apropriados nos polipeptídios em 
resposta a sequências nucleotídicas específicas no mRNA. 
Os aminoácidos são anexados às moléculas corretas de tRNA pelas 
aminoacil-tRNA sintetases, um grupo de enzimas ativadoras, que adiciona os 
aminoácidos corretos a seus tRNAs específicos, formando os aminoacil-tRNAs. 
A sequência nucleotídica de uma molécula de mRNA é traduzida na sequência 
correta de aminoácidos segundo o código genético (Figura 34). Cada mRNA é 
traduzido simultaneamente por vários ribossomos, com consequente formação 
de um polirribossomo ou polissomo.
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
106
FIGURA 34 - CÓDIGO GENÉTICO. 
HÁ MAIS DE UM CÓDON POSSÍVEL CODIFICANDO PARA UM DETERMINADO AMINOÁCIDO
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 313)
A unidade codificadora fundamental é denominada de códon, 
apresentando três nucleotídeos, sendo que há 64 códons possíveis, e 61 deles 
codificam os 20 aminoácidos existentes, como observado na Figura 34, pois três 
códons são terminadores. Portanto, alguns aminoácidos são codificados por mais 
de um códon. O códon AUG é iniciador e codifica metionina, já os códons UAA, 
UAG e UGA são códons de terminação, e não codificam aminoácidos. 
A sequência dos códons no mRNA é lida de sua extremidade 5' para 
sua extremidade 3', e o início da sequência de codificação estabelece a matriz de 
leitura. Alterações na sequência do mRNA podem mudar também a sequência 
dos códons, produzindo proteínas diferentes ou, até mesmo, interromper a 
síntese proteica. Caro acadêmico, estude detidamente a Figura 35. Observe que 
uma segunda alteração na sequência do gene, como a deleção de um nucleotídeo, 
pode restaurar a fase de leitura, minimizando os efeitos da primeira mutação e 
restabelecendo total ou parcialmente o fenótipo selvagem.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
107
FIGURA 35 - SÍNTESE PROTEICA E A FASE DE LEITURA DE UM GENE
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 311)
As proteínas são sintetizadas nos ribossomos, tanto em procariotos 
como em eucariotos, sendo constituídos por proteínas e RNA. Os ribossomos 
apresentam duas subunidades, uma grande e outra pequena, que se dissociam 
quando a tradução de uma molécula de mRNA é concluída e se reassociam 
no início da tradução. O ribossomo de procariotos tem um tamanho de 70S 
(Subunidades 30S e 50S), já os ribossomos de eucariotos são maiores, geralmente 
cerca de 80S (Subunidades 40S e 60S). 
Os ribossomos são fundamentais para a síntese proteica, assim como 
o mRNA, mas a tradução requer outra classe de moléculas de RNA, o RNA 
transportador (tRNA) (Figura 36). O tRNA transportador se liga ao aminoácido 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
108
pelo braço aceptor, mais precisamente ao nucleotídeo da extremidade, portando 
uma adenina (extremidade 3’), em que apresenta a sequência conservada CCA. 
Apresenta ainda o braço do anti-códon, sendo que o códon do mRNA interage 
com o anti-códon do tRNA durante a tradução.
 
Neste sentido, no ribossomo, um determinado tRNA, portando um 
aminoácido específico, interage através de seu anti-códon com o códon 
correspondente no mRNA, por pareamento de bases, inserindo corretamente na 
cadeia polipeptídica crescente, através de uma ligação peptídica, o aminoácido 
codificado pelo códon do RNA mensageiro. 
FIGURA 36 - ESTRUTURA DOS tRNAS
FONTE: Zaha (2012, p. 259)
Considere na Figura 36:
(A) na extremidade 3’ há ligação com aminoácido (AA). Também há o 
 pareamento entre códon/anti-códon do tRNA. 
(B) estrutura terciária de um tRNA.
Cada ribossomo tem três locais de ligação ao tRNA (Figura 37). O local 
A ou aminoacil liga-se ao aminoacil-tRNA recebido, o tRNA que leva o próximo 
aminoácido a ser acrescentado à cadeia polipeptídica em crescimento. O local P 
ou peptidil liga-se ao tRNA que está ligado ao polipeptídio em crescimento. O 
local E ou de saída (exit) liga-se ao tRNA sem aminoácido que está saindo.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
109
FIGURA 37 - SÍTIOS A, P E E NO RIBOSSOMO
FONTE: Zaha (2012, p. 256)
A síntese de polipeptídios é iniciada por um tRNA especial, designado 
tRNAfMet, em resposta a um códon de iniciação da tradução AUG. Portanto, os 
polipeptídios começam com metionina durante a síntese, mas pode ser clivada 
posteriormente de muitos polipeptídios. 
Outro tRNA de metionina, tRNAMet, responde a códons de metionina 
internos no mRNA. A ligação do ribossomo ao mRNA, em procariotos, depende 
do pareamento de bases entre uma sequência nucleotídica da extremidade 3' 
do rRNA 16S, pertencente ao ribossomo, com uma região na extremidade 5' da 
molécula de mRNA, contendo um trecho conservado 5’-AGGAGG-3’, além do 
códon de iniciação AUG, conhecida como RBS (Ribosome Binding Site). 
Em eucariotos, o ribossomo também se liga na extremidade 5’ do mRNA, 
no entanto, o reconhecimento do mRNA, pelo ribossomo, ocorre pela presença de 
Cap e do códon iniciador AUG no RNA mensageiro processado. Assim como os 
procariotos, os eucariotos contêm um tRNA iniciador especial, tRNAiMet (“i” de 
iniciador), mas o grupo amino do metionil-tRNAiMet não é formilado.
O alongamento da cadeia polipeptídica é basicamente igual em 
procariotos e eucariotos. A ligação de um novo aminoácido ao polipeptídio em 
crescimento ocorre pela ligação de um aminoacil-tRNA ao local A do ribossomo, 
com transferência da cadeia de polipeptídio em crescimento do tRNA no local 
P para o tRNA no local A, pela formação de uma nova ligação peptídica, e 
translocação do ribossomo ao longo do mRNA, para posicionar o próximo códon 
no local A (Figura 38). O polipeptídio-tRNA nascente e o tRNA sem aminoácido 
são translocados dos locais A e P para os locais P e E, respectivamente. Essas três 
etapas são repetidas durante todo o processo de alongamento. 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
110
FIGURA 38 - (A) SÍNTESE PROTEICA AO LONGO DO MRNA. (B) VÁRIOS RIBOSSOMOS 
SINTETIZANDO PROTEÍNAS SIMULTANEAMENTE
FONTE: Adaptado de Snustad e Simmons (2017, p. 317)
FONTE: Zaha (2012, p. 264)
O término da tradução ocorre quando um dos três códons de término da 
cadeia (UAA, UAG ou UGA) entra no sítio A do ribossomo (Figura 39). Esses 
três códons de término podem ser reconhecidos por proteínas solúveis chamadas 
fatores de liberação (RF). O processo é concluído pela liberação da molécula 
de mRNA do ribossomo e dissociação do ribossomo emsuas subunidades. As 
subunidades ribossômicas podem iniciar outro ciclo de síntese proteica, caso seja 
necessário.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
111
FIGURA 39 - TÉRMINO DA SÍNTESE PROTEICA
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 317)
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
112
5 MUTAÇÃO E REPARO DO DNA
O termo mutação refere-se à modificação do material genético. Um 
indivíduo que apresenta um novo fenótipo resultante da uma mutação é um 
mutante. Em organismos multicelulares, uma mutação pode ocorrer em qualquer 
célula e em qualquer estágio durante o desenvolvimento. As mutações germinativas 
ocorrem nas células da linhagem reprodutiva e podem ser transmitidas para a 
geração seguinte, e as mutações somáticas, nas células somáticas, podem estar 
implicadas no desenvolvimento de muitos tipos de câncer.
As mutações espontâneas são aquelas que acontecem sem uma causa 
conhecida. Podem ser realmente espontâneas ou resultantes de erros durante a 
replicação do DNA, ou ainda surgirem por agentes desconhecidos do ambiente. 
Mutações induzidas são aquelas que resultam de exposição a agentes 
físicos e químicos que provoquem alterações no DNA. Os mutágenos incluem 
irradiações ionizantes, luz UV e muitas substâncias químicas.
A mutação de um gene de tipo selvagem que produz um fenótipo 
mutante é denominada mutação direta. Quando uma segunda mutação restaura 
o fenótipo original, o processo é denominado reversão ou mutação reversa. A 
reversão pode ocorrer por retromutação, uma segunda mutação, ocorrida no 
mesmo local gênico que a primeira, restaurando original do gene, ou por mutação 
supressora, uma segunda mutação em local diferente do genoma, que anula os 
efeitos da primeira mutação. As mutações supressoras podem ocorrer em locais 
diferentes no mesmo gene da mutação original ou em loci diferentes, até mesmo 
em cromossomos distintos.
A maioria das mutações que têm efeitos fenotípicos evidentes são deletérias 
e recessivas. No entanto, algumas mutações no DNA alteram um aminoácido 
na proteína, sem mudança no fenótipo, já outras não alteram o aminoácido, 
pois devemos lembrar que há mais de um códon possível para determinados 
aminoácidos, como pode ser visto na Figura 34 (Código genético).
Watson e Crick sempre destacaram que as estruturas das bases no 
DNA não são estáticas, pois os hidrogênios podem passar de uma posição para 
outra em uma base nitrogenada. Essas oscilações químicas são as modificações 
tautoméricas. Embora raras, as modificações tautoméricas são importantes 
no metabolismo do DNA porque algumas delas modificam o potencial de 
pareamento das bases. Tais mutações implicam na substituição de uma purina 
em um filamento de DNA por outra purina e a substituição de uma pirimidina 
no filamento complementar por outra pirimidina. Essas substituições de pares 
de bases são as transições. As substituições de pares de bases em que há troca de 
uma purina por uma pirimidina e vice-versa são as transversões.
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
113
Outro tipo de mutação ocorre por acréscimo ou deleção de um nucleotídeo, 
ou mutação SNP, também chamada de mutação de ponto. As mutações podem 
envolver um ou mais pares de bases. Acréscimos e deleções que ocorrem nas 
regiões codificadoras dos genes podem alterar a matriz de leitura, sendo 
conhecidas como frameshift, como visto na Figura 35. 
Muitos organismos sofrem mutações pela presença de transposons, pois a 
inserção de um transposon em um gene frequentemente torna tal gene inativo. Se 
o gene codificar um produto importante, é provável que o fenótipo seja mutante. Já 
sabemos que muitos dos mutantes clássicos do milho, de Drosophila, de Eschericha 
coli e de outros organismos foram criados pela inserção de transposons.
Por fim, um outro tipo de mutação ocorre pela expansão de sequências 
repetidas em série (em tandem). Essas repetições estão dispersas em todo o genoma 
humano. A quantidade de cópias das repetições de três pares de nucleotídios, ou 
seja, repetições de trinucleotídios, pode aumentar e causar doenças hereditárias 
em seres humanos, como no caso das Ataxias Espinocerebelares (expansão CAG), 
na síndrome do X frágil (CGG) e na doença de Huntington (CAG).
Caro acadêmico, as mutações, porém, podem ser importantes no processo 
evolutivo, gerando variabilidade genética. No entanto, podem ser prejudiciais, 
como no caso de causarem câncer. Neste sentido, os diferentes mecanismos de 
reparo surgidos em organismos, de bactérias a seres humanos, é uma prova da 
importância de se manterem as mutações em nível baixo, por exemplo, as células 
procarióticas apresentam mecanismos de reparo de defeitos no DNA, como reparo 
por fotorreativação, reparo por excisão, reparo de erros de pareamento, reparo 
pós-replicação, e o sistema de reparo SOS. Os mamíferos também apresentam 
todos os mecanismos de reparo aqui citados, exceto a fotorreativação. Em seres 
humanos, distúrbios hereditários como o xeroderma pigmentoso mostram as 
graves consequências dos defeitos no sistema de reparo do DNA.
O reparo por fotorreativação do DNA em bactérias é executado 
pela enzima DNA fotoliase, ativada pela luz. Quando o DNA é exposto à luz UV, 
dímeros de pirimidina, como a timina, por exemplo, são produzidos por ligações 
cruzadas covalentes. A enzima fotoliase reconhece os dímeros de timina no DNA, 
liga-se a eles e usa a energia da luz para clivar as ligações cruzadas (Figura 40). A 
fotoliase pode se ligar aos dímeros de timina no DNA sem a presença da luz, mas 
só catalisa a clivagem das ligações cruzadas com a energia obtida da luz visível, 
especificamente da luz azul. 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
114
FIGURA 40 - REPARO POR FOTORREATIVAÇÃO
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 350)
O reparo por excisão do DNA lesado ocorre pela ação de uma endonuclease 
de reparo do DNA que reconhece a(s) base(s) lesada(s) no DNA, promovendo a 
sua excisão. Posteriormente, uma DNA polimerase preenche o espaço, usando 
como molde o filamento complementar, e a enzima DNA ligase une os segmentos. 
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
115
Os sistemas de reparo por excisão de base removem bases anormais ou 
quimicamente modificadas do DNA, por ação de DNA glicosilases, enquanto as 
vias de reparo por excisão de nucleotídeos removem defeitos maiores, como os 
dímeros de timina. 
As glicosilases clivam a ligação glicosídica entre a base anormal e 
a 2-desoxirribose, criando sítios apurínicos ou apirimidínicos. Tais sítios 
são reconhecidos por enzimas chamadas AP endonucleases que, com as 
fosfodiesterases, excisam os grupos de açúcar-fosfato. A DNA polimerase então 
substitui o nucleotídeo faltante de acordo com a base do filamento complementar, 
e a ligase encerra o processo (Figura 41). 
O reparo por excisão de nucleotídeos remove lesões maiores, como 
dímeros de timina. Nesse caso, uma nuclease de excisão específica faz cortes nos 
dois lados dos nucleotídeos danificados e excisa um oligonucleotídeo, contendo 
a lesão no DNA. A atividade da exonuclease em E. coli requer os produtos de três 
genes, uvrA, uvrB e uvrC. 
Várias DNA polimerases têm papéis cruciais em vários processos de reparo 
do DNA durante a replicação, graças à ação de exonuclease 3′ → 5′ inerente às 
DNA polimerases para revisar filamentos de DNA durante sua síntese. Entretanto, 
outra via de reparo do DNA após a replicação, o reparo de erros de pareamento, 
reforça essa revisão durante a replicação. O sistema de reparo faz distinção por 
meio da identificação do filamento-molde, que contém a sequência nucleotídica 
original, e do filamento recém-sintetizado, que contém uma base incorporada de 
forma errada. Em E. coli, o reparo de erros de pareamento requer os produtos de 
quatro genes, mutH, mutL, mutS e mutU. Homólogos das proteínas MutS e MutL 
da bactéria foram identificados em fungos, vegetais e mamíferos. 
Quando a mutação envolve as duas fitas de DNA, a molécula de DNA 
danificada é reparadapor um processo de reparo dependente de recombinação 
entre cromossomos homólogos, mediado pelo produto do gene recA. A proteína 
RecA, necessária para recombinação homóloga proporciona a troca de filamentos 
únicos entre as duplas-hélices homólogas. 
Os sistemas de reparo do DNA são muito precisos. No entanto, quando 
agentes mutagênicos causam danos graves ao DNA das células de E. coli, elas tomam 
algumas medidas drásticas, apresentando uma resposta SOS, na qual há síntese de 
uma série completa de proteínas de reparo, recombinação e replicação do DNA. 
Duas dessas proteínas, codificadas pelos genes umuC e umuD são subunidades da 
DNA polimerase V, enzima que catalisa a replicação do DNA em regiões lesadas 
dos cromossomos. A DNA polimerase V possibilita o prosseguimento da replicação 
através dos segmentos lesados dos filamentos-molde, embora não seja possível 
replicar com precisão as sequências nucleotídicas na região lesada. Duas proteínas 
reguladoras LexA e RecA controlam a resposta SOS, sendo sintetizadas em baixos 
níveis na célula sem danos no DNA. A partir da ocorrência de muitos danos no 
DNA, o nível de expressão dos genes SOS, como recA, lexA, umuC, umuD e outros, 
aumenta e o sistema de reparo propenso a erro é ativado. 
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
116
FIGURA 41 - REPARO POR EXCISÃO DE BASE
FONTE: Zaha (2012, p. 149)
6 CONTROLE DA EXPRESSÃO GÊNICA EM PROCARIOTOS
Prezado acadêmico, neste item, vamos estudar o controle da expressão 
em procariotos e eucariotos. 
Primeiramente, vamos estudar a regulação nos procariotos. Estes 
organismos têm notável capacidade de adaptação a diversas condições 
ambientais. Essa adaptabilidade depende de sua capacidade de ativar e desativar 
uma série de genes de acordo com as necessidades celulares. A expressão gênica 
em procariotos pode ocorrer em níveis diferentes, como transcrição, tradução e 
pós-tradução.
O controle transcricional exercido pelos fatores sigma, subunidade da 
DNA-polimerase de procariotos que reconhece os promotores a fim de iniciar 
a transcrição, é um nível extremamente importante na regulação gênica. Deste 
modo, um gene cujo promotor depende de um determinado fator sigma para 
reconhecimento pela RNA-polimerase, apenas é transcrito quando esse fator 
estiver disponível. Há vários fatores sigma descritos, sendo que a maioria dos 
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
117
genes é regulada pelo sigma 70. No entanto, quando uma célula de E. coli é exposta 
a altas temperaturas, por exemplo, há a produção de sigma 32 que reconhece os 
promotores dos genes de choque térmico.
Caro estudante, a regulação gênica que ocorre em operons, no entanto, 
pode ser bem complexa, e merece nossa atenção. Nos operons, a transcrição 
de um conjunto de genes estruturais contíguos é regulada por dois elementos 
controladores. Um dos elementos, o gene repressor, codifica um repressor que se 
liga ao segundo elemento, o operador. O operador é sempre contíguo aos genes 
estruturais cuja expressão regula. Alguns operons, como o operon da lactose, 
contêm vários operadores. A transcrição é iniciada em promotores localizados 
ao lado das regiões codificadoras de genes estruturais. A ligação do repressor ao 
operador causa um impedimento estérico da transcrição dos genes estruturais no 
operon pela RNA polimerase. As regiões operadoras são contíguas com as regiões 
promotoras. A unidade completa, que inclui os genes estruturais, o operador e o 
promotor, é denominada operon.
O operon lac é induzível e controlado negativamente; os genes lacZ, 
lacY e lacA só são expressos na presença de lactose. O gene regulador de lac, 
designado gene I, codifica um repressor com 360 aminoácidos. Na ausência de 
indutor, o repressor liga-se aos operadores lac, o que, por sua vez, impede a 
RNA polimerase de catalisar a transcrição dos três genes estruturais (Figura 42). 
Algumas moléculas dos produtos dos genes lacZ, lacY e lacA são sintetizadas 
no estado não induzido, o que garante um baixo nível de atividade enzimática. 
Essa atividade é essencial para indução do operon lac, pois o indutor do operon, 
a alolactose, é derivado da lactose em uma reação catalisada por β-galactosidase. 
Uma vez formada, a alolactose liga-se ao repressor, fazendo com que o repressor 
seja liberado do operador. Dessa maneira, a alolactose induz a transcrição dos 
genes estruturais lacZ, lacY e lacA.
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
118
FIGURA 42 - CONTROLE DO OPERON LAC. A E B MOSTRAM O CONTROLE NEGATIVO DO 
OPERON. (C) CONTROLE POSITIVO POR INDUÇÃO DA PROTEÍNA CAP (CAP/CAMP)
FONTE: Zaha (2012, p. 283)
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
119
A presença de glicose impede a indução do operon lac. Esse fenômeno, 
denominado repressão catabólica, garante que a glicose seja metabolizada quando 
presente, em detrimento de outras fontes de energia menos eficientes.
A repressão catabólica do operon lac e de vários outros operons é mediada 
por uma proteína regulatória chamada CAP e uma pequena molécula efetora 
chamada AMP cíclico. O promotor lac tem dois locais de ligação, um para RNA 
polimerase e outro para o complexo CAP/cAMP, que se liga no promotor lac 
para que haja indução do operon. Assim, o complexo CAP/cAMP exerce controle 
positivo sobre a transcrição do operon lac e o efeito é contrário ao da ligação 
do repressor a um operador. Quando há pouca glicose, os níveis de cAMP 
aumentam e o complexo CAP/cAMP se liga ao DNA, estimulando a ligação da 
RNA-polimerase ao operon e aumentando a síntese dos genes constitutivos do 
operon lac, com o objetivo de quebrar a lactose como fonte alternativa de energia.
7 CONTROLE DA EXPRESSÃO GÊNICA EM EUCARIOTOS
Caro estudante, o controle da expressão gênica em eucariotos ocorre 
em diversos níveis e tem uma regulação peculiar a cada tipo celular, estado 
fisiológico e de desenvolvimento. Essa regulação pode se dar nos níveis de início 
da transcrição, do processamento do mRNA, no seu transporte para o citoplasma, 
na tradução da mensagem em proteína e ainda na regulação da atividade e 
degradação do produto gênico. 
Em eucariotos, os genes estão no interior da cromatina, estando geralmente 
em um estado silencioso, devendo ser expostos para que sejam acessíveis a 
proteínas ativadores de transcrição (Fatores transcricionais) e à RNA polimerase 
para serem transcritos. Fatores de transcrição, como a proteína de ligação ao 
TATA Box dos promotores (TBP), são importantes na regulação da transcrição, 
sendo que diversos fatores de transcrição podem se ligar aos promotores dos 
genes e aos enhancers, controlando a expressão gênica. 
Genes em regiões de DNA metilado são menos transcritos, enquanto 
a acetilação de histonas favorece a transcrição. Tanto o remodelamento da 
cromatina como a ligação de fatores de transcrição ao DNA são necessários para 
que os genes sejam devidamente expressos. A ação dos fatores de remodelamento 
é responsável por promover que os ativadores encontrem seus sítios de ligação ao 
DNA, recrutando ou ativando o complexo de transcrição (Figura 43).
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
120
FIGURA 43 - VISÃO GERAL DAS REGIÕES DO DNA E DOS FATORES NECESSÁRIOS PARA A 
ATIVAÇÃO DA EXPRESSÃO DE UM GENE EUCARIOTO
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
O processo de splicing alternativo, em que diferentes possibilidades de 
retirada dos íntrons produzem RNAs maduros diferentes, também se constitui 
em um mecanismo importante na regulação da expressão de genes eucarióticos, 
pois proteínas diferentes são produzidas a partir de um único gene (Figura 44).
Por fim, a ação de RNAs de interferência (RNAi) pode regular a expressão 
gênica em eucariotos, por exemplo, os miRNAs são RNAs unifilamentares curtos, 
com 20 a 22 nucleotídeos, que bloqueiam a expressão de mRNA complementar, 
causando sua degradação ou reprimindo sua tradução. 
FIGURA 44 - SPLICING ALTERNATIVO. 
PRODUÇÃO DE DUAS PROTEÍNAS DIFERENTES (CALCITONINA E CGRP) A PARTIR DE UM 
MESMO GENE. EXONS FORAM NUMERADOSDE 1 A 6
FONTE: Zaha (2012, p. 248)
TÓPICO 2 | TRANSMISSÃO E MANUTENÇÃO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
121
8 GENÔMICA E O PROJETO GENOMA HUMANO
Os cientistas têm usado o termo genoma durante décadas para denominar 
um conjunto completo de cromossomos de um organismo. Já o termo genômica é 
relativamente novo, sendo criado em 1986 por Thomas Roderick para denominar 
a função de mapear, sequenciar e analisar as funções de genomas inteiros. 
À medida que surgiram mapas e sequências mais detalhados dos genomas, 
essa função foi sendo dividida em genômica estrutural (o estudo da estrutura 
do genoma), genômica funcional (o estudo da função do genoma) e genômica 
comparativa (o estudo da evolução e da diversidade do genoma). 
A genômica funcional inclui análises do transcriptoma, o conjunto 
completo de RNA transcritos de um genoma, e do proteoma, o conjunto 
completo de proteínas codificadas por um genoma. O genoma humano também 
foi sequenciado, utilizando o DNA de indivíduos diferentes. Assim, temos hoje o 
conhecimento de quanto o DNA de um ser humano difere do DNA de outro ser 
humano.
As genômicas funcional e comparativa avançaram exponencialmente e 
novas tecnologias permitem aos pesquisadores monitorar a expressão de todos 
os genes em um genoma simultaneamente.
Como as tecnologias de DNA recombinante e sequenciamento de DNA 
avançaram na década de 1980, os cientistas passaram a discutir a possibilidade 
de sequenciamento de todos os 3,2 bilhões de pares de nucleotídeos no genoma 
humano. Essas discussões levaram ao lançamento do Projeto Genoma Humano 
(Human Genome Project), em 1990. Os objetivos do Projeto Genoma Humano 
foram mapear todos os genes humanos, construir um mapa físico detalhado de 
todo o genoma humano e determinar a sequência nucleotídica dos 24 cromossomos 
humanos até 2005. Esse grande projeto foi um esforço mundial, através da criação 
da Organização Genoma Humano (HUGO, Human Genome Organization) para 
coordenar essa tarefa em todo o mundo.
Em 1992 já foram publicados mapas físicos completos de cromossomos 
Y e 21. A primeira sequência de um cromossomo humano (cromossomo 22) 
foi publicada em 1999, seguida pela sequência do cromossomo 21, em 2000. 
Posteriormente, devido à intervenção do governo dos EUA, os projetos privado 
e público de sequenciamento genômico aceitaram publicar os primeiros esboços 
do genoma humano, simultaneamente. Procederam a publicação de dois artigos, 
um na revista Science e outro na revista Nature, em 2001. Em 2003, o projeto foi 
concluído, sendo que se estima que o genoma humano apresente cerca de 20.000 
genes. O maior gene humano, chamado DMD, tem 2,4 milhões de pb, 79 exons e 
codifica a distrofina, uma proteína envolvida na distrofia muscular de Duchenne.
122
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
• A cada ciclo celular, o genoma precisa ser duplicado completamente, de modo 
que as células-filhas tenham o mesmo material genético das células que as 
originaram.
• A origem de replicação de E. coli no cromossomo circular é chamada de OriC e 
engloba uma região de 245 pb.
• Para ocorrer a replicação, há a necessidade de um iniciador para o começo 
da polimerização da nova fita. As primases são enzimas que produzem tais 
iniciadores (primers).
• A maquinaria replicativa que se move ao longo da molécula de DNA em uma 
forquilha de replicação é o replissomo, 
• A replicação do DNA ocorre de forma semiconservativa e semidescontínua. 
• A maioria das células eucariotas utiliza uma estratégia para replicar as porções 
finais de seus cromossomos: os telômeros.
• A transcrição, realizada por RNA-polimerase, produz mRNA, tRNA, rRNA, 
snRNA e miRNA. 
• Em eucariotos, é preciso processar os transcritos primários por excisão de íntrons 
e modificação de ambas as terminações, antes que possam ser traduzidos.
• De acordo com o dogma central da biologia molecular, as informações genéticas 
fluem do DNA para o DNA, durante a replicação, e do DNA para o RNA, com 
posterior síntese de proteínas, durante a expressão gênica. 
• A síntese de cadeias de RNA ocorre no sentido 5' → 3', com o acréscimo de 
ribonucleotídios ao grupo 3'-hidroxila na extremidade da cadeia.
• Os ribossomos são fundamentais para a síntese proteica, assim como o mRNA, 
mas a tradução requer outra classe de moléculas de RNA, o RNA transportador 
(tRNA).
• O término da tradução ocorre quando um dos três códons de término da cadeia 
(UAA, UAG ou UGA) entra no sítio A do ribossomo. 
123
• As mutações espontâneas são aquelas que acontecem sem uma causa conhecida. 
 
• Mutações induzidas são aquelas que resultam de exposição a agentes físicos e 
químicos que provoquem alterações no DNA. 
• Os sistemas de reparo do DNA são muito precisos. No entanto, quando agentes 
mutagênicos causam danos graves ao DNA das células de E. coli, elas tomam 
algumas medidas drásticas, apresentando uma resposta SOS.
• Em procariotos, um gene cujo promotor depende de um determinado fator 
sigma para reconhecimento pela RNA-polimerase, apenas é transcrito quando 
esse fator estiver disponível.
• Em eucariotos, os genes estão no interior da cromatina, estando geralmente 
em um estado silencioso, devendo ser expostos para que sejam acessíveis a 
proteínas ativadoras de transcrição (Fatores transcricionais) e à RNA polimerase 
para serem transcritos.
• O termo genômica é relativamente novo, sendo criado para denominar a função 
de mapear, sequenciar e analisar as funções de genomas inteiros.
• Os objetivos do Projeto Genoma Humano foram mapear todos os genes 
humanos, construir um mapa físico detalhado de todo o genoma humano e 
determinar a sequência nucleotídica dos 24 cromossomos humanos.
124
AUTOATIVIDADE
1 (ENADE, 2011) A figura a seguir representa variações na quantidade de 
DNA ao longo do ciclo de vida de uma célula. (X = unidade arbitrária de 
DNA por célula). 
A análise do gráfico revela que:
a) ( ) as fases 1, 2 e 3 representam os períodos G1, S e G2, que resumem todo 
o ciclo vital de uma célula. 
b) ( ) as fases 1, 2 e 3 representam o período em que a célula se encontra em 
interfase, e as fases 4, 5, 6 e 7, subsequentes, são características da célula em 
divisão mitótica, quando, ao final, ocorre redução à metade da quantidade 
de DNA na célula. 
c) ( ) as fases de 1 a 5 representam a meiose I, enquanto a meiose II está 
representada pelas fases 6 e 7. 
d) ( ) a célula representada no gráfico é uma célula diploide que teve a 
quantidade de seu DNA duplicada no período S da interfase (fase 2) e, 
posteriormente, passou pelas fases da meiose, originando células filhas com 
metade da quantidade de DNA (fase 7, células haploides).
e) ( ) a fase 3 é caracterizada por um período em que não há variação na 
quantidade de DNA na célula, portanto, essa fase representa uma célula 
durante os períodos da mitose: prófase, metáfase e anáfase.
2 (ENADE, 2014) A persistência de grande fração de elementos transponíveis 
em alguns genomas eucariotos (44% do genoma humano) é consistente com 
a ideia de que eles exercem um papel importante na modulação do genoma 
durante o processo evolutivo. A diversificação de genes e seus produtos é 
um fator importante na evolução das espécies e os elementos transponíveis 
podem atuar de várias formas. Considerando o texto apresentado, avalie as 
afirmações a seguir.
I- O movimento de um elemento transponível pode propiciar sua inserção 
no meio de uma sequência codificadora de proteína e inibir a produção do 
transcrito normal do gene.
II- Os elementos transponíveis de sequencias semelhantes distribuídos 
no genoma facilitam a recombinação entre cromossomos diferentes, 
aproximando regiões homólogas e, assim, possibilitando o crossing-over.
125
III- A maioria dos eventos de recombinação são benéficos, causando 
translocações cromossômicas e outras mudanças que, ao longo do tempo, 
resultam em vantagens adaptativas. 
É correto o que se afirma em:
FONTE: REECE, J.B. et al. Biology. 9 ed. São Francisco: Benjamin Cummings, 2011(adaptado).
a) ( ) I, apenas.
b) ( ) III, apenas.
c) ( ) I e II, apenas.
d) ( ) II e III, apenas.
e) ( ) I, II e III.
3 (ENADE, 2017) A técnica de edição genética conhecida como CRISPR 
(repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas) 
tem sido observada com entusiasmo pela comunidade científica. Nessa 
técnica, o genoma de uma célula pode ser modificado em pontos específicos 
com grande precisão. Uma enzima associada a uma molécula de RNA-
guia identifica um ponto alvo no genoma, clivando-o para a remoção ou 
a inserção de uma sequência de nucleotídeos. Com relação às informações 
apresentadas, avalie as seguintes asserções e a relação proposta entre elas.
I- A edição de genomas em células somáticas pode representar uma alternativa 
viável em terapias gênicas, entretanto deve ser utilizada com cautela.
PORQUE
II- A edição de sequências genômicas pode provocar o surgimento de efeitos 
não previstos (off target), como a alteração da expressão de genes relacionados 
a outras funções. 
A respeito dessas asserções, assinale a alternativa CORRETA:
FONTE: Suzuki, K., et al. In vivo genome editing via CRISPR/Cas9 mediated homology-
independent targeted integration. Nature. n. 540, p. 144-149, 2016 (adaptado).
a) ( ) As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa 
correta da I.
b) ( ) As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não é uma 
justificativa correta da I.
c) ( ) A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa.
d) ( ) A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira.
e) ( ) As asserções I e II são proposições falsas.
4 Qual é a sequência de bases no mRNA a partir da seguinte sequência de 
DNA-molde 3'-TAC TGC AGA CAA GTC-5'? Indique a sequência de 
aminoácidos a partir da tradução deste mRNA.
126
127
TÓPICO 3
TÉCNICAS DE BIOLOGIA 
MOLECULAR
UNIDADE 2
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, neste tópico serão abordados os fundamentos das 
principais técnicas de biologia molecular. A partir da década de 1970, uma 
verdadeira revolução nos permitiu compreender melhor a estrutura e a função 
dos ácidos nucleicos, e atualmente é comum isolar e estudar um determinado 
segmento de DNA. Esses avanços deram origem à disciplina de Biologia 
Molecular, que nada mais é que a incorporação de metodologias de bioquímica e 
biofísica ao estudo da genética. Atualmente, diferentes metodologias moleculares 
são rotineiras em laboratórios de pesquisa, bem como em investigações clínicas 
e forenses.
O grande desenvolvimento de técnicas de biologia molecular e de 
bioinformática tem proporcionado grandes avanços para as áreas da saúde e 
ciências biológicas, promovendo uma verdadeira revolução na biologia moderna. 
Os métodos de manipulação de DNA, RNA e proteínas in vitro envolvem o 
uso de enzimas purificadas, oriundas de diversos organismos, tais como DNA 
polimerases, DNA ligases e nucleases, enzimas que podem ser purificadas em 
grandes quantidades e usadas para manipular DNA in vitro, além de uma série 
de reagentes e equipamentos fundamentais para os estudos na área. 
Vamos estudar aqui as metodologias básicas de manipulação do DNA, 
que tornam possível a separação e a clonagem de fragmentos de DNA ou cDNA, 
bem como as metodologias que permitem a amplificação e o sequenciamento de 
DNA, assim como os estudos da expressão gênica e algumas aplicações práticas, 
como a identificação humana por meio da análise de DNA.
128
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
2 IDENTIFICAÇÃO, AMPLIFICAÇÃO E CLONAGEM 
DE GENES
Caro acadêmico, como você imagina que cientistas podem produzir 
insulina humana ou hormônio do crescimento em E. coli? Então, através de 
técnicas de biologia molecular, foi possível combinar a sequência codificadora do 
gene do hormônio do crescimento humano ou da insulina humana a sequências 
de DNA bacteriano que possibilitam a expressão destes genes em bactérias. 
Os genes foram clonados em bactérias para que houvesse a produção das 
proteínas de interesse. Atualmente, a síntese de diferentes proteínas humanas é 
amplamente realizada em bactérias ou células eucarióticas. 
A capacidade de amplificar um gene é fundamental para produção em 
bactérias de uma proteína humana, como o hormônio de crescimento humano, 
utilizado no tratamento de indivíduos que não produzem essa importante 
proteína. Chamamos a amplificação de uma sequência específica de DNA de 
clonagem de DNA. O processo de clonagem replica um segmento de DNA muitas 
vezes, gerando um grande número de cópias idênticas. Nesse sentido, podemos 
replicar a sequência de DNA de interesse em células vivas, inserindo-a em um 
plasmídio bacteriano ou no DNA de um bacteriófago in vitro, introduzindo a 
mesma em uma célula hospedeira apropriada, que pode replicá-la. O plasmídio 
ou o cromossomo do fago utilizado nessa técnica é chamado vetor de clonagem. 
Um outro método para clonagem de uma sequência de DNA é a utilização da 
técnica denominada reação da cadeia de polimerase (PCR), a fim de replicar a 
sequência in vitro. Esse procedimento tornou-se uma ferramenta poderosa na 
clonagem de DNA, mas só pode ser utilizado quando se conhecem as sequências 
nucleotídicas que flanqueiam a sequência de DNA de interesse. 
A técnica de DNA recombinante tornou-se possível graças à descoberta 
das endonucleases de restrição, produzidas por bactérias, que fazem cortes 
internos nas moléculas de DNA, possibilitando a inserção de segmentos de DNA 
de interesse em vetores de clonagem (figura a seguir).
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
129
FIGURA 45 - MECANISMO DE AÇÃO DE ENZIMAS DE RESTRIÇÃO. SÍTIOS DE 
RECONHECIMENTO E CLIVAGENS PROMOVIDAS NO DNA PELAS ENZIMAS ECORI, PSTI E SMAI
FONTE: Menck e Sluys (2017, cap. 3
As endonucleases de restrição são sítio-específicas, ou seja, clivam as 
moléculas de DNA apenas em sítios específicos de restrição. As endonucleases 
de restrição geralmente reconhecem sequências de DNA palindrômicas. Várias 
enzimas de restrição são produzidas por diferentes microrganismos para sítios 
de DNA específicos. A função biológica das enzimas de restrição é proteger o 
material genético das bactérias, clivando possíveis DNAs exógenos, advindos de 
outra espécie ou DNA viral. A endonuclease de restrição cliva DNA seja qual for 
a origem da molécula, como o DNA de um vírus, de uma bactéria, de espécies 
vegetais, de humano ou qualquer outro DNA, desde que contenha a sequência 
reconhecida por ela. 
Agora, prezado acadêmico, veja a Figura 46, que apresenta uma molécula 
de DNA recombinante contendo fragmentos de DNA de duas origens diferentes. 
A capacidade dos geneticistas de construir tais moléculas de DNA recombinante 
revolucionou a biologia molecular. Entretanto, para que uma molécula de DNA 
130
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
recombinante seja útil, precisa ser amplificada por replicação em uma célula. 
A capacidade de replicação é uma característica essencial de todos os vetores 
de clonagem, sendo plasmídio ou bacteriófago. O vetor de clonagem deve 
apresentar uma origem de replicação, um gene marcador selecionável dominante, 
geralmente um gene que confere resistência a fármacos à célula hospedeira e um 
local de clivagem para endonuclease de restrição. Os vetores de clonagem atuais 
contêm um sítio de clonagem múltipla, denominado polylinker.
FIGURA 46 - CONSTRUÇÃO DE MOLÉCULAS DE DNA RECOMBINANTES IN VITRO
FONTE: Snustad e Simmons (2017, p. 372)
Mas, caro acadêmico, alguns genes eucarióticos são muito grandes, 
exigindo vetores de clonagem que os suportem. As pesquisas com grandes genes 
e cromossomos é possível quando se usam vetores que aceitam grandes insertos 
de DNA, como BAC (cromossoma artificial bacteriano), PAC (cromossoma 
artificial P1) e YAC (cromossoma artificial de levedura).
Prezado acadêmico, agora vamos estudar a reação em cadeia da 
polimerase (PCR). Atualmente, temos as sequências nucleotídicas completas 
de muitos genomas, inclusive do genoma humano,disponíveis no GenBank. A 
partir disso, podemos estudar diferentes genes por amplificação de DNA in vitro, 
e a sequência de DNA de interesse pode ser amplificada em apenas algumas 
horas, através da PCR. O uso desse procedimento requer apenas o conhecimento 
de sequências nucleotídicas curtas que flanqueiam a sequência de interesse. 
Na PCR, oligonucleotídios sintéticos (primers de DNA) complementares a 
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
131
sequências conhecidas iniciam a amplificação enzimática da sequência de DNA. 
Esse procedimento para amplificação das sequências de DNA foi desenvolvido 
por Kary Mullis, que ganhou o Prêmio Nobel de Química em 1993.
A PCR tem três etapas, cada uma delas repetida muitas vezes (Figura 
47). Inicialmente, o DNA genômico que contém a sequência a ser amplificada 
é desnaturado por aquecimento à temperatura de 92°C a 95°C por cerca de 30 
segundos. Posteriormente temos o anelamento dos primers em local específico 
do DNA genômico desnaturado, mediante incubação em temperatura que pode 
variar entre 50°C e 65°C, por um minuto. A temperatura ideal de anelamento 
depende da composição de bases do iniciador. Finalmente, a DNA polimerase 
é usada para replicar o segmento de DNA entre os locais complementares aos 
iniciadores oligonucleotídicos. O iniciador oferece a 3′-OH livre necessária para 
extensão da fita de DNA covalente, e o DNA genômico desnaturado desempenha 
a função de molde necessária. A polimerização geralmente é realizada a 72°C 
durante um minuto. Os produtos do primeiro ciclo de replicação são desnaturados, 
pareados com iniciadores oligonucleotídicos e replicados novamente com a DNA 
polimerase. O procedimento é repetido muitas vezes até que seja alcançado o 
nível de amplificação desejado. Depois de 30 ciclos de amplificação, haverá mais 
de um bilhão de cópias da sequência de DNA. A descoberta da DNA polimerase 
termoestável na bactéria termofílica Thermus aquaticus proporcionou um grande 
avanço na amplificação do DNA por PCR. A Taq polimerase (polimerase de T. 
aquaticus) mantém a atividade durante a etapa de desnaturação por calor.
A PCR tem muitas aplicações, pois permite que os cientistas obtenham 
dados estruturais definitivos sobre genes e sequências de DNA quando há 
pouco DNA. Uma aplicação importante é no diagnóstico de doenças humanas 
hereditárias, inclusive em casos de diagnóstico pré-natal, nos quais o DNA fetal 
disponível é limitado. São várias as aplicações possíveis, como em casos forenses 
de identificação de pessoas pelo DNA isolado de amostras pequenas de tecido. 
Utilizando-se a PCR, é possível identificar as sequências de DNA em reduzidas 
quantidades de DNA isoladas de sangue, sêmen ou cabelo humanos, por exemplo. 
132
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
FIGURA 47 - TÉCNICA DA REAÇÃO EM CADEIA DA POLIMERASE (PCR)
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
A enzima transcriptase reversa catalisa a síntese de filamentos de DNA 
complementares aos moldes de RNA, sendo utilizada em pesquisas para 
sintetizar filamentos de cDNA. Então, os filamentos de DNA produzidos podem 
ser convertidos em DNA bifilamentar. Posteriormente, as moléculas de DNA 
produzidas podem ser amplificadas por PCR.
Os produtos de amplificação por PCR podem ser analisados por 
eletroforese em géis de agarose ou de poliacrilamida. Nesta técnica, os fragmentos 
de DNA com carga negativa são submetidos a uma carga elétrica e correm ao 
longo de um gel em direção ao polo positivo, sendo separados por tamanho, pois 
os fragmentos menores se deslocam mais rapidamente ao longo da malha do gel. 
De modo geral, a eletroforese torna possível separar fragmentos de DNA na faixa 
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
133
de 10 pb até 50 Kpb. Para a separação de fragmentos maiores, podemos trabalhar 
com gel de agarose. No entanto, quando a amostra de DNA a ser analisada é 
composta por fragmentos pequenos, utiliza-se a poliacrilamida. Nesse caso, o gel 
é composto por uma mistura de dois monômeros: acrilamida e bisacrilamida, 
o que torna possível identificar diferenças de apenas um nucleotídeo entre 
diferentes amostras, o que é bastante útil, por exemplo, para o sequenciamento de 
DNA. Marcadores de pares de bases também devem ser utilizados com o objetivo 
de quantificarmos o tamanho dos fragmentos de DNA (Figura 48).
FIGURA 48 - ELETROFORESE EM GEL DE AGAROSE. (A). CORRIDA ELETROFORÉTICA 
HORIZONTAL DE DNA E RNA. (B) VISUALIZAÇÃO SOB LUZ ULTRAVIOLETA DE FRAGMENTOS 
DE DNA
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
134
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
A técnica de PCR também possibilitou a identificação de indivíduos a 
partir de amostras de baixa qualidade e/ou contendo quantidades mínimas de 
DNA, o que é útil na identificação de criminosos a partir de amostras obtidas 
em cenas de crime. Através da análise de polimorfismos de sequências repetidas, 
como STRs (Repetições curtas em tandem), podemos identificar criminosos, ou 
ainda descartar ou confirmar paternidade (Figura 49).
FIGURA 49 - ANÁLISE PARA DETERMINAÇÃO DE PATERNIDADE
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
Atualmente também trabalhamos com PCR em tempo real, o qual 
utiliza equipamentos que amplificam e quantificam o produto de amplificação 
ao mesmo tempo. A alta sensibilidade do método possibilita que os produtos 
sejam detectados na fase exponencial de amplificação. Nessa fase, quanto maior 
a quantidade de molde, menos ciclos de amplificação serão necessários para 
desenvolver uma quantidade detectável de produto. A quantificação do DNA 
é baseada na análise de um gráfico de amplificação que compara número de 
ciclos versus intensidade de fluorescência. As análises quantitativas do PCR em 
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
135
tempo real podem ser usadas para confirmar dados de variação de expressão de 
genes, como os obtidos em estudos de microarranjos de DNA, em pesquisas de 
transcriptoma.
Na técnica de microarranjos de DNA se utiliza o princípio de hibridação 
de ácidos nucleicos, que evoluiu a partir das técnicas de Southern e Northern 
blot para tornar possível a análise da expressão gênica global de uma célula. 
Assim, fragmentos de praticamente todos os genes conhecidos de um organismo 
são imobilizados em uma lâmina. São usados DNAs obtidos a partir de uma 
biblioteca de cDNA do organismo de interesse. Amostras de cDNA total de 
células são marcadas com moléculas fluorescentes, os fluoróforos, sendo que as 
moléculas de cDNA presentes na amostra funcionam como sondas, hibridando 
por complementariedade na posição correspondente na lâmina. A intensidade 
de fluorescência emitida em cada posição da lâmina nos indica a quantidade de 
moléculas de cDNA presentes e, consequentemente, o número de transcritos de 
cada um dos genes.
A técnica de Southern blot citada anteriormente detecta sequências de 
DNA em amostras separadas por eletroforese. Esta técnica tornou possível a 
detecção e a identificação de um gene de interesse em uma amostra de DNA. 
Inicialmente, é necessário cortar o DNA pelo tratamento com enzimas de 
restrição, obtendo-se fragmentos de DNA que podem ser separados em um gel de 
agarose. Posteriormente, o gel é submerso em solução alcalina para desnaturação 
do DNA. Então ocorre a transferência do DNA para uma membrana de náilon 
ou membrana de hibridação, que é incubada com a sonda, contendo o DNA 
correspondente à região de interesse, possibilitando a hibridação da sonda com 
o DNA de sequência idêntica. Após o surgimento da técnica de Southern blot, 
foram desenvolvidas modificações que possibilitaram a realização de estudos 
semelhantes em amostras de mRNA, surgindo o Northern blot, muito usado em 
pesquisas de expressão gênica. Já a técnica de Western blot refere-se à detecção 
de proteínas.
Caro estudante, agora vamos tratar de sequenciamento do DNA. O 
método de sequenciamento mais usado até o momento foi desenvolvido por 
Frederick Sanger (1918-2013), com a utilização de DNA polimerase. Durante o 
sequenciamento de DNA de Sanger, são adicionadosdidesoxirribonucleotídeos 
(ddNTP) às reações de síntese de DNA. Eles são diferentes dos 
desoxirribonucleotídeos por apresentarem uma substituição do grupo 3’-OH por 
um hidrogênio. Portanto, quando incorporados em uma fita de DNA, impedem 
que a síntese de DNA continue, por não terem grupo 3’-OH livre. O método 
utiliza quatro reações diferentes de polimerização de DNA, sendo que cada uma 
dessas reações contém desoxirribonucleotídeos normais (dNTP) e um dos quatro 
didesoxirribonucleotídeos misturados ao fragmento de DNA que se deseja 
sequenciar, além de um iniciador marcado radioativamente em 5’, e uma DNA 
polimerase. A DNA polimerase começa a incorporar os nucleotídeos na síntese 
de uma fita complementar, mas eventualmente incorporará o ddATP, causando a 
136
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
interrupção da síntese. O resultado dessas reações é uma coleção de fragmentos 
de tamanhos diferentes, todos eles terminados por incorporação de um ddNTP. 
As reações são submetidas à eletroforese em gel de poliacrilamida, e as bandas 
do gel reveladas por autorradiografia, sendo possível determinar a sequência de 
nucleotídeos do DNA estudado (Figura 50).
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
137
FIGURA 50 - SEQUENCIAMENTO DE DNA PELO MÉTODO DE SANGER. APENAS A REAÇÃO 
COM DDATP É APRESENTADA
FONTE: Menck e Sluys(2017, s.p.)
138
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
Ao considerarmos o sequenciamento de nova geração e a obtenção de 
dados em larga escala, podemos trabalhar com a ideia de uma tecnologia capaz de 
sequenciar o genoma humano inteiro em questão de poucos dias. Neste sentido, 
temos a perspectiva de uma medicina individualizada, a partir do conhecimento 
das predisposições genéticas de cada indivíduo. No entanto, temos que entender 
que muitos dilemas éticos deverão ser encarados quando essas metodologias se 
encontrarem largamente disponíveis.
3 BIBLIOTECAS DE DNA
Um conjunto de clones de DNA que contém um determinado genoma é 
uma biblioteca de DNA genômico. Muitas vezes, cromossomos de um organismo 
são isolados e utilizados para criar bibliotecas de DNA para cromossomos 
específicos, o que facilita a pesquisa de um gene sabidamente localizado em 
determinado cromossomo. Um método alternativo à clonagem gênica restringe 
a pesquisa de um gene às sequências de DNA transcritas em cópias de mRNA. 
Os retrovírus de RNA codificam a transcriptase reversa, enzima catalisadora 
da síntese de moléculas de DNA complementares (cDNA) a moldes de RNA 
unifilamentares. O cDNA bifilamentar pode ser clonado em vetores plasmidiais 
e, a partir do mRNA, os geneticistas são capazes de construir bibliotecas de 
cDNA que contêm apenas as regiões codificadoras dos genes expressos de um 
organismo. 
As bibliotecas de DNA genômico são preparadas por isolamento de todo 
o DNA de um organismo, digestão do DNA por endonuclease de restrição e 
inserção dos fragmentos de restrição em vetor de clonagem apropriado. Com a 
utilização de enzima de restrição, os fragmentos de restrição podem ser ligados 
diretamente dentro de moléculas de DNA de vetores cortados pela mesma enzima. 
Posteriormente, é preciso introduzir DNA recombinante em células hospedeiras 
para amplificação por replicação in vivo. Uma boa biblioteca de DNA genômico 
contém praticamente todas as sequências de DNA do genoma de interesse. 
Grande parte dos grandes genomas de animais e vegetais não codifica 
proteínas. Portanto, é melhor identificar os genes expressos empregando 
bibliotecas de DNA complementar (cDNA). Como a maioria das moléculas de 
mRNA contém caudas poli(A) 3′, pode-se usar oligômeros poli(T) para iniciar 
a síntese de filamentos complementares de DNA por transcriptase reversa. Os 
dúplex de RNA–DNA são convertidos em moléculas de DNA bifilamentares 
pelas ações de uma ribonuclease, uma DNA polimerase e DNA ligase. Por fim, os 
cDNAs bifilamentares podem ser inseridos em vetores de clonagem.
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
139
4 BIOINFORMÁTICA
Caro estudante, a Biologia passa por uma revolução causada por 
métodos de geração e análise de dados em grande escala. Transformar esses 
dados em informação e conhecimento é o principal objetivo da bioinformática. 
A bioinformática é uma área muito dinâmica, na qual surgem diariamente novas 
ferramentas, metodologias e bases de dados. 
Faz mais de uma década da conclusão do Projeto Genoma Humano, 
e biólogos, biomédicos e médicos, bem como a sociedade, vivem hoje uma 
revolução do conhecimento biológico, desencadeada pela introdução de métodos 
automáticos de geração de dados em larga escala, com o desenvolvimento de 
novos algoritmos computacionais de análise, gerenciamento e de distribuição de 
dados. 
Com o avanço na geração de informações biológicas, surgiram bases 
de dados para a deposição, organização e apresentação dessas informações. 
Atualmente, vários bancos de dados são mantidos por diferentes organizações e 
empresas, podendo ser acessados e utilizados via internet, por exemplo.
Dentre esses, destacam-se alguns dos repositórios que permanecem 
como referência: O NCBI (National Center for Biotechnology Information); o 
PubMed, repositório que compreende mais de 25 milhões de títulos científicos 
relacionados a trabalhos do MEDLINE; o OMIM (Online Mendelian Inheritance 
in Man); o Gene, banco de dados que reúne todas as informações associadas a um 
determinado gene; o EBI (European Bioinformatics Institute); o KEGG (Kyoto 
Encyclopedia of Genes and Genomes); o PDB (Protein Data Bank); o Mendel 
(Sistema de busca de sequências genômicas ou exomas associados a doenças); 
bem como o EXPASY, que reúne uma série de ferramentas computacionais e 
possibilita que o usuário navegue por diversos repositórios de dados.
Atualmente, o sequenciamento de genomas se tornou uma rotina em 
muitos laboratórios de genética. A dificuldade metodológica para sequenciar 
moléculas de DNA está superada, sendo que o grande desafio de hoje é armazenar, 
organizar e processar as sequências geradas. O maior desafio durante o processo 
de sequenciamento de um genoma completo é a organização linear das leituras 
obtidas, pois há uma grande similaridade entre diferentes regiões do mesmo 
genoma, algo que ocorre em praticamente todos os organismos. De qualquer 
forma, há duas abordagens que podem ser usadas para realizar a montagem 
de tais leituras: a montagem de novo do genoma e a montagem guiada por um 
genoma de referência.
Os métodos baseados em sequências de referência requerem menos 
memória e capacidade de processamento computacional, no entanto, dependem 
da disponibilidade de uma sequência genômica apropriada contra a qual as 
leituras são alinhadas e depois montadas. Em relação aos métodos de montagem 
140
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
de novo, os principais algoritmos de montagem baseiam-se na busca por regiões 
de sobreposição entre as sequências. Para que essa sobreposição ocorra, os 
protocolos de sequenciamento incluem passos que fragmentam o DNA de modo 
aleatório, objetivando uma distribuição uniforme de fragmentos ao longo do 
genoma sequenciado. 
Posteriormente à montagem de um genoma, começam os registros dos 
genes, de suas regiões transcritas, regiões reguladoras e polimórficas. Dependendo 
do organismo, o processo de anotação pode ser bastante complexo. Localizar um 
determinado gene em uma sequência genômica deveria ser algo simples, pois um 
gene apresenta, no início de sua região codificadora (ORF, open reading frame) um 
códon inicial (ATG) e, no seu final, um códon de parada ou terminal (TAA, TAG 
ou TGA). Considerando genomas bacterianos, a tarefa é relativamente simples, 
a qual pode ser realizada com ferramentas computacionais, como os programas 
Glimmer e GeneMark. Mas identificar as ORF em genomas de eucariotos é um 
processo difícil, pois a maioria dos genes apresenta íntrons. Mesmo no genoma 
humano ainda não conhecemos o número exato de genes. Portanto, em genomas 
de eucariotos, identificar as ORF, exons e íntrons é um processo bastantedifícil. 
Alguns algoritmos que funcionam muito bem, visando esse objetivo, são: 
GenScan, TWINSCAN, NSCAN e JIGSAW.
Uma estratégia utilizada é a de fazer uma anotação manual de genomas. 
A iniciativa mais importante é a chamada ENCODE (Encyclopedia of DNA 
Elements). O ENCODE é um consórcio formado por diversos grupos de pesquisa 
que tem o objetivo de registrar todos os elementos funcionais presentes no 
genoma humano.
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
141
LEITURA COMPLEMENTAR
Os mecanismos do envelhecimento
Marcos Pivetta e Ricardo Zorzetto
Estudos com células e organismos vivos identificam fenômenos genéticos e 
moleculares associados ao declínio físico e mental
Nunca um número tão grande de pessoas viveu tanto. Dos bebês que 
nascem hoje, mais da metade deve completar 65 anos e viver quase duas décadas 
a mais do que as pessoas nascidas em meados do século passado. O aumento 
da longevidade da população mundial e a redução da fertilidade estão fazendo 
o mundo envelhecer rapidamente. Projeções do documento Developing in an 
ageing world, publicado em 2007 pela Organização das Nações Unidas (ONU), 
indicam que em 2050 haverá cerca de 2 bilhões de pessoas com 60 anos ou mais no 
planeta (22% do total) – em 2005 eram 670 milhões, ou 10% da população.
O aumento da expectativa de vida também traz problemas. Um deles é o 
aumento rápido da proporção de idosos em muitos países – entre eles, o Brasil. Na 
França, passaram-se quase 150 anos para que o número relativo de idosos subisse 
de 10% para 20% da população. Nesse tempo, o país enriqueceu e melhorou as 
condições de vida das pessoas. China, Brasil e Índia passarão por algo semelhante 
em 25 anos (ver gráfico).
Hoje há 26 milhões de idosos (12,5% da população) no Brasil. Segundo 
projeções do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), os idosos serão 
29% em 2050, quando esse grupo somará 66 milhões de indivíduos. “O Brasil 
está envelhecendo na contramão”, afirma o médico e epidemiologista carioca 
Alexandre Kalache, que dirigiu por 13 anos o Programa Global de Envelhecimento 
e Saúde da Organização Mundial da Saúde (OMS) e hoje preside a seção brasileira 
do International Longevity Centre (ILC), uma organização sem fins lucrativos que 
investiga o envelhecimento populacional e estratégias de adaptação dos países à 
chamada revolução da terceira idade. “Já temos problemas de saúde, emprego, 
educação, saneamento e também teremos de lidar com uma população formada 
por um grande número de idosos”.
As doenças associadas ao envelhecimento devem se tornar mais comuns, 
ao mesmo tempo que mais gente viverá com saúde por mais tempo, mudando 
o panorama laboral, que exigirá mais flexibilidade e capacidade de adaptação 
de pessoas, empresas e Estado. “As cidades terão de se preparar para esse novo 
cenário, criando políticas de moradia, transporte, participação social, trabalho e 
educação que levem em consideração o idoso”, alerta o epidemiologista.
142
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
Em paralelo a essas mudanças, ocorreu ao longo do último século um 
avanço jamais visto na compreensão das causas do envelhecimento. Uma busca 
simples com as palavras-chave ageing ou aging em uma das maiores e mais 
importantes bases de artigos científicos na área da saúde, o Pubmed, encontra 
cerca de 384 mil papers sobre o assunto publicados de 1925 a 2016.
Em uma revisão publicada em 2013 na revista Cell intitulada The hallmarks 
of aging, pesquisadores da Espanha e da França apresentam uma síntese do que 
se sabe sobre os mecanismos celulares e moleculares – as causas mais profundas 
– do envelhecimento. Esta reportagem revisita os principais tópicos do assunto e 
apresenta avanços, inclusive com a participação de brasileiros.
Os genes e o tempo
 
Uma “boa genética” é talvez o fator biológico mais associado à longevidade. 
Experimentos envolvendo a manipulação de genes estenderam de forma 
significativa o tempo de vida de organismos considerados modelos, como 
leveduras, moscas, vermes e até mamíferos. A intervenção molecular foi bem-
sucedida no verme Caenorhabditis elegans, um nematoide com 1 milímetro 
de comprimento cujo genoma foi sequenciado em 1998. Em vez de durar duas 
ou três semanas, o verme passou a viver de 145 a 190 dias depois que alguns 
de seus genes foram alterados. Com o camundongo (Mus musculus), talvez o 
melhor amigo de laboratório do ser humano, os resultados são mais modestos, 
mas igualmente positivos. Intervenções no genoma prolongam em um ano a 
longevidade do roedor, que é de quase dois anos.
Esses resultados levam alguns biólogos moleculares e geneticistas a 
defender a ideia de que a senescência é um processo dotado de plasticidade, 
controlável em certa medida. “Podemos acelerar ou retardar o envelhecimento 
nos animais”, diz o biólogo português João Pedro Magalhães, chefe do Grupo 
de Genômica Integrada do Envelhecimento da Universidade de Liverpool, na 
Inglaterra. “O próximo passo é fazer isso no ser humano”. Segundo Magalhães, 
os estudos com organismos-modelo já identificaram uns dois mil genes capazes 
de regular o envelhecimento.
Uma das estratégias dessa busca por viver mais e melhor é procurar 
mecanismos celulares e moleculares associados a uma boa velhice em quem 
é extremamente longevo. Magalhães coordenou em 2015 o sequenciamento 
do genoma da baleia-da-groenlândia (Balaena mysticetus), o mamífero mais 
resiliente à passagem do tempo. Com 18 metros de comprimento e 100 toneladas, 
esse cetáceo do Ártico pode ter em seu DNA pistas sobre como contornar o câncer 
e sobreviver por dois séculos. O trabalho, publicado na Cell Reports, mostra 
alterações em um gene ligado à termorregulação, que pode ser importante para 
entender o baixo metabolismo do animal. Um ritmo mais lento pode explicar 
como um mamífero tão grande vive três vezes mais que o homem.
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
143
O DNA dos indivíduos mais longevos de nossa própria espécie também 
pode ser fonte de informações úteis para combater doenças associadas à velhice e 
conter o avanço dos ponteiros do relógio biológico. Essa é a expectativa de projetos 
ambiciosos como o Wellderly, conduzido desde 2007 pelo Instituto de Pesquisa 
Scripps, da Califórnia. Em 2016, foram publicados os primeiros resultados de 
peso do projeto, que sequenciou o genoma completo de 600 idosos saudáveis 
(sem doenças crônicas), com idade entre 80 e 105 anos, e comparou com o de 1.500 
adultos mais jovens.
A diferença mais significativa é que os participantes do Wellderly 
apresentavam um risco genético menor de desenvolver problemas cognitivos. 
Em alguns idosos saudáveis, foram identificadas variantes (versões) do 
gene COL25A1 que lhes dariam proteção contra a doença de Alzheimer. Eles 
também tinham uma propensão pequena a desenvolver problemas cardíacos, 
embora o risco genético de tumores, diabetes tipo 2 e derrames fosse igual ao do 
grupo de controle.
“Foi surpreendente não ver diferença no risco genético para o 
desenvolvimento de cânceres”, comenta Ali Torkamani, diretor de Informática 
de Genoma e de Descoberta de Drogas do Scripps. “Sabemos também que há 
doenças genéticas que influenciam a velocidade do envelhecimento, geralmente 
acelerando-o. Mas, no geral, o envelhecimento é um processo complexo”.
O Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-
CEL) da Universidade de São Paulo (USP) coordena um projeto que caminha 
para ser um Wellderly brasileiro, com duas populações de idosos. A primeira 
inclui mais de 1.300 residentes na cidade de São Paulo que tinham mais de 60 
anos quando participaram do levantamento epidemiológico Saúde, Bem-estar e 
Envelhecimento (Sabe), realizado desde 1999 pela Faculdade de Saúde Pública 
da USP. A segunda, o estudo 80+, abrange a análise do DNA de cerca de 130 
octogenários, todos com boa saúde.
Os pesquisadores da USP sequenciaram o exoma, a parte do genoma 
que codifica proteínas, dos idosos do Sabe. Os primeiros resultados, de 609 
participantes, foram publicadosem março de 2017 na revista Human Mutation e 
evidenciaram a singular mistura de populações (negro, índio e europeu) que 
caracteriza o Brasil. Foram encontradas 207 mil variantes genéticas que nunca 
tinham sido descritas nos bancos internacionais de dados moleculares. “Isso 
mostra a importância de produzirmos estudos com a nossa população”, comenta 
a geneticista Mayana Zatz, coautora do estudo e coordenadora do CEGH-CEL, um 
dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) financiados pela FAPESP. 
Cada idoso tinha 300 alterações em média, a maioria inofensiva. Apenas sete 
indivíduos apresentaram mutações associadas a doenças, em geral algum câncer.
144
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
Nas próximas semanas, o geneticista Michel Naslavsky, do centro da USP, 
viaja aos Estados Unidos para sequenciar o genoma de 1.300 idosos do Sabe e do 
80+. “Será um trabalho demorado”, conta Naslavsky, primeiro autor do estudo 
na Human Mutation. Os dados produzidos pelo CEGH-CEL estão disponíveis na 
página do Arquivo Brasileiro Online de Mutações (ABraOM).
Formas de proteger o DNA
A corrente majoritária de biólogos e bioquímicos aceita hoje a ideia de que 
os organismos envelhecem e morrem porque, com o tempo, suas células perdem 
a capacidade de desempenhar funções, definham e morrem mais depressa do que 
conseguem ser repostas.
A todo momento, reações químicas no organismo, além de fenômenos 
ambientais, podem causar lesões na molécula de DNA. Experimentos feitos 
nos anos 1970 pelo bioquímico sueco Tomas Lindahl mostraram que o DNA 
de uma célula humana sofre 10 mil pequenas alterações espontâneas por dia, 
quase uma a cada 10 segundos. Nos 3,6 bilhões de anos de existência de vida no 
planeta surgiram proteínas que auxiliam o material genético a se manter íntegro, 
permitindo às células produzirem cópias perfeitas de si mesmas e continuar a 
existir.
Como nada é perfeito, os mecanismos de reparo também falham. Em 
um estudo com camundongos publicado em 2007 na Nature, pesquisadores 
dos Estados Unidos e da Holanda comprovaram que, com o tempo, as células-
tronco acumulam defeitos genéticos e perdem a capacidade de se reproduzir e 
manter os tecidos íntegros e em funcionamento. Estudos posteriores mostraram 
que o mesmo ocorre com células humanas, inclusive em síndromes marcadas por 
envelhecimento acelerado, como a progéria.
No Instituto de Ciências Biomédicas da USP, o biólogo molecular Carlos 
Menck e sua equipe investigam a causa das alterações genéticas que impedem o 
reparo adequado do material genético. Há alguns anos, eles acompanham pessoas 
com a doença hereditária xeroderma pigmentosum (ver Pesquisa FAPESP nº 199). 
Expostas ao sol, elas desenvolvem câncer de pele muito facilmente porque suas 
células não consertam os danos causados pela radiação ultravioleta. Algumas 
podem também apresentar problemas neurológicos e outros sintomas parecidos 
com os observados nas síndromes de envelhecimento acelerado, que em alguns 
casos leva à morte no primeiro ano de vida. Falhas nesses mesmos genes levam 
ao atraso no desenvolvimento físico e mental característicos da síndrome de 
Cockayne.
Anos atrás Menck iniciou uma colaboração com um ex-aluno, o biólogo 
brasileiro Alysson Muotri, da Universidade da Califórnia em San Diego, para 
estudar os fenômenos que poderiam acometer os neurônios dessas pessoas. Com 
a adição de compostos químicos, eles induziram células da pele de pessoas com 
síndrome de Cockayne a regredirem ao estágio de células-tronco – essas células 
TÓPICO 3 | TÉCNICAS DE BIOLOGIA MOLECULAR
145
são capazes de originar outros tecidos. Depois, as estimularam a se transformarem 
em neurônios e viram que eles formavam conexões irregulares com outras células. 
“Os defeitos observados nos neurônios criados em laboratório explicariam, ao 
menos parcialmente, a origem dos problemas neurológicos desses indivíduos”, 
conta Muotri, um dos autores do artigo publicado em 2016 na revista Human 
Molecular Genetics.
Menck e Muotri também verificaram que esses neurônios acumulavam 
espécies reativas de oxigênio, ou radicais livres, compostos contendo uma forma 
de oxigênio que interage facilmente com o DNA e as proteínas, danificando-os. 
Eles suspeitam que a produção se dê em versões defeituosas das mitocôndrias, 
responsáveis pela produção de energia nas células. “Acreditamos que esse seja o 
link com a progéria, uma vez que níveis elevados de espécies reativas de oxigênio 
já foram relacionados ao envelhecimento”, diz Muotri. “Agora estamos tentando 
reverter esse quadro usando compostos antioxidantes”.
Na USP, Menck trabalha para amplificar os danos que as espécies reativas 
de oxigênio causam no material genético de pessoas com síndrome de Cockayne 
e tentar descobrir qual parte da maquinaria celular esses danos emperram. Caso 
se confirme que essa estratégia reproduz o que ocorre em pessoas com síndrome 
de Cockayne, Menck e Muotri terão em mãos um modelo de envelhecimento 
acelerado, útil para compreender o que ocorre com pessoas saudáveis.
Problemas com o reparo de DNA também ocorrem em outras enfermidades 
características do envelhecimento, como a doença de Alzheimer, mais frequente 
depois dos 80 anos. Na USP em Ribeirão Preto, a geneticista Elza Sakamoto Hojo 
e sua equipe vêm analisando a eficiência do reparo do DNA em pessoas com e 
sem Alzheimer. Eles coletaram amostras de sangue de 13 pessoas com idade entre 
65 e 90 anos com a doença (e de 14 sem) e submeteram as células a concentrações 
elevadas de espécies reativas de oxigênio – usaram água oxigenada –, situação 
semelhante à que deve ocorrer no organismo em condições de estresse. Em um 
artigo publicado em 2013 no International Journal of Molecular Sciences, o grupo 
mostra que as células das pessoas com Alzheimer levaram três vezes mais tempo 
para se recuperar do banho de radicais livres do que as dos idosos saudáveis.
Telômeros encurtados
Durante a vida da célula, os danos genéticos não ocorrem igualmente ao 
longo da molécula de DNA. Eles parecem atingir com mais frequência suas duas 
extremidades, regiões conhecidas como telômeros. Atribui-se a esses segmentos 
de material genético a função de proteger o restante da fita de DNA – alguns 
comparam o seu papel com o da ponta plástica do cadarço dos sapatos. Cada 
vez que o material genético duplica e a célula se divide, os telômeros encolhem 
2%. Só uma enzima, a telomerase, é capaz de recuperar o comprimento dos 
telômeros. Nos mamíferos, porém, a maioria das células adultas não produz 
telomerase, geralmente sintetizada pelas células-tronco. Com capacidade 
restrita de recuperação, os telômeros encurtam com a idade. Pesquisadores da 
146
UNIDADE 2 | GENÉTICA MOLECULAR
Universidade Harvard, nos Estados Unidos, já demonstraram que é possível 
encompridar os telômeros artificialmente, introduzindo nas células cópias extras 
do gene da telomerase. Essa estratégia, no entanto, pode ser arriscada, uma vez 
que alguns tumores se tornam malignos depois de reativar a produção da enzima 
telomerase.
Em algumas enfermidades, o encurtamento dos telômeros é mais rápido. 
Uma delas é a disqueratose congênita, uma doença rara marcada pela dificuldade 
de produzir células do sangue, da pele e do tecido pulmonar e que pode levar a 
um envelhecimento acelerado como na progéria. Há algum tempo se sabe que 
quem tem disqueratose apresenta um encurtamento acentuado dos telômeros. 
O biólogo brasileiro Luis Francisco Batista, ex-aluno de Menck e professor na 
Washington University em Saint Louis, Estados Unidos, confirmou a causa: falhas 
no funcionamento da telomerase.
A partir de células da pele de pessoas com disqueratose, ele gerou células-
tronco e verificou que a doença é mais grave quanto maior a incapacidade 
de produzir telomerase ativa. Desde esse resultado, publicado em 2011 na 
revista Nature, Batista se dedica a estudar como a falta de telomerase e o 
encurtamento dos telômeros afetam o estoque de células-tronco dos tecidos. 
“Estamos tentando conhecer a cadeiade eventos que ocorre em seguida”, conta 
Batista.
FONTE:<http://revistapesquisa.fapesp.br/2017/04/18/os-mecanismos-do-envelhecimento/>. 
Acesso em: 25 set. 2018.
DICAS
Prezado acadêmico, aprofunde e atualize sempre seus conhecimentos em 
Genética Molecular através de artigos científicos. Seguem sugestões de sites para que você 
possa realizar suas pesquisas:
• PUBMED. Disponíveis em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/>. Acesso em: 28 set. 
2018.
• SciELO. Disponível em: <http://www.scielo.org/php/index.php?lang=pt>. Acesso em: 28 set. 
2018.
147
RESUMO DO TÓPICO 3
Neste tópico, você aprendeu que:
• A técnica de DNA recombinante tornou-se possível graças à descoberta das 
endonucleases de restrição, produzidas por bactérias, que fazem cortes internos 
nas moléculas de DNA, possibilitando a inserção de segmentos de DNA de 
interesse em vetores de clonagem.
• Podemos estudar diferentes genes por amplificação de DNA in vitro, e a 
sequência de DNA de interesse pode ser amplificada em apenas algumas 
horas, através da PCR.
• A técnica de PCR possibilitou a identificação de indivíduos a partir de amostras 
de baixa qualidade e/ou contendo quantidades mínimas de DNA, o que é útil 
na identificação de criminosos a partir de amostras obtidas em cenas de crime. 
• Através da análise de polimorfismos de sequências repetidas, como STRs 
(Repetições curtas em tandem), podemos identificar criminosos, ou ainda 
descartar ou confirmar paternidade.
• Um conjunto de clones de DNA que contém um determinado genoma é uma 
biblioteca de DNA genômico.
• A bioinformática é uma área muito dinâmica, na qual surgem diariamente 
novas ferramentas, metodologias e bases de dados. 
• Com o avanço na geração de informações biológicas, surgiram bases de dados 
para a deposição, organização e apresentação dessas informações.
• Ao considerarmos o sequenciamento de nova geração e a obtenção de dados 
em larga escala, podemos trabalhar com a ideia de uma tecnologia capaz 
de sequenciar o genoma humano inteiro em questão de poucos dias. Neste 
sentido, temos a perspectiva de uma medicina individualizada, a partir do 
conhecimento das predisposições genéticas de cada indivíduo. 
148
1 (ENADE, 2008) Há sete anos, em uma cidade da região rural do sul do país, 
foi registrado o desaparecimento de uma criança de dois anos de idade que 
brincava no quintal de sua casa. Durante as investigações, foram encontrados 
vestígios biológicos no local do desaparecimento, que foram coletados e 
submetidos a análises de biologia forense, que revelaram a presença de 
sangue humano contendo vários tipos celulares, como hemácias, neutrófilos 
e linfócitos, além de contaminação com células animais de outra espécie. 
Além desses exames, foram realizados estudos de vínculo genético entre as 
amostras de sangue humano encontradas no local do desaparecimento e as 
dos pais biológicos da criança desaparecida. Recentemente, foi encontrada 
uma criança de nove anos de idade que apresenta um sinal na pele muito 
semelhante ao da criança desaparecida. Foram colhidas amostras de sangue 
e realizadas análises comparativas com o material obtido sete anos atrás, 
que confirmaram tratar-se da mesma pessoa. Considere que, para realizar 
as análises descritas no texto, estivessem disponíveis no laboratório de 
biologia forense as técnicas de PCR (reação em cadeia da polimerase), 
eletroforese e sequenciamento automático de DNA, indicadas para analisar 
marcadores genéticos dos tipos SNPs (polimorfismo de nucleotídeo único) 
do DNA mitocondrial, STR (repetições curtas em série) nucleares e SNPs 
nucleares. Acerca desse assunto, assinale a alternativa CORRETA: 
a) ( ) Caso a amostra contenha apenas hemácias, a análise de marcadores 
genéticos SNPs do DNA mitocondrial não poderá ser utilizada. 
b) ( ) Para que se possa usar a técnica de PCR, é necessário acrescentar ao 
sistema microrganismos que secretem a enzima DNA polimerase. 
c) ( ) Para a obtenção de um perfil genético individual, é necessária a análise 
de regiões genômicas do tipo STRs que apresentem repetições de sequências 
maiores que 1.024 bases. 
d) ( ) Para se realizar a PCR, deve-se, antes, separar a amostra por eletroforese 
e/ou sequenciamento automático. 
e) ( ) As técnicas mencionadas são independentes e, portanto, não podem ser 
combinadas entre si.
2 (ENADE, 2017) Uma ferramenta computacional, denominada Mendel 
(MD), em homenagem a Gregor Mendel, pode auxiliar no diagnóstico de 
alterações genéticas. Por meio de seu navegador, o pesquisador faz upload de 
sequências completas do genoma ou frações que codificam genes (exomas) 
de seus pacientes. Então, o programa analisa essas informações e as cruza 
com dados disponíveis em bancos de dados genéticos referentes a diferentes 
sequências genômicas ou exomas associados a doenças genéticas. Assim, 
essa plataforma gera uma lista de mutações que podem ser as responsáveis 
pela doença investigada.
AUTOATIVIDADE
149
A partir das informações apresentadas, avalie as asserções a seguir e a relação 
entre elas. 
I- As estratégias de sequenciamento de ácidos nucleicos de alta performance 
(high throughput) permitem a geração de grande quantidade de dados 
referentes a sequências codificadoras, podendo favorecer a investigação e o 
diagnóstico de distúrbios mendelianos humanos.
PORQUE
II- O sequenciamento de genomas completos ou de exomas fornece 
informações sobre variantes genéticas que, em comparação às existentes 
em bancos de dados, são utilizadas para predizer a atividade gênica no 
organismo.
A respeito dessas asserções, assinale a alternativa CORRETA:
FONTE: CARDENAS, R. et al. Mendel, MD: A user-friendly open-source webtool for analyzing 
WES and WGS in the diagnosis of patients with Mendelian disorders. Plos Computational 
Biology, v.6, n. 13, 2017 (adaptado).
a) ( ) As asserções I e II são proposições verdadeiras, e a II é uma justificativa 
correta da I.
b) ( ) As asserções I e II são proposições verdadeiras, mas a II não é uma 
justificativa correta da I.
c) ( ) A asserção I é uma proposição verdadeira, e a II é uma proposição falsa.
d) ( ) A asserção I é uma proposição falsa, e a II é uma proposição verdadeira.
e) ( ) As asserções I e II são proposições falsas.
150
151
UNIDADE 3
GENÉTICA MÉDICA
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
PLANO DE ESTUDOS
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• Entender as bases da Genética Humana e Médica. 
• Compreender, com base nos conhecimentos obtidos nas unidades 1 e 2, as 
questões genéticas pertinentes à espécie humana.
• Estudar algumas doenças genéticas humanas e seus diagnósticos. 
• Discutir os aspectos éticos concernentes aos estudos, procedimentos e 
pesquisas neste importante campo da ciência.
Esta unidade está dividida em três tópicos. No decorrer da unidade você 
encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar o conteúdo apresentado.
TÓPICO 1 - HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
TÓPICO 2 - CITOGENÉTICA HUMANA
TÓPICO 3 - GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
152
153
TÓPICO 1
HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
UNIDADE 3
1 INTRODUÇÃO
Prezado acadêmico! Neste tópico vamos discutir os princípios básicos 
de herança e os mecanismos associados às doenças genéticas humanas. Há 
diferentes doenças cujo componente genético é o principal fator desencadeante 
das alterações clínicas, apresentando um padrão de herança mendeliano, as 
decorrentes de alterações cromossômicas, mas há também as doenças com um 
padrão de herança multifatorial, envolvendo fatores genéticos e ambientais. 
Com o desenvolvimento exponencial nos campos da genética humana e 
da biologia molecular, houve avanços significativos também na genética médica. 
Com o avanço das tecnologias de DNA recombinante e sequenciamento de 
DNA, foi estabelecido o grande projeto de sequenciamento do genoma humano, 
possibilitando, por exemplo, o mapeamento preciso dos genes e o conhecimento 
apurado de suas sequências. A partir do Projeto Genoma Humano,passamos a 
compreender melhor o funcionamento do nosso genoma, seus genes, controle da 
expressão e a etiologia de várias patologias. 
Felizmente, nos últimos anos, com o avanço da medicina e a melhora das 
condições sociais e sanitárias, observamos uma redução na incidência de doenças 
neonatais de causas especificamente ambientais. Entretanto, em decorrência 
disso, observamos hoje um aumento relativo das doenças neonatais de causas 
genéticas. Além disso, salientamos que a expectativa de vida tem aumentado 
sensivelmente, levando a um aumento significativo da incidência de doenças de 
início tardio que dependem de fatores genéticos, como a doença de Alzheimer. 
2 HERANÇA GENÉTICA
Prezado acadêmico, entendemos que os fatores genéticos influenciam na 
manifestação e no prognóstico clínico da maioria das doenças humanas, mesmo 
nas multifatoriais. A constituição genética de um indivíduo pode ser importante 
para o desenvolvimento e progressão de doenças como as infecciosas, casos de 
malária e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), além de doenças 
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
154
crônicas como as cardiovasculares, doenças respiratórias, hipertensão, câncer, 
diabetes e doenças metabólicas. Desse modo, fica claro que a genética se tornou 
um tema fundamental na medicina atual.
Normalmente, o surgimento de uma doença humana depende de 
fatores genéticos e ambientais. Entretanto, quando temos uma contribuição 
preponderantemente genética, estamos diante de doenças genéticas causadas por 
mutações em um determinado gene, como nos casos de ataxias espinocerebelares, 
hemofilia, anemia falciforme, fibrose cística, fenilcetonúria, distrofia muscular de 
Duchenne, síndrome de Crouzon, doença de Huntington, doença de Tay-Sachs, 
doença de Gaucher etc., e as doenças causadas por alterações cromossômicas, 
como a Síndrome de Down, cri-du-chat e a Leucemia Mieloide Crônica. 
À medida que a contribuição dos fatores ambientais é mais significativa, 
a influência de fatores genéticos acaba reduzindo, como em diversos tipos de 
cânceres, doença de Alzheimer, epilepsia, asma, além de muitas outras, sendo 
classificadas como doenças multifatoriais. Mas cabe salientar aqui que a estimativa 
da importância relativa dos fatores genéticos e ambientais na determinação 
de uma doença não é simples de se estabelecer, pois as doenças multifatoriais 
ocorrem pela combinação de múltiplos fatores ambientais e mutações em vários 
genes (Figura 1). 
Tanto a altura dos indivíduos quanto a pressão arterial são exemplos de 
fenótipos que variam entre os indivíduos de uma população apresentando uma 
distribuição contínua, sendo que essa variabilidade depende de componentes 
genéticos. Para as características que apresentam uma variação contínua na 
população, temos o modelo multifatorial de herança. Nestes casos, a variabilidade 
fenotípica é atribuída pela contribuição aditiva de vários loci (Gráfico 1), cujo efeito 
sobre o fenótipo depende também de fatores ambientais. Um bom exemplo disto 
é a estatura de indivíduos de uma população que apresenta uma distribuição 
normal, fato este oriundo da contribuição de vários genes e dos hábitos dos 
indivíduos, como a nutrição e as atividades físicas. 
Às doenças comuns que não segregam em um modelo de herança 
mendeliana, atribuímos o modelo de herança multifatorial. Desta forma, temos 
uma distribuição contínua quanto à suscetibilidade à doença e há a presença de 
um limiar, de onde parte a manifestação da doença.
Portanto, existe uma quantidade mínima de fatores ambientais e genéticos 
para que a doença seja desenvolvida, sendo que ela não surge nos indivíduos em 
que estes fatores não alcancem o limiar. 
Os fatores ambientais que podem aumentar o risco de um indivíduo 
manifestar uma doença são os de risco e podem ter origem na dieta, estilo de 
vida, estresse, poluentes etc. Os elementos genéticos também são bastante 
variáveis, como a presença ou não de determinados polimorfismos genéticos nos 
indivíduos.
TÓPICO 1 | HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
155
Os gêmeos podem ser estudados com a finalidade de investigar a 
participação do genótipo na variação fenotípica dos indivíduos. Os fatores do 
ambiente que afetam as diferenças em gêmeos monozigóticos (idênticos, gerados 
por um único zigoto) são comparáveis aos que afetam as diferenças nos gêmeos 
dizigóticos, oriundos de dois zigotos. O valor das diferenças intra-par nos dois 
tipos de gêmeos pode servir para estimar a importância relativa do genótipo 
e do ambiente na determinação dos caracteres. Deste modo, temos a avaliação 
da concordância ou discordância do fenótipo em questão em pares de gêmeos 
monozigóticos idênticos (que compartilham grande parte do material genético) 
e em gêmeos dizigóticos fraternos (que compartilham 50% do material genético). 
Por exemplo: a taxa de concordância para esquizofrenia em gêmeos idênticos 
é ao redor de 50% e para gêmeos dizigóticos é da ordem de 12%. Portanto, 
temos componentes genéticos e ambientais na etiologia desta doença. O estudo 
de gêmeos cresceu muito com o desenvolvimento da genética humana, sendo 
denominado de Gemelologia.
FIGURA 1 - GRADIENTE DE CONTRIBUIÇÃO ENTRE FATORES GENÉTICOS E AMBIENTAIS PARA 
A DETERMINAÇÃO DE DOENÇAS HUMANAS
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
156
GRÁFICO 1 – FENÓTIPO COM VARIAÇÃO CONTÍNUA EM UMA POPULAÇÃO
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
A) Distribuição de uma característica hipotética em uma população, com valor médio de 100 
unidades. Um alelo em letra maiúscula acrescenta cinco unidades ao valor da característica, e 
cada alelo em minúscula reduz cinco unidades. B) A característica pode ser determinada por 1, 2, 
3 ou múltiplos genes, assumindo gradativamente a forma de uma curva de Gauss.
As doenças genéticas raras podem apresentar um padrão de herança 
mendeliano muito característico e previsível em uma genealogia, pois envolvem 
mutações em um determinado gene. Essas mutações podem ser alterações em 
apenas um alelo quando temos um padrão de herança dominante ou em dois 
alelos, dentro de um padrão recessivo. Os genes associados a essas doenças podem 
estar localizados em um autossomo, na herança autossômica ou no cromossomo 
X, na herança ligada ao sexo.
Atualmente, estima-se que do total de genes humanos, mutações em 11% 
deles podem causar doenças genéticas de herança mendeliana. Apesar do grande 
avanço na identificação da etiologia de doenças genéticas humanas, ainda falta 
estabelecer a relação causativa entre gene e doença em cerca de 50% dos casos. O 
número de doenças com causas genéticas conhecidas é quase o dobro do número 
de genes que, quando mutados, podem provocar uma doença, ou seja, diferentes 
mutações no mesmo gene podem causar diferentes doenças, o que é conhecido 
por heterogeneidade alélica. 
Cerca de 89% das patologias com padrão de herança mendeliana 
apresentam manifestação clínica em idade pediátrica, apenas 10% manifestam-
se após a puberdade e 1% após o término do período reprodutivo. Estas 
doenças apresentam baixa prevalência, mas normalmente são muito graves, 
sendo fundamental a prevenção de novos casos através de aconselhamento 
genético para as famílias com afetados, sendo assim possível avaliar se há risco 
de recorrência da doença na família. O aconselhamento genético é um processo 
bastante elaborado que envolve confirmação de diagnóstico, avaliação sobre a 
necessidade de testes genéticos, orientação de prognóstico clínico e estimativa de 
riscos, envolvendo toda a família. 
TÓPICO 1 | HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
157
3 DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
Prezado acadêmico, algumas doenças genéticas podem ter um padrão de 
herança autossômico dominante, ou seja, basta apresentar um alelo mutado para 
desenvolver a doença, portanto os afetados podem ser heterozigotos. A presença 
de mutação nos dois alelos (homozigose para o alelo mutado) é muito rara. A 
acondroplasia, uma forma de nanismo, é um caso clássico deste padrãode herança. 
A maioria dos afetados tem a mutação p.Gly380Arg, ou seja, substituição de uma 
glicina por uma arginina na posição 380 da proteína. Indivíduos com apenas um alelo 
mutado do gene FGFR3 apresentam déficit de crescimento. FGFR3 é uma proteína 
que funciona como um receptor de membrana celular, agindo como um regulador 
negativo do crescimento dos ossos longos, inibindo a proliferação de condrócitos 
na epífise desses ossos, aumentando a substituição dessas células por osteoblastos 
e osteócitos, responsáveis pela mineralização. A proteína FGFR3 alterada funciona 
de forma constitutiva, ocorrendo ativação prematura do processo de ossificação. 
Mutações que geram atividade proteica exacerbada ou que levam à aquisição de uma 
nova função proteica são chamadas mutações de ganho de função.
Caro acadêmico, as ataxias espinocerebelares ou SCAs também apresentam 
um padrão de herança autossômico dominante. Constituem um grupo complexo 
de doenças neurodegenerativas que atingem o cerebelo e suas principais conexões. 
Frequentemente fatais, as SCAs são herdadas de modo vertical, manifestam-
se geralmente na vida adulta e apresentam grande heterogeneidade clínica. 
Os pacientes acometidos pelas SCAs apresentam vários achados neurológicos 
provenientes do comprometimento cerebelar e das vias aferentes e eferentes, tais 
como a disartria, a dismetria, o nistagmo, o tremor de intenção, a decomposição de 
movimentos, a disdiadococinesia, a ataxia axial, podendo haver ainda alterações 
nos gânglios da base, no tronco cerebral, na medula espinhal, nos nervos ópticos, 
na retina e nos nervos periféricos. As diversas SCAs compartilhariam o mesmo tipo 
de mutação denominada mutação dinâmica, é caracterizada por uma expansão de 
nucleotídeos. As SCAs apresentam uma expansão CAG na região codificante dos 
respectivos genes, a qual codifica um segmento de poliglutamina. As exceções, 
até o momento, são a SCA8 e a SCA10, sendo que a SCA8 é causada pela expansão 
do trinucleotídeo CTG e a SCA10 pela expansão do pentanucleotídeo ATTCT.
Quanto à herança autossômica recessiva, podemos citar a fibrose cística 
(FC), que apresenta a maior prevalência em populações de origem europeia. Esta 
patologia se caracteriza pela ocorrência de suor salgado, infecções respiratórias 
recorrentes e infertilidade no sexo masculino. Os pais dos indivíduos acometidos 
pela FC são clinicamente normais, mas portadores de um alelo com a mutação 
(heterozigotos). Neste sentido, o risco de que pais heterozigotos tenham um filho 
com a doença é de 25%. A fibrose cística tem incidência de 1:2.000 indivíduos 
em populações europeias, e a frequência de heterozigotos é de 1:20. A doença 
é causada por mutações no gene CFTR (do inglês, cystic fibrosis transmembrane 
conductance regulator) que se localiza no cromossomo 7, sendo dividido em 27 
éxons, numerados de 1 a 24 com subdivisões “a” e “b” para os exons 6, 14 e 17, 
levando à perda de função da proteína (Figura 2). 
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
158
FIGURA 2 - ESTRUTURAS DO GENE CF E SEU PRODUTO, A PROTEÍNA CFTR
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.)
A expressão de CFTR em células epiteliais está bem descrita e a função 
do CFTR nestas células está relacionada à fisiopatologia da FC. A proteína 
codificada pelo gene CFTR funciona como um canal que realiza o transporte 
do íon cloro através da membrana apical e o interior das células epiteliais dos 
pulmões, intestino, pâncreas, glândulas sudoríparas e alguns outros órgãos. Até o 
momento, mais de 1900 mutações foram identificadas no gene CFTR, sendo que a 
mutação ∆F508 (Phe508del) é a mais frequente entre os pacientes de FC, presente 
em cerca de 70% dos casos, dependendo da população analisada. Em algumas 
populações, é possível identificar facilmente todas as mutações do gene CFTR 
presentes nos pacientes. A mutação delta F508 (∆F508) ocorre devido à deleção 
de três bases no éxon 10, resultando na perda do aminoácido fenilalanina (Phe) na 
TÓPICO 1 | HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
159
posição 508 da proteína produzida, acarretando deficiência no seu dobramento e, 
posteriormente, degradação no retículo endoplasmático. No Brasil, a frequência 
dessa mutação não é tão elevada devido, provavelmente, à miscigenação.
Caro acadêmico, é importante distinguir as formas autossômicas 
(dominantes ou recessivas) daquelas ligadas ao cromossomo X. As formas 
autossômicas dominantes diferem das ligadas ao X, pois os homens acometidos 
pela doença podem transmiti-la para os descendentes de ambos os sexos. Já nas 
formas ligadas ao X, um homem acometido pela doença a transmite somente para 
suas filhas. Um exemplo clássico de doença ligada ao X é a distrofia muscular do 
tipo Duchenne (DMD), que acomete 1:7.000 nascidos vivos, sendo causada por 
mutações no gene da distrofina, que perde sua função. A patologia caracteriza-se 
por uma fraqueza muscular progressiva que costuma manifestar-se aos três anos 
de idade. Os meninos têm uma sobrevida reduzida e eles não se reproduzem, 
pois a doença é geneticamente letal, ou seja, os afetados não deixam descendentes 
e o valor adaptativo é considerado zero. A doença atinge basicamente o sexo 
masculino, no entanto, há alguns casos de mulheres com uma forma mais branda. 
Nesses casos, a presença dos sinais clínicos está associada ao desvio de inativação 
dos cromossomos X. Nas mulheres com distrofia muscular, o cromossomo X com 
a mutação no gene da DMD está predominantemente ativo no tecido muscular.
Já a Síndrome de Rett, diferentemente da DMD, é um distúrbio que ocorre 
quase exclusivamente no sexo feminino. As meninas acometidas se tornam 
espásticas, atáxicas e desenvolvem demência. A Síndrome de Rett é causada 
por mutações no gene MECP2, localizado no cromossomo X, que codifica uma 
proteína de ligação ao DNA. Grande parte das mutações de novo, ou seja, uma 
nova mutação, tem origem paterna, o que explica parcialmente porque a maior 
parte dos casos é do sexo feminino. Sendo assim, as novas mutações no gene 
citado acima surgem mais frequentemente no cromossomo X dos homens, que 
são passados somente às filhas, pois os meninos devem receber o Y dos pais. 
Veja, caro acadêmico, que interessante o próximo caso de doença genética. 
A mesma deleção na região do braço longo do cromossomo 15, del(15)(q11-q13), 
é encontrada em pacientes com duas síndromes distintas, a Síndrome de Prader-
Willi e a Síndrome de Angelman. A Síndrome de Prader-Willi é caracterizada 
por obesidade, baixa estatura, mãos e pés pequenos, hipogonadismo, déficit 
cognitivo leve, hiperfagia e comportamento obsessivo-compulsivo. A Síndrome 
de Angelman é definida por face típica, microcefalia, baixa estatura, epilepsia e 
déficit cognitivo. Os estudos identificaram que a deleção na Prader-Willi sempre 
ocorre no cromossomo de origem paterna, enquanto que a deleção na síndrome 
de Angelman sempre acontece no cromossomo de origem materna. Portanto, 
os indivíduos com a Síndrome de Prader-Willi têm somente a região q11-q13 
do cromossomo 15 de origem materna, enquanto os portadores da Síndrome 
de Angelman têm essa região exclusivamente de origem paterna. Os aspectos 
clínicos e genéticos aqui descritos sugeriram que genes localizados em 15q11-q13 
no cromossomo de origem materna são expressos diferentemente daqueles que 
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
160
ocupam o mesmo locus no cromossomo de origem paterna. Boa parte dos genes 
da referida região é expressa tanto no alelo paterno como no materno, entretanto 
alguns genes são expressos de forma exclusiva no alelo materno ou paterno, 
fenômeno conhecido como imprinting genômico.
Do ponto de vista das causas genéticas de determinadas doenças, podemos 
estudar outra doença interessante nesse sentido, a de Crohn. A doença de Crohn é 
uma doença inflamatória, autoimune que envolve o trato gastrintestinal, levando 
a diarreias e dores abdominais, afetando homens e mulheres. Alterações em 
pelo menos oito genes estão associadas a um aumento de risco de manifestaçãoda doença, mas nenhuma delas é definitiva para sabermos se o indivíduo irá 
desenvolver os sintomas, entretanto, tais polimorfismos aumentam as chances 
de um indivíduo desenvolver a doença quando presentes. Veja o cariograma 
apresentado na Figura 3. 
FIGURA 3 – CARIOGRAMA: CARIÓTIPO HAPLOIDE MASCULINO 
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
As setas indicam as regiões cromossômicas com polimorfismos associados à Doença de Crohn.
Cerca de 20% das pessoas com doença de Crohn têm parentes acometidos 
pela patologia. Parentes em primeiro grau de pacientes com essa doença têm um 
aumento de 10 vezes no risco de a desenvolverem. Um dado interessante é que 
determinados fatores podem contribuir para aumentar o risco, como presença 
de outras doenças autoimunes, como psoríase e esclerose múltipla, além do 
tabagismo e do tratamento hormonal contraceptivo.
TÓPICO 1 | HERANÇA E DOENÇAS GENÉTICAS EM HUMANOS
161
Considerando agora os distúrbios mitocondriais em humanos, temos que 
lembrar que são herdados de modo materno, pois o ovócito humano contém o 
DNA mitocondrial que é transmitido para a prole, já o DNA mitocondrial do 
espermatozoide não é repassado. Deleções no DNA mitocondrial podem levar 
à Síndrome de Kearns-Sayre, caracterizada por oftalmoplegia, degeneração 
pigmentar da retina, síndrome cerebelar e parada cardíaca. Muitos casos desta 
doença ocorrem por deleções espontâneas no DNA mitocondrial durante a 
embriogênese, ao invés de transmissão materna. Já a Neuropatia Óptica de Leber 
é herdada maternalmente com penetrância aumentada em homens. A cegueira 
de progressão rápida ocorre por degeneração do nervo óptico. Várias mutações 
do DNA mitocondrial foram descritas para esta doença. Já algumas mutações de 
ponto em genes mitocondriais que codificam moléculas de tRNA resultam nos 
distúrbios MELAS e MERRF. 
O desenvolvimento da genômica tem sido fantástico. O sequenciamento 
das regiões codificadoras do genoma humano, ou sequenciamento do exoma, 
está ficando cada vez mais acessível. O sequenciamento do exoma humano pode 
ser capaz de trazer grandes avanços na pesquisa em genética humana e médica. 
No entanto, as questões éticas envolvem decisões de quando e em quais situações 
o sequenciamento deve ser indicado, pois seria um teste preditivo revelando 
mutações patogênicas associadas a doenças neurodegenerativas, por exemplo, 
sem perspectiva atual de tratamento eficaz.
162
Neste tópico, você aprendeu que:
• A constituição genética de um indivíduo pode ser importante para o 
desenvolvimento e para a progressão de doenças.
• Normalmente, o surgimento de uma doença humana depende de fatores 
genéticos e ambientais. 
• Quando temos uma contribuição preponderantemente genética, estamos 
diante de doenças genéticas causadas por mutações em um determinado gene.
• À medida que a contribuição dos fatores ambientais é mais significativa, a 
influência de fatores genéticos acaba reduzindo, sendo que estas doenças são 
classificadas como multifatoriais. 
• Algumas doenças genéticas podem ter um padrão de herança autossômico 
dominante, ou seja, basta apresentar um alelo mutado para desenvolver a 
doença.
• Nas doenças com padrão de herança recessivo, os pais dos indivíduos 
acometidos podem ser clinicamente normais, mas portadores de um alelo com 
a mutação (heterozigotos).
• Nas doenças com padrão de herança ligado ao cromossomo X, um homem 
acometido pela doença a transmite somente para suas filhas.
• Os distúrbios mitocondriais são herdados de modo materno, pois a prole herda 
apenas o DNA mitocondrial do ovócito.
• Os gêmeos podem ser estudados com a finalidade de investigar a participação 
do genótipo na variação fenotípica.
RESUMO DO TÓPICO 1
163
1 (ENADE, 2009) Leia o trecho: Embora as estimativas variem, a taxa de 
concordância para esquizofrenia em gêmeos idênticos é ao redor de 50% 
e, para gêmeos dizigóticos, é da ordem de 12%, sendo significativamente 
maior que o 1% de risco da população geral.
FONTE: BARBOSA DA SILVA, R. C, 2006. (Adaptado).
Considerando-se esses dados da pesquisa sobre a etiologia genética da 
esquizofrenia, é CORRETO afirmar que:
a) ( ) A esquizofrenia se deve ao acaso, já que a chance de um irmão 
monozigótico desenvolver o transtorno é de 50%, se o outro for portador. 
b) ( ) O ambiente pode proteger o indivíduo do desenvolvimento desse 
transtorno, uma vez que apenas 1% da população o desenvolve. 
c) ( ) O componente genético existe, mas também ocorre a participação 
do componente ambiental na esquizofrenia, pois 50% dos gêmeos 
monozigóticos desenvolvem o transtorno se o outro for portador. 
d) ( ) O fato de 12% dos gêmeos dizigóticos desenvolverem igualmente 
o transtorno demonstra o peso dos fatores psicológicos familiares no 
transtorno. 
e) ( ) Os resultados, ao variar em 50% para gêmeos monozigóticos, 12% para 
gêmeos dizigóticos e apenas 1% para a população em geral, demonstram a 
ausência de relação entre o ambiente e os fatores genéticos.
AUTOATIVIDADE
164
165
TÓPICO 2
CITOGENÉTICA HUMANA
UNIDADE 3
1 INTRODUÇÃO
Caro acadêmico, na citogenética, cientistas estudam o número e a estrutura 
dos cromossomos por coloração das células em divisão com diferentes corantes, 
seguida por análise microscópica. A citogenética teve origem em pesquisas que 
descobriram os cromossomos e observaram seu comportamento durante a mitose 
e a meiose. As pesquisas em citogenética se desenvolveram com a evolução da 
microscopia e a coloração dos cromossomos. 
Com a descoberta de que os genes estavam localizados nos cromossomos, 
houve o crescimento do interesse na área de citogenética, levando a importantes 
estudos sobre o número e a estrutura dos mesmos. Atualmente, temos ampla 
aplicação dos conhecimentos citogenéticos principalmente na medicina, pois 
podemos identificar as anormalidades cromossômicas a associá-las a doenças, 
como no caso do cromossomo Philadelphia, no diagnóstico da Leucemia Mieloide 
Crônica.
Neste tópico estudaremos os importantes processos de divisão celular, 
mitose e meiose, destacando a consequência da não disjunção cromossômica, que 
pode ocorrer tanto na divisão de células somáticas durante a mitose, bem como 
na divisão reducional meiótica, na produção de gametas. Abordaremos, ainda, 
as principais cromossomopatias autossômicas, como a Síndrome de Down, as 
aneuploidias relacionadas aos cromossomos sexuais, como no caso da Síndrome 
de Turner, além da Síndrome de cri-du-chat, causada por deleção de um segmento 
cromossômico. 
2 CITOGENÉTICA HUMANA
Para as análises citogenéticas são utilizadas células em divisão mitótica, 
em metáfase. Em humanos, leucócitos podem ser coletados do sangue periférico, 
separados das hemácias e cultivados. Os leucócitos ficam em suspensão e, pela 
ação mitogênica da fitohemaglutinina, estes se multiplicam. Em seguida, a divisão 
celular é interrompida na metáfase da mitose, fase em que os cromossomos são 
melhor visualizados pela utilização de colchicina, que impede a formação do 
fuso acromático, e posterior coloração com Giemsa. Antes de serem corados 
166
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
com Giemsa, os cromossomos podem ser tratados com tripsina, uma enzima 
que remove algumas proteínas associadas aos cromossomos. O corante Giemsa 
interage com as proteínas restantes, que se distribuem de modo característico 
ao longo do comprimento de cada cromossomo. O resultado é um padrão 
reproduzível de bandas. 
No entanto, a técnica de citogenética molecular conhecida por FISH 
(Fluorescent In Situ Hybridization), mais avançada, cria imagens coloridas dos 
cromossomos pelo tratamento das dispersões cromossômicas com sondas de 
DNA marcadas por fluorescência. Em condições adequadas, a sonda de DNA se 
liga ao DNA cromossômico, cuja sequência é complementar à dele. Essa ligação 
marca o DNA cromossômico com o corante fluorescente presente no fragmento 
de DNA (Figuras 4 e 5). 
FIGURA 4 - TÉCNICA DE FISH
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
Técnica de Fish – os centrômeros,além três pares de cromossomos, estão evidenciados.
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
167
FIGURA 5 - TÉCNICA DE FISH. CARIÓTIPO HUMANO 46, XX
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
3 MITOSE – DIVISÃO CELULAR EQUACIONAL
A distribuição organizada de cromossomos duplicados na célula-mãe para 
as células-filhas é o principal objetivo da mitose. Cada cromossomo da célula-
mãe é duplicado na fase S do ciclo celular eucariótico, antes do início da mitose. 
Durante a mitose, há a condensação da cromatina evidenciando os cromossomos 
individuais, sendo que após a divisão celular, os cromossomos descondensam-
se novamente durante a interfase. Quando a mitose inicia, já houve duplicação 
de todos os cromossomos. Os filamentos duplos denominados cromátides-irmãs, 
por sua vez, permanecem intimamente associados uns aos outros, unidos pelo 
centrômero do cromossomo. A distribuição de cromossomos duplicados entre as 
células-filhas é organizada pelos microtúbulos do fuso acromático formados por 
tubulina, que se fixam aos cromossomos e os deslocam dentro da célula-mãe em 
divisão. 
O início da formação do fuso e a condensação de cromossomos duplicados 
marcam o primeiro estágio da mitose, a prófase (Figura 6). O nucléolo, uma 
região que participa da síntese de RNA no núcleo, desaparece. A fixação dos 
microtúbulos do fuso nos cinetócoros, na região do centrômero, indica o início da 
metáfase da mitose. Nesta fase, os cromossomos duplicados ficam centralizados 
em um plano único no meio da célula. Esse plano equatorial é denominado placa 
metafásica. O alinhamento das cromátides-irmãs é crucial para a distribuição 
igual e exata do material genético entre as células-filhas. As cromátides-irmãs 
de cromossomos duplicados separam-se durante a anáfase. Os microtúbulos 
168
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
se encurtam e as cromátides-irmãs são movimentadas em direção a polos 
opostos da célula. As cromátides-irmãs separadas passam a ser denominadas 
de cromossomos novamente. Cada conjunto de cromossomos nas células-filhas 
é envolvido por uma membrana formando novos núcleos, durante a telófase 
da mitose. Quando a mitose termina, as duas células-filhas são separadas pela 
formação de membranas entre elas em um processo denominado de citocinese. 
As células-filhas produzidas pela divisão de uma célula-mãe são geneticamente 
idênticas, pois apresentam um conjunto completo de cromossomos. 
No entanto, erros podem ocorrer durante a mitose, sendo que uma 
cromátide pode separar-se do fuso mitótico e não ser incorporada a uma das 
células-filhas ou as duas cromátides-irmãs podem se dirigir a um mesmo polo, 
havendo um aumento do número de cromossomos em uma das células-filhas, 
evento que conhecemos por não disjunção mitótica. Inclusive, durante a divisão 
reducional meiótica, na formação de gametas haploides, a não disjunção meiótica 
leva à formação de gametas desbalanceados, ou seja, com cromossomos a mais 
ou a menos que, se forem fecundados, originam um indivíduo apresentando um 
complemento cromossômico 2N alterado, como no caso da Síndrome de Down. 
FIGURA 6 - DIVISÃO CELULAR MITÓTICA
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
169
Então, caro acadêmico, na formação dos gametas deve haver uma redução 
pela metade no número de cromossomos, de 2N para N (células haploides), o que 
ocorre graças à meiose. 
4 MEIOSE – DIVISÃO CELULAR REDUCIONAL
A meiose é a divisão celular que reduz o estado diploide para o estado 
haploide, isto é, reduz pela metade o número de cromossomos de uma célula, 
formando os gametas com N cromossomos. Ela é fundamental, pois do 
contrário, o número de cromossomos dos organismos seria duplicado a cada 
geração, uma situação insustentável. As células somáticas humanas têm 23 
pares de cromossomos. Cada par é diferente do outro e diferentes pares de 
cromossomos têm diferentes conjuntos de genes, sendo que os membros de um 
par são denominados cromossomos homólogos. Os cromossomos homólogos têm 
conjuntos iguais de genes, embora possam ter diferentes alelos. Os cromossomos 
de pares diferentes são denominados heterólogos. 
A redução pela metade do número de cromossomos ocorre de maneira 
que cada uma das células haploides formadas receba exatamente um membro 
de cada par de cromossomos. O processo de meiose ocorre através de duas 
divisões celulares, já a mitose é realizada por uma divisão (Figura 7). A 
duplicação cromossômica associada à síntese de DNA ocorre antes da divisão 
inicial (duplicação cromossômica → divisão meiótica I → divisão meiótica II). 
Normalmente, representamos a quantidade haploide de DNA como c, sendo que 
esses eventos duplicam a quantidade de DNA (de 2c para 4c) durante a síntese de 
DNA (fase S), reduzem pela metade (de 4c para 2c) na divisão I e reduzem de 2c 
para c na meiose II. De forma geral, temos uma célula inicial 2N que ao final da 
meiose gera quatro células haploides (N). 
FIGURA 7 - MITOSE E MEIOSE
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
170
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
As meioses I e II podem ser divididas de acordo com a Figura 8. Como pode 
ser observado na figura, ao final da meiose I temos a segregação dos cromossomos 
homólogos e ao final da meiose II temos a separação das cromátides-irmãs. 
Portanto, a meiose II é muito semelhante à mitose, pois ocorre a separação 
de cromátides-irmãs em ambas. No entanto, os produtos da meiose são quatro 
gametas haploides e os da mitose são duas células somáticas diploides. Ao 
contrário dos produtos da mitose, as células produzidas na meiose II não são 
geneticamente idênticas. Devemos ainda lembrar que em caso de ocorrer não 
disjunção na meiose I ou II, haverá a formação de gametas desbalanceados, como 
podemos observar na Figura 9.
A recombinação cromossômica, ou crossing-over, que ocorre durante a 
prófase I (paquíteno) da meiose I, apresenta uma formação estrutural complexa 
que proporciona a troca de segmentos entre os cromossomos homólogos. As 
cromátides-irmãs de cada homólogo pareiam formando uma estrutura que 
possibilita a recombinação, gerando maior variabilidade genética. 
FIGURA 9 - MEIOSE. O CROSSING-OVER OCORRE NO PAQUÍTENO (PRÓFASE I)
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
171
FIGURA 10 - NÃO DISJUNÇÃO MEIÓTICA I E II COM FORMAÇÃO DE GAMETAS 
DESBALANCEADOS. NO EXEMPLO, UM GAMETA NORMAL APRESENTA UM CROMOSSOMO
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
5 CROMOSSOMOPATIAS
Uma aneuploidia é a alteração numérica de parte do genoma, geralmente 
a alteração envolvendo um único cromossomo. Indivíduos que têm um 
cromossomo a mais, um cromossomo a menos ou uma combinação dessas 
anomalias são aneuploides. Um organismo com ausência de um cromossomo é 
hipoploide, no entanto, se apresentar um cromossomo a mais é hiperploide.
A anormalidade cromossômica mais conhecida e comum em seres 
humanos é a Síndrome de Down causada pela trissomia do cromossomo 21. O 
cariótipo da Figura 11 apresenta 47 cromossomos, evidenciando um cromossomo 
21 extra (47, XX, +21). As pessoas com Síndrome de Down apresentam baixa 
estatura, hipermobilidade articular, crânio largo, narinas amplas, língua grande 
com sulcos característicos, mãos curtas e largas com prega simiesca, além de um 
comprometimento mental. A expectativa de vida dos indivíduos com Síndrome 
de Down é menor que a média e quase sempre desenvolvem doença de Alzheimer. 
172
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
FIGURA 11 - SÍNDROME DE DOWN. (A): UMA MENINA COM SÍNDROME DE DOWN. (B): 
CARIÓTIPO MOSTRANDO TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21 (47, XX, +21)
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.)
A trissomia do 21 pode ser causada por não disjunção deste cromossomo 
na meiose I ou II, como poderá ser observado na Figura 12. O evento de não 
disjunção pode ocorrer no progenitor masculino ou feminino. No entanto, é mais 
provável que ocorra no sexo feminino, sendo que a frequência de não disjunção 
aumenta com a idade materna. Nas mulheres com menos de 25 anos, o risco de 
ter um filho comDown é de 1 em 1.500, enquanto nas mulheres de 40 anos é de 
1 em 100 (Tabela 1). O risco aumentado pode ser explicado pelo envelhecimento 
dos gametas femininos. Nas mulheres a meiose começa no feto, mas só haverá 
conclusão após possível fertilização do ovócito, permanecendo na prófase I por 
longo tempo. Quanto maior for a duração da prófase, maior é a chance de que não 
haja disjunção subsequente dos cromossomos. 
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
173
TABELA 1 - RISCO DE OCORRÊNCIA DE SÍNDROME DE DOWN DE ACORDO COM A IDADE 
MATERNA
FIGURA 12 - ORIGEM DA SÍNDROME DE DOWN. NÃO DISJUNÇÃO MEIÓTICA DO 
CROMOSSOMO 21
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.).
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
174
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
Em 1% a 2% dos casos os indivíduos com Síndrome de Down apresentam 
mosaicismo, ou seja, uma linhagem celular trissômica 21 e uma linhagem celular 
normal, com 46 cromossomos. Um erro que ocorre após a formação do zigoto. 
Dependendo da proporção entre as células normais e afetadas, há variabilidade 
fenotípica nos afetados, que podem apresentar um quadro mais leve. 
Em 4% dos pacientes com Síndrome de Down a causa é a translocação 
robertsoniana que ocorre entre os cromossomos 21 e 14. Neste caso, o afetado 
possui 46 cromossomos, pois o terceiro representante do cromossomo 21 está 
ligado a outro cromossomo acrocêntrico, com frequência, o cromossomo 14 
(Figura 13). As características fenotípicas nesse caso não diferem da trissomia 
livre do cromossomo 21. 
FIGURA 13 - (A): SÍNDROME DE DOWN POR TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANAS ENTRE 
OS CROMOSSOMOS 14 E 21 [46,XY,ROB(14Q;21Q)]. (B): FORMAÇÃO DE GAMETAS POR UM 
PORTADOR DE TRANSLOCAÇÃO EQUILIBRADA ENTRE OS CROMOSSOMOS 14 E 21
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
No entanto, algumas trissomias geram síndromes muito severas, como a 
Síndrome de Patau ou trissomia do 13 (Figuras 14 e 15), e a Síndrome de Edwards, 
ou trissomia do 18 (Figuras 16 e 17). Tais síndromes são raras e os indivíduos 
afetados apresentam anormalidades graves, morrendo nas primeiras semanas de 
vida. 
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
175
FIGURA 14 – SÍNDROME DE PATAU (TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 13). CARIÓTIPO DE UM 
MENINO - 47, XY, +13
FIGURA 15 – SÍNDROME DE PATAU
FONTE: Borges-Osório (2013, pág. 130)
FONTE: Borges-Osório (2013, pág. 130)
Foto de crianças com microcefalia, orelhas malformadas com baixa implantação, fissura labial, 
microftalmia, unhas estreitas e hiperconvexas, escroto anormal, calcanhar proeminente, lesões 
no couro cabeludo e alterações nos dedos das mãos.
176
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
FIGURA 16 – SÍNDROME DE EDWARDS (TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 18). CARIÓTIPO DE 
UMA MENINA - 47, XX, +18
FONTE: Borges-Osório (2013, pág.129)
FIGURA 17 – SÍNDROME DE PATAU
FONTE: Borges-Osório (2013, pág. 129).
Foto de crianças com orelhas malformadas e com baixa implantação, boca pequena, dedos das 
mãos superpostos e hipertonia nas mãos e pernas.
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
177
No entanto, caro acadêmico, trissomia do cromossomo sexual X também é 
observada em humanos, com um cariótipo triplo-X (47, XXX). Nestes indivíduos 
femininos, pois não há cromossomo Y, dois cromossomos X são inativados 
reduzindo a dose do cromossomo X, podendo haver um leve comprometimento 
mental e diminuição da fertilidade.
O cariótipo 47, XXY da Síndrome de Klinefelter também é uma trissomia 
viável em seres humanos (Figuras 18 e 19). As anormalidades associadas a este 
distúrbio incluem testículos pequenos, mamas aumentadas, membros longos, 
genuvalgo e menor desenvolvimento dos pelos corporais. O cariótipo XXY 
representa cerca de 75% dos casos de Síndrome de Klinefelter, havendo ainda 
cariótipos como XXYY, XXXY, XXXYY, XXXXY, XXXXYY e XXXXXY. O cariótipo 
47, XYY também é uma trissomia viável, sendo que os indivíduos são do sexo 
masculino e não apresentam uma síndrome com características constantes. 
FIGURA 18 – SÍNDROME DE KLINEFELTER. CARIÓTIPO - 47, XXY
FONTE: Borges-Osório (2013, pág. 136)
178
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
FIGURA 19 – SÍNDROME DE KLINEFELTER
FONTE: Borges-Osório (2013, pág. 136)
Fotos de pacientes com estatura elevada, membros superiores longos, corpo eunucoide, pênis 
pequeno, escassa pilosidade, distribuição pubiana com padrão feminino e ginecomastia.
Prezado acadêmico, a única monossomia viável em humanos apresenta 
o cariótipo 45, X, característico da Síndrome de Turner (Figuras 20 e 21). Os 
indivíduos 45, X podem se originar de ovócitos ou espermatozoides sem um 
cromossomo sexual ou da perda de um cromossomo sexual na mitose após a 
fertilização (Figura 22). O fenótipo é feminino, mas normalmente são estéreis, 
apresentando baixa estatura, pescoço alado, deficiência auditiva e anormalidades 
cardiovasculares. Interessantemente, muitos indivíduos com Síndrome de 
Turner são mosaicos somáticos, com células apresentando 45, X e 46, XX. O 
mosaicismo do cariótipo surge quando há perda de um cromossomo X durante o 
desenvolvimento de um zigoto 46, XX. 
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
179
FIGURA 20 – SÍNDROME DE TURNER. CARIÓTIPO - 45, X
FIGURA 21 – SÍNDROME DE TURNER
FONTE: Borges-Osório (2013, pág. 135)
FONTE: Borges-Osório (2013, pág. 135)
Fotos de pacientes com pescoço alado, baixa implantação de cabelos na nuca, face triangular, 
hipertelorismos ocular e mamilar, tórax em barril, mamas pouco desenvolvidas e cubitus valgus. 
180
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
Mas, caro estudante, você já se perguntou por que indivíduos com 
Síndrome de Turner, com o mesmo número de cromossomos X ativos que as 
mulheres XX normais, têm anormalidades fenotípicas? A resposta vem dos 
estudos de genômica, mostrando que um pequeno número de genes permanece 
ativo nos dois cromossomos X em mulheres 46, XX normais, sendo necessários 
em dose dupla para o desenvolvimento apropriado do organismo. O mais 
interessante é que alguns desses genes ligados ao X também estão presentes no 
cromossomo Y, explicando por que os homens XY crescem e se desenvolvem 
normalmente. 
FIGURA 22 - SÍNDROME DE TURNER. ORIGEM DO CARIÓTIPO NA FERTILIZAÇÃO (A) OU NA 
CLIVAGEM APÓS A FERTILIZAÇÃO (B)
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
De uma forma geral, as aneuploidias em seres humanos são letais no 
período embrionário, mostrando a importância da dose correta dos genes no 
desenvolvimento dos organismos. Deste modo, os seres humanos não toleram 
muitos tipos de desequilíbrio cromossômico.
A perda de um segmento cromossômico é denominada deleção. Um 
exemplo clássico é a síndrome do miado do gato ou cri-du-chat (do francês, miado 
de gato) em seres humanos (Figura 23). O distúrbio é causado por deleção no 
braço curto (p) de um dos cromossomos 5, cariótipo 46 del(5)(p14), com ausência 
de bandas na região 14. Os indivíduos acometidos por esse distúrbio podem 
apresentar grave comprometimento mental e físico. A denominação “miado do 
gato” vem do choro característico das crianças. 
TÓPICO 2 | CITOGENÉTICA HUMANA
181
FIGURA 23 - CARIÓTIPO DE MULHER COM SÍNDROME CRI-DU-CHAT 46 XX DEL(5)(P14). 
DELEÇÃO DO BRAÇO CURTO DE UM DOS CROMOSSOMOS 5
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
182
Neste tópico, você aprendeu que:
• Para as análises citogenéticas são utilizadas células em divisão mitótica, em 
metáfase.
• A técnica de citogenética molecular conhecida por FISH (Fluorescent In Situ 
Hybridization) gera imagens coloridas dos cromossomos pelo tratamento das 
dispersões cromossômicas com sondas de DNA, marcadas por fluorescência.
• A anormalidade cromossômica mais conhecida e comum em seres humanos é 
a Síndrome de Down, causada pela trissomia do cromossomo 21.
• A trissomia do 21 pode ser causada por não disjunção deste cromossomo na 
meiose I ou II, durante a formação do gameta.
• A distribuição organizada de cromossomos duplicados na célula-mãe para as 
células-filhas é o principal objetivo da mitose.
• A meiose é a divisão celular que reduz o estado diploide para o estado haploide, 
isto é, reduz pela metade o número de cromossomosde uma célula, formando 
os gametas com N cromossomos. 
• No caso de ocorrer não disjunção na meiose I ou II, haverá a formação de 
gametas desbalanceados.
• A recombinação cromossômica, ou crossing-over, ocorre durante a prófase I 
(paquíteno) da meiose I.
• A única monossomia viável em humanos apresenta o cariótipo 45, X, 
característico da Síndrome de Turner.
• A síndrome do miado do gato ou cri-du-chat é causada por deleção no braço 
curto (p) de um dos cromossomos 5, cariótipo 46 del(5)(p14).
RESUMO DO TÓPICO 2
183
AUTOATIVIDADE
1 (ENADE, 2010) O gráfico a seguir reflete a incidência de uma das 
aneuploidias mais frequentes entre os seres humanos, que determina a 
ocorrência de Síndrome de Down. Os portadores dessa síndrome possuem 
células que contêm uma alteração no número de cromossomos, decorrente 
de um erro durante o processo de meiose. Na atualidade, muitos casais 
buscam clínicas de aconselhamento genético com o intuito de conhecer o 
padrão cromossômico de seus filhos antes do nascimento, com base nos 
resultados obtidos por modernas técnicas de análise cromossômica. 
FONTE: GRIFFITHS et al. Introdução à genética. 8. ed. Guanabara Koogan, 2005.
A partir dessas informações, assinale a alternativa CORRETA: 
a) ( ) A avaliação dos cromossomos fetais por exames específicos em células 
obtidas por amniocentese, cordocentese ou punção de vilosidades 
coriônicas pode revelar a trissomia do cromossomo 21 e é recurso a ser 
sugerido pelos médicos geneticistas a mulheres com idade avançada que 
sintam necessidade desse tipo de avaliação pré-natal de seus filhos, mas 
não a mulheres jovens que não apresentam fenômenos de não disjunção.
b) ( ) A avaliação dos cromossomos fetais por exames específicos em células 
obtidas por amniocentese, cordocentese ou punção de vilosidades coriônicas 
pode revelar a trissomia do cromossomo 21 e é recurso a ser sugerido pelos 
médicos geneticistas a mulheres jovens ou com idade avançada que sintam 
necessidade desse tipo de avaliação pré-natal de seus filhos.
c) ( ) A segregação cromossômica anormal observada na Síndrome de Down 
é influenciada positivamente pela idade avançada da mãe, mas nessas 
mulheres são observados outros fatores de risco para a síndrome que já 
se encontram bem estabelecidos, como o metabolismo anormal do folato 
184
e a mutação 677 (C→T) no gene da metilenotetrahidrofolato redutase. A 
somatória desses dois fatores é condição necessária para a ocorrência da 
alteração cromossômica.
d) ( ) A segregação cromossômica anormal observada na Síndrome de Down 
não é influenciada positivamente pela idade avançada da mãe, pois outros 
fatores de risco para a síndrome que já se encontram bem estabelecidos, 
como o metabolismo anormal do folato e a mutação 677 (C→T) no gene 
da metilenotetrahidrofolato redutase, são fundamentais na indução do erro 
médico que determina a alteração cromossômica.
e) ( ) A avaliação dos cromossomos fetais para revelar a trissomia do 
cromossomo 21 por exames específicos em células obtidas por amniocentese, 
cordocentese ou punção de vilosidades coriônicas requer a análise 
simultânea do metabolismo do folato, pois a alteração dessa via metabólica 
é determinante da não disjunção cromossômica. 
2 Defina as alterações cromossômicas para os seguintes casos:
Síndrome de Down: 
Síndrome de Patau: 
Síndrome de Edwards: 
Síndrome de Turner:
Síndrome de Klinefelter:
Cri-du-chat:
185
TÓPICO 3
GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA 
GENÔMICA
UNIDADE 3
1 INTRODUÇÃO
Prezado acadêmico, com o rápido e impressionante desenvolvimento 
da genética humana e médica, além das técnicas de biologia molecular, houve 
avanços significativos também na compreensão do funcionamento do genoma, 
na etiologia de diversas doenças genéticas, além de possibilitar os mais avançados 
diagnósticos moleculares e proporcionar, por análise de polimorfismos genéticos 
em diferentes regiões do genoma, estudos de predisposição a doenças, longevidade 
e comportamento humanos. 
Com o avanço das tecnologias de DNA recombinante e sequenciamento 
de DNA, foi estabelecido e concluído o projeto de sequenciamento do genoma 
humano, possibilitando, por exemplo, o mapeamento preciso dos genes 
e o conhecimento acurado de suas sequências. Graças a este projeto, hoje 
compreendemos melhor o funcionamento do nosso genoma, seus genes, controle 
da expressão e a etiologia de várias patologias. 
Os avanços da genética molecular estão fornecendo novos métodos de 
detecção de genes mutantes nos indivíduos e os exames diagnósticos com base na 
análise do DNA nuclear, além do mitocondrial, já estão disponíveis. Atualmente, 
laboratórios podem detectar, a partir de uma amostra de sangue ou material 
colhido da bochecha com swab, um alelo mutante do gene BRCA1, que causa forte 
predisposição de seus portadores ao câncer de mama e de ovário. As mulheres 
portadoras de alelo mutado para este gene podem ser aconselhadas a fazer uma 
mastectomia para evitar o câncer. Portanto, a aplicação dessas novas tecnologias 
de genética molecular pode levantar questões difíceis para as pessoas envolvidas, 
bem como gerar temas éticos de discussão.
Quanto mais a engenharia genética progredir, mais se terá condições de 
manipular o genoma humano e as discussões éticas a respeito devem ganhar 
ênfase ao longo de seu desenvolvimento. Assim, o avanço nas pesquisas em 
direção à manipulação do genoma tem dois lados, pois traz benefícios fantásticos, 
como a cura das doenças, mas pode ter usos indevidos. Inclusive, pode ocorrer a 
disseminação descontrolada de clínicas de terapia gênica e o surgimento de um 
mercado negro na produção de embriões humanos manipulados.
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
186
Finalmente, caro estudante, salientamos que as análises de genética 
molecular fazem parte da rotina em diversas situações. Atualmente, observamos 
muitos testes de paternidade sendo realizados, além de análises de comprovação 
de culpa ou de acusados, garantia de reclamação de herança e identificação de 
cadáveres, sendo que provas baseadas em análise do DNA são apresentadas em 
diversos tribunais.
2 BASES GENÉTICAS DO CÂNCER
O câncer é um descontrole das células do organismo, principalmente 
dos mecanismos que regulam a divisão no ciclo celular, proliferando de modo 
anormal, não respondendo aos diferentes mecanismos de controle. Um dos 
primeiros mecanismos identificados no estudo da carcinogênese foi a ausência 
de resposta das células tumorais aos sistemas que normalmente controlam o ciclo 
celular. O ciclo celular é controlado por ciclinas, CKI, CDK, fosfatases e fatores 
de transcrição. Esse descontrole ocorre devido aos oncogenes e à deficiência de 
expressão dos genes supressores tumorais. No câncer, temos o mau funcionamento 
de genes responsáveis pelo controle de eventos celulares fundamentais, como 
reparo do DNA, sinalização celular, proliferação, migração, apoptose (morte 
celular programada) e interação com outras células, decorrente de alterações no 
DNA, como as mutações herdadas ou adquiridas ao longo da vida em células 
específicas capazes de iniciar o processo tumoral. 
A maioria dos casos de câncer é do tipo esporádico. Em cerca de 20 a 
30% dos pacientes estão os casos com história familiar. De 5 a 10% de todos os 
casos de câncer decorrem da existência de alterações genéticas herdadas que 
conferem maior predisposição ao desenvolvimento de tumores, o que pode 
ser observado clinicamente nas síndromes hereditárias de predisposição ao 
câncer. A importância desta identificação reside na possibilidade de oferecer 
aconselhamento genético apropriado. No tratamento para a eliminação do 
câncer são realizadas terapias como cirurgia, radioterapia e quimioterapia, tanto 
citotóxica quanto alvo-específica. O câncer pode ser estudado em modelos in 
vitro, em animais e em testes clínicos em pacientes.
No câncer se estabelece um estado hiperproliferativo de um ou mais tipos 
celulares, que podem invadir tecidos adjacentes e originar metástases, sendo 
queas células tumorais podem se disseminar pelo organismo tanto pelo sistema 
circulatório sanguíneo quanto pelo sistema linfático. As neoplasias malignas e 
benignas podem se originar em praticamente todos os órgãos e tecidos humanos, 
decorrentes de alterações genéticas e epigenéticas com influências ambientais.
Mas, caro acadêmico, devemos lembrar alguns conceitos fundamentais ao 
tratarmos de câncer. Mutação se refere à alteração gênica, já neoplasia é qualquer 
crescimento celular anormal e câncer ou tumor maligno (em oposição ao tumor 
benigno) se caracteriza pela invasão do tecido adjacente ou entrada na circulação 
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
187
sanguínea ou linfática, impossibilitando muitas vezes uma completa ressecção 
cirúrgica. Quando o câncer se espalha para outros locais do corpo além do local 
onde começou, temos um processo denominado metástase. A Figura 24 apresenta 
uma visão do início e do desenvolvimento de um tumor sólido. Lembrando que 
a probabilidade de ocorrer uma mutação oncogênica (MO), que contribui para o 
desenvolvimento do câncer, é muito menor do que a de ocorrer uma mutação não 
oncogênica (MNO).
FIGURA 24 - FORMAÇÃO DO CÂNCER
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.).
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
188
Os oncogenes são ativados na carcinogênese e normalmente funcionam 
de forma dominante, já os genes supressores tumorais são inativados na 
carcinogênese e normalmente funcionam de maneira recessiva. As pesquisas 
de oncogenômica têm identificado os genes alterados em tumores malignos e 
muitos deles fazem parte de famílias gênicas como a RAS, representada pelos 
genes H-RAS, K-RAS e N-RAS. Como exemplo de oncogenes podemos citar 
MYC, K-RAS, RET e como genes supressores de tumor, temos os bem conhecidos 
TP53, BRCA1, BRCA2 e RB1. Os estudos mostram que mutações de ganho de 
função podem ocorrer em genes supressores tumorais e mutações de perda de 
função podem ocorrer em oncogenes. 
Por definição, um oncogene tem a sua atividade relacionada com o 
desenvolvimento do câncer. Essa atividade do oncogene passa por uma maior 
expressão do gene ou menor degradação proteica, por uma mutação ativadora 
(de ganho de função) ou pela síntese de uma proteína quimérica ativadora que 
envolva pelo menos um proto-oncogene como no caso da Leucemia Mieloide 
Crônica, onde o gene quimérico BCR-ABL produz uma proteína quimérica que 
leva à leucemia. Um proto-oncogene nada mais é que um gene que pode ser 
transformado em um oncogene, estimulando a proliferação celular e inibindo 
a apoptose. Podem se transformar em oncogenes por mutações espontâneas, 
mutações pontuais, translocações cromossômicas, inserção de DNA viral ou 
amplificação gênica, atuando de forma dominante. O produto de BCR-ABL acaba 
realizando alterações importantes em vias regulatórias intracelulares, levando a 
célula à instabilidade genômica e prejudicando o andamento do ciclo celular. 
Lembrando que na Leucemia Mieloide Crônica temos uma translocação recíproca 
entre os cromossomos 9 e 22 que justapõe o proto-oncogene ABL (cromossomo 9) 
com o gene BCR (cromossomo 22), formando o cromossomo Philadelphia, locus do 
gene híbrido BCR-AB, como estudado previamente na Unidade 1. 
Outras translocações cromossômicas levam a leucemias em humanos, 
como pode ser visto na Tabela 2.
TABELA 2 – TRANSLOCAÇÕES CROMOSSÔMICAS ASSOCIADAS COM LEUCEMIAS EM HUMANOS
FONTE: Pasternak (2002, pág. 377)
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
189
Mas, caro estudante, quando falamos em genes supressores, estamos nos 
referindo a genes que costumam ser inativados durante a formação tumoral. Em 
condições normais, têm funções como bloqueio do ciclo celular e ativação de 
apoptose. Vários genes ligados ao câncer envolvidos no reparo do DNA e em vias 
de sinalização, como XPA, XPC, FANCA, ATM e CHK1, são caracterizados como 
genes de manutenção. Já os genes envolvidos no controle do ciclo celular, como 
CDK e CKI e na regulação de sua sinalização (PTEN e NF1) são denominados 
de genes protetores. Entretanto, acadêmico, o gene TP53 atua em várias frentes 
antitumorais, sendo amplamente estudado.
O gene supressor tumoral TP53, que codifica a proteína p53, tem papel 
fundamental na regulação do ciclo celular, na apoptose e no reparo do DNA, 
sendo que mutações no gene TP53 são encontradas em mais de 50% dos tumores 
humanos. O gene TP53 está localizado no braço curto do cromossomo 17 (17 p13) 
e é composto de 11 exons. Os principais sinais que levam à ativação da p53 são 
o dano ao DNA e a sinalização oncogênica, estando sob controle transcricional 
de diversos fatores de transcrição. A proteína p53 leva à indução da transcrição 
de vários genes envolvidos na inibição do ciclo celular, como p21 e à indução 
de apoptose, como BAX, PUMA e receptor FAS. A proteína p53 regula vários 
processos, sendo considerada uma das proteínas mais pleiotrópicas conhecidas.
O câncer de mama é o principal câncer que atinge a população feminina 
no mundo, com maior taxa de incidência e mortalidade, sendo que de 5% a 10% 
de todos os casos são relacionados à herança de mutações genéticas. A história 
familiar de câncer de mama é um fator de risco para o surgimento da doença, 
sendo que alterações nos genes supressores tumorais BRCA1 e BRCA2 aumentam 
o risco, pois estão relacionados à maior prevalência de carcinoma mamário e 
ovariano. Quando o teste genético confirma que uma mulher apresenta alterações 
nestes genes, muitos médicos sugerem a mastectomia ou retirada total das mamas. 
O BRCA1 localiza-se no braço longo do cromossomo 17 na posição 
21 (17q21) e a sua principal função é a reparação do DNA na recombinação 
homóloga, reparo por excisão de nucleotí deos (REN) e na regulação do ciclo 
celular, sendo expresso quando há uma instabilidade genômica mediada por 
estrogênio. O BRCA2 (locus 13q12.3) tem a função de reparar as quebras na dupla 
fita de DNA, através da interação com a RAD51.
Caro acadêmico, de forma muito interessante, identificou-se recentemente 
que vários RNA não codificantes (ncRNA) estão envolvidos em diferentes 
etapas do processo carcinogênico. Os ncRNA também podem atuar como 
genes supressores tumorais ou oncogenes, desempenhando atividades como 
proliferação celular, diferenciação e apoptose. Aqui, podemos citar os microRNA 
(miRNA), curtas moléculas de RNA, que apresentam seus efeitos regulatórios, 
ligando-se à região não traduzida de RNA mensageiros-alvo. 
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
190
Mas mutações de ponto também são alterações no DNA identificadas 
no processo de carcinogênese. Ocorrem normalmente após um erro da DNA 
polimerase na replicação ou por reação das bases do DNA com agentes químicos. 
O exemplo mais bem descrito de mutação pontual oncogênica é no gene RAS 
que transforma a proteína Ras, envolvida na sinalização intracelular, em 
constitutivamente ativada e oncogênica. 
Por fim, é importante ressaltar que o fenótipo tumoral também pode ser 
transmitido por modificações epigenéticas. As principais alterações epigenéticas 
envolvidas na carcinogênese são a metilação do DNA e as modificações de histonas. 
Nas células tumorais, podemos ter hipometilação do genoma ou hipermetilação 
nos promotores de determinados genes. Em tumores, hipermetilação é mais 
frequentemente do que hipometilação. A metilação em regiões ricas em CG pode 
ocorrer em genes de diferentes funções, como supressão do tumor (BRCA1), 
reparo do DNA, invasão e metástase.
As modificações de histonas podem ocorrer por acetilação, por exemplo. 
A acetilação de histonas intensifica a transcrição, sendo controlada por duas 
famílias de enzimas: as histonas-acetiltransferases (HAT) e as desacetilases de 
histonas (HDAC). As HAT são catalisadoras da adição de um grupo acetil às 
histonas, funcionando como coativadoras da transcrição, e as HDAC removem 
os grupos acetil, causando repressão. Deste modo, podemos observar que a 
acetilação das histonas é regulada por um balanço entre a atividade das HAT e 
HDAC. A atividadealterada das HAT e HDAC tem sido identificada em diversos 
tipos de tumores e constitui um importante alvo terapêutico.
O reparo do DNA é um processo fundamental para evitar o surgimento 
de tumores, assim como a apoptose. O mecanismo de apoptose, um processo de 
morte celular programada, é essencial para o desenvolvimento e a manutenção 
de todos os indivíduos. Na apoptose, o citoesqueleto é destruído, o DNA é 
fragmentado e a membrana nuclear é degradada. A partir disso, ocorre fagocitose 
da célula pelos macrófagos teciduais. Todos esses processos requerem energia, 
com utilização de ATP. 
Danos no DNA podem ser reparados por diferentes mecanismos de reparo 
do DNA, e pacientes com xeroderma pigmentoso (XP), os quais apresentam 
mutações em proteínas de reparo, têm uma incidência maior de câncer. A 
apoptose é um mecanismo de morte celular programada de grande eficiência, 
que pode ser induzido por estímulos como danos no DNA e estresse celular. 
Dessa forma, uma célula com acúmulo de mutações encerra seu ciclo, reduzindo 
a chance de surgirem novas células tumorais.
A célula pode ter ainda uma parada permanente no ciclo celular, 
denominada senescência. Trata-se de um processo metabólico ativo que induz a 
uma parada na maioria das vezes irreversível. A senescência pode ser replicativa 
ou induzida por oncogenes ou estresse. A senescência replicativa ocorre 
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
191
principalmente em razão do encurtamento telomérico. O encurtamento dos 
telômeros ativa a sinalização de reparo de DNA e, por meio de p53 e várias CKI, 
induz a senescência. Em células somáticas normais a atividade da telomerase 
é baixa ou inexiste, fato que promove o encurtamento dos telômeros de forma 
progressiva, ao longo das divisões celulares, funcionando como um relógio 
celular. Por outro lado, células germinativas e as pluripotentes apresentam 
telomerase ativa. 
3 TERAPIA GÊNICA
A terapia gênica ocorre por transferência de material genético DNA ou 
RNA, denominado de transgene, para as células-alvo, visando a cura ou melhora 
do quadro clínico de uma patologia. São comumente utilizadas técnicas físicas 
(biobalística), químicas (lipossomos) e biológicas (vetores virais) para realizar o 
processo. A transferência gênica pode ser realizada in vivo ou ex vivo. Os maiores 
desafios para a técnica obter sucesso são a transdução eficiente das células-alvo e 
a resposta imune deflagrada pelo vetor ou pela expressão do transgene. Grandes 
investimentos são necessários para o desenvolvimento de vetores eficientes. 
A medicina moderna, com o advento da biologia molecular, tem na terapia 
gênica uma técnica em ascensão. Ela consiste na inserção de genes funcionais 
em células que apresentem genes defeituosos, de modo a substituir ou inativar 
genes disfuncionais, com benefício terapêutico ao paciente. Estamos falando 
de medicina moderna, porém, muitas dificuldades na utilização dessa técnica 
mostram que há um longo caminho para a terapia gênica.
 Em seres humanos, as células reprodutivas são produzidas por 
uma linhagem celular específica e diferente das células somáticas. Deste modo, 
mesmo com a terapia gênica de células somáticas, o gene defeituoso ainda existe 
nas células da linhagem germinativa do paciente e pode ser transmitido para seus 
descendentes. A terapia gênica da linhagem reprodutiva não foi posta em prática 
em humanos. Nas terapias gênicas de células somáticas atuais, algumas células 
do próprio paciente podem ser retiradas, reparadas e reimplantadas nele. Genes 
de tipo selvagem devem ser introduzidos e expressos em células homozigotas ou 
hemizigotas para um alelo mutante.
Em muitos casos de terapia gênica, são utilizados vírus como vetores 
para inserir o gene selvagem nas células. No caso de vetores retrovirais, o 
transgene selvagem é integrado com o DNA do retrovírus ao genoma da célula 
hospedeira, assim o transgene é transmitido para todas as células descendentes 
na linhagem da célula afetada. Quando são utilizados adenovírus que não são 
capazes de integrar o seu DNA ao cromossomo da célula hospedeira, a presença 
dos transgenes nestas células é transitória, pois a replicação dos genomas desses 
vírus é autônoma e eles só persistem até que o sistema imune elimine os vírus 
com as células infectadas. A vantagem dos adenovírus é que não há indução 
de mutações possivelmente prejudiciais durante a etapa de integração. Mas 
há também desvantagens, como a expressão transitória do transgene apenas 
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
192
enquanto persistir a infecção viral, além da reação imune a esses vírus que pode 
ocorrer nos indivíduos tratados, causada por exposição prévia ao mesmo vírus ou 
a vírus semelhantes. Nas tentativas iniciais de tratar a fibrose cística por terapia 
gênica, os pacientes inalavam um adenovírus com o gene CF, mas não houve 
sucesso devido à resposta imune dos indivíduos tratados. 
Para ser aplicada, a terapia gênica humana deve estar de acordo com as 
diretrizes rigorosas do National Institutes of Health (NIH), nos EUA, e cumprir 
várias exigências, sendo que o gene tem que ser clonado e bem-caracterizado, 
deve haver um método eficaz de administração do gene, os riscos da terapia 
gênica para o paciente devem ser mínimos, não pode haver outros métodos 
de tratamento da doença e deve haver ainda experimentos preliminares com 
modelos animais ou células humanas, indicando a possibilidade de sucesso.
Alguns protocolos de terapia gênica vêm sendo testados com resultados 
interessantes, como o tratamento de crianças com uma forma de cegueira 
congênita conhecida como amaurose congênita de Leber tipo II e o tratamento 
da doença de Canavan, uma patologia neurodegenerativa. Todos os protocolos 
atuais são procedimentos de acréscimo de genes, não havendo substituição. No 
entanto, protocolos nesse sentido estão sendo desenvolvidos e são conhecidos 
por transferência gênica direcionada. 
Prezado acadêmico, você conhece as vacinas de DNA? As vacinas de 
DNA recombinante surgiram devido aos avanços biotecnológicos. A informação 
genética, responsável pela codificação de antígenos com aplicação vacinal, 
é clonada e propagada em um determinado organismo. Alguns aspectos de 
modulação da resposta imune das vacinas de DNA recombinante as tornaram 
importantes para o desenvolvimento de vacinas com características terapêuticas. 
Não estamos tratando apenas de vacina, mas sim de uma forma alternativa de 
desenvolver imunoterapias, disponibilizadas por técnicas de DNA recombinante 
na pesquisa de vacinas. As vacinas terapêuticas podem combater as doenças 
nos pacientes. Desta forma, a definição de vacina terapêutica se confunde com 
o conceito de terapia gênica, principalmente ao utilizarmos vacinas de DNA 
recombinante para inserir informação genética nas células do hospedeiro com o 
objetivo de gerar uma resposta imunológica favorável, a fim de reverter o quadro 
patológico. Normalmente, essa metodologia não estimula no indivíduo tratado 
reações autoimunes e de tolerância.
A vacina de DNA apresenta-se como uma eficiente tecnologia que pode 
ser utilizada no desenvolvimento de vacinas contra agentes infecciosos, doenças 
autoimunes, cânceres e alergias. Compreende a inoculação de um vetor plasmidial 
em células eucarióticas para a produção do antígeno de interesse. No núcleo 
celular, ocorre a transcrição do segmento de DNA de interesse e o mRNA segue 
para o citoplasma onde ocorre a tradução de cópias da proteína recombinante. 
A expressão endógena do antígeno pelas células transfectadas com o vetor gera 
tanto uma resposta imune humoral com a produção de anticorpos específicos, 
como uma resposta celular com indução de linfócitos T citotóxicos.
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
193
4 FARMACOGENÔMICA E NUTRIGENÔMICA
Prezado acadêmico, será que todos nós respondemos da mesma forma 
a um determinado tratamento para uma doença específica? Ao recebermos 
um determinado tratamento com dose equivalente de uma mesma medicação,alguns indivíduos não apresentam qualquer resposta, outros manifestam efeitos 
colaterais graves e, no entanto, há aqueles que respondem muito bem, com remissão 
completa do quadro clínico. Infelizmente, muitas vezes, não há como prever a 
resposta clínica a uma determinada droga. Neste sentido, a farmacogenômica, 
em amplo desenvolvimento, traz grandes perspectivas à medicina personalizada.
 
O termo medicina personalizada envolve a caracterização fenotípica e 
genotípica do indivíduo, incluindo dados sociodemográficos, ambientais e de 
constituição genética, na estimativa da predisposição individual para uma doença 
e na definição de estratégias preventivas e terapêuticas. 
Caro estudante, as pesquisas têm objetivado definir polimorfismos 
genéticos como marcadores genômicos para prever a resposta às drogas. Outro 
aspecto importante da farmacogenômica é a possibilidade de identificar genes 
que são regulados por drogas. Vários tratamentos atuais foram descobertos por 
experiência clínica, havendo desconhecimento de seu preciso mecanismo de ação. 
Com o desenvolvimento da genômica podemos ter genes como alvos 
terapêuticos para o desenvolvimento de novas classes de drogas, com melhores 
resultados e, seguramente, menos efeitos colaterais. Futuramente, os médicos 
deverão ter conhecimentos de farmacogenômica para poder prescrever as drogas 
ideais para seus pacientes. Há grande potencial de individualizar o tratamento 
farmacológico e de descobrir novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento 
de novas classes de drogas. 
Sobre a nutrigenômica, caro estudante, vamos conceituar nutrigenômica 
e nutrigenética, que estão intimamente associadas, entretanto, seguem uma 
abordagem diferente. A nutrigenômica estuda a influência dos nutrientes no 
genoma, ou seja, como os nutrientes podem interferir na expressão gênica, 
afetar vias e o controle homeostático. Já a nutrigenética tem como objetivo 
compreender como a constituição genética de um indivíduo coordena a sua 
resposta à alimentação. A nutrigenética estuda o efeito da variação genética na 
interação entre dieta e doenças, incorporando estudos de polimorfismos gênicos 
a respostas diferenciais aos nutrientes.
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
194
5 DIAGNÓSTICOS MOLECULARES DE DOENÇAS 
GENÉTICAS
Quando um determinado gene é clonado, sequenciado e as mutações 
causadoras do distúrbio são conhecidas, geralmente é possível desenvolver testes 
moleculares para identificar os alelos mutantes e diagnosticar a patologia. 
Os testes moleculares podem ser feitos a partir de pequenas quantidades 
de DNA com o auxílio da PCR para amplificar o segmento de DNA de interesse. 
Deste modo, os diagnósticos podem ser feitos no período pré-natal, em células 
fetais obtidas por amniocentese ou biopsia coriônica, ou ainda em uma única 
célula de um pré-embrião produzido por fertilização in vitro. 
Alguns diagnósticos moleculares podem ser realizados pela simples 
verificação da presença ou ausência de um sítio de clivagem por uma enzima 
de restrição específica. No caso da anemia falciforme, a mutação causadora 
exclui um sítio de clivagem para a enzima de restrição MstII, sendo possível 
distinguir o alelo HbS (falciforme) do alelo da β-globina normal (HbA) por meio 
da síntese de primers complementares às sequências de DNA que flanqueiam a 
mutação falciforme para realizar a sua amplificação por PCR (Figura 25). O DNA 
amplificado a partir da PCR pode ser tratado com a enzima MstII e os produtos 
obtidos podem ser separados por eletroforese em gel de agarose e corados com 
brometo de etídio. Se o DNA amplificado for clivado por MstII com produção de 
dois fragmentos visualizados por duas bandas no gel de agarose, contém o alelo 
HbA. Se não for clivado, contém o alelo HbS com apenas uma banda no gel. Se o 
indivíduo for heterozigoto, metade dos fragmentos amplificados será clivada e a 
outra metade não será, sendo que o resultado no gel de agarose apresentará três 
bandas. 
Nos distúrbios hereditários, como nas ataxias espinocerebelares (SCA), 
doença de Huntington e síndrome do X frágil, resultantes de uma expansão de 
repetição trinucleotídica, como a expansão CAG nas SCAs, podemos usar PCR 
e eletroforese em gel de agarose e acrilamida para detectar os alelos mutantes. 
Outros tipos de mutações podem ser detectados pelo uso de sondas de DNA. Já o 
sequenciamento de alelos dos diferentes genes de um indivíduo pode ser utilizado 
com notáveis resultados, objetivando o diagnóstico molecular de doenças. 
Os diagnósticos moleculares de doenças humanas contribuem muito para o 
aconselhamento genético, disponibilizando informações muito importantes para 
as famílias acometidas por patologias genéticas.
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
195
FIGURA 25 - A MUTAÇÃO QUE PRODUZ O ALELO DA B-GLOBINA FALCIFORME (HBBS OU 
HBS) A PARTIR DO ALELO DA B-GLOBINA NORMAL (HBBA OU HBA) ELIMINA UM LOCAL DE 
CLIVAGEM MSTI
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.)
As ataxias espinocerebelares autossômicas dominantes, ou SCAs, 
constituem um grupo complexo de doenças neurodegenerativas que atingem 
o cerebelo e suas principais conexões, por exemplo, a Ataxia de Machado-
Joseph (SCA3), a ataxia espinocerebelar dominante mais frequente em nosso 
país. Normalmente fatais, as SCAs são herdadas de modo vertical, manifestam-
se geralmente na vida adulta e apresentam grande heterogeneidade clínica. 
Em determinadas famílias, principalmente em famílias grandes onde várias 
pessoas manifestam os sintomas de uma determinada SCA, ocorre uma ampla 
gama de variação dos sintomas. A história familiar é consistente com a herança 
autossômica dominante de um único gene principal, mas os fenótipos resultantes 
são individualmente tão heterogêneos que não poderiam ser extrapolados para 
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
196
servirem de critério diagnóstico para outros casos. As pesquisas sobre as causas das 
SCAs apontam para os mesmos processos moleculares, as quais compartilhariam 
a mesma mutação, denominada mutação dinâmica e caracterizada por uma 
expansão de nucleotídeos. No caso das SCAs, uma boa parte delas apresenta uma 
expansão CAG na região codificante dos respectivos genes, a qual codifica um 
segmento de poliglutamina. Como exceções, temos a SCA8 e a SCA10, sendo que 
a SCA8 é causada pela expansão do trinucleotídeo CTG e a SCA10 pela expansão 
do pentanucleotídeo ATTCT. Através da amplificação por PCR das regiões de 
repetições trinucleotídicas, com posterior análise dos fragmentos gerados em 
géis de agarose e poliacrilamida, podemos diagnosticar a presença de alelos 
expandidos, além de quantificar o número de repetições CAG nos alelos normais 
e alterados, como no caso de SCA1 (Figura 26).
FIGURA 26 - DETECÇÃO DE ALELOS NORMAIS E EXPANDIDOS NA SCA1
21 3
FONTE: O autor
Na figura anterior verificamos a amplificação por PCR da região de 
interesse do gene SCA1 analisada em gel de agarose. Coluna 1: amostra de DNA 
de um paciente SCA1 positivo apresentando um alelo expandido (expansão 
CAG) representado pela banda mais alta; colunas 2 e 3: pacientes com alelos 
normais, sem a segunda banda mais alta que está presente somente no paciente 
1, acometido por SCA1. 
A ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1) é uma doença neurodegenerativa 
progressiva herdada de forma autossômica dominante e caracterizada por ataxia, 
disartria, oftalmoparese e um grau variável de amiotrofia e neuropatia, sendo que 
as manifestações clínicas normalmente aparecem a partir da terceira ou quarta 
década de vida. As neuropatologias incluem perda neuronal severa no cerebelo e 
bulbo, bem como degeneração das vias espinocerebelares. A SCA1 se caracteriza 
por progressiva perda de coordenação, deterioração motora e degeneração das 
células de Purkinje do cerebelo via espinocerebelar e bulbo. A SCA1 é causada 
pela expansão de trinucleotídeos CAG no locus 6p22-p23. O número de repetições 
varia de 6 a 39 em alelos normais e de 40 a 83 nos alelos mutados. A SCA1 foi 
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICANA ERA DA GENÔMICA
197
descrita em famílias de diferentes origens geográficas e étnicas, sendo mais 
comumente encontrada entre descendentes de italianos e de europeus orientais. 
Além dessas populações, a SCA1 é a forma predominante entre as SCAs em 
algumas regiões do Japão.
A ataxia espinocerebelar tipo 2 (SCA2) caracteriza-se principalmente por 
lentidão dos movimentos sacádicos e hiporeflexia. Ataxia de marcha progressiva, 
déficit cognitivo, oftalmoplegia, disfagia, disartria, dismetria e tremores também 
são observados em pacientes com SCA2. Em determinados pacientes, o início da 
doença é mais precoce, em torno dos 17 anos, por exemplo, sendo mais grave 
a evolução da doença. Já outros apresentam início mais tardio, 50 anos, por 
exemplo. A SCA2 é uma doença neurodegenerativa causada pela expansão de 
trinucleotídeos CAG no locus mapeado no cromossomo 12q23-24.1. Os alelos 
normais apresentam entre 14 e 31 repetições CAG, enquanto que os alelos 
mutantes apresentam entre 35 e 59 repetições. No entanto, 32 ou 33 repetições do 
trinucleotídeo CAG podem ser suficientes para causar a doença. O fenômeno da 
antecipação foi estabelecido em casos de SCA2, ou seja, há uma correlação inversa 
entre idade de início e o tamanho das repetições CAG. O gene da SCA2 produz a 
proteína denominada ataxina-2. Quando mutado, este gene origina uma proteína 
alterada, causando neurodegeneração. 
A ataxia espinocerebelar tipo 3 ou Doença de Machado-Joseph (MJD) é 
uma doença neurodegenerativa caracterizada por ataxia cerebelar, oftalmoplegia 
e nistagmo, podendo-se encontrar ainda um quadro de demência, dor nas 
articulações e músculos. Significante correlação inversa entre idade de início das 
manifestações clínicas e o tamanho da repetição expandida de CAG foi observada 
também em MJD. O gene da MJD foi localizado no cromossomo 14q32.1, sendo 
identificado primeiramente em famílias japonesas. O mapeamento foi confirmado 
em estudos com pacientes portugueses, norte-americanos e brasileiros, sendo a 
SCA mais frequente no Brasil. O gene para a MJD apresenta uma região com 
repetições do trinucleotídeo CAG. Os indivíduos normais apresentam de 12 a 37 
repetições CAG, enquanto os indivíduos afetados apresentam alelos com 61 a 84 
repetições. 
A SCA6 é caracterizada clinicamente por uma ataxia lenta e progressiva, 
além de disartria. A maior parte dos casos de ataxias cerebelares, na população 
do Japão, são diagnosticados como SCA6. A SCA6 é uma doença causada pela 
expansão de trinucleotídeos CAG no locus 19p13, tendo como característica a 
morte seletiva e progressiva das células de Purkinje, que conduz a uma ataxia 
progressiva. A mutação na SCA6 consiste de uma expansão de trinucleotídeos 
CAG no gene CACNA1A, o qual codifica a subunidade alfa 1A do canal de 
cálcio neuronal presente em todo o encéfalo. Nos alelos normais, o número de 
repetições CAG varia de 4 a 20 vezes, enquanto que nos alelos expandidos esse 
número aumenta de 21 até 29 repetições.
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
198
A SCA7 foi diagnosticada em populações de origens geográficas diferentes, 
como países europeus, africanos, além dos Estados Unidos, Brasil, Israel e Coreia 
do Sul. Entretanto, a frequência de expansões no gene da SCA7 na África do 
Sul representa uma das mais altas para estas expansões estudadas em qualquer 
país. O gene da SCA7 está localizado no locus 3p12-p12.1 apresentando uma 
repetição CAG expandida em indivíduos afetados. Os achados para SCA7 são 
a disartria, a oftalmoparesia, a hiperreflexia, o sinal de Babinski, a espasticidade 
e a redução da sensibilidade vibratória. O fenômeno da antecipação, ou seja, 
uma correlação inversa entre idade de início e o tamanho das repetições CAG, é 
bastante importante nesta ataxia. Os alelos expandidos apresentam de 36 a 306 
repetições CAG, enquanto que os alelos normais variam de 4 a 35 repetições.
A doença de Huntington (DH) é uma doença genética causada por 
mutação autossômica dominante no gene HTT. As pessoas com DH sofrem 
neurodegeneração progressiva e não há tratamento. A DH é causada por uma 
mutação no gene que codifica uma proteína chamada huntingtina (Htt). Esta 
mutação produz uma forma alterada da proteína que causa morte de neurônios 
em determinadas regiões do cérebro. A DH é uma doença rara que afeta 1 em 
cada 10.000 pessoas na maioria dos países europeus. Como ocorre nas Ataxias 
Espinocerebelares, devido à idade de início avançada da doença, a maioria dos 
pacientes com DH pode ter filhos apresentando 50% de chance de ter a doença. 
O gene HTT foi um dos primeiros genes que comprovadamente estavam ligados 
a um polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (RFLP), pois 
era cossegregado com um sítio RFLP mapeado na extremidade do braço curto 
do cromossomo 4. Esse gene contém uma repetição de trinucleotídio, (CAG)n, 
apresentando até 35 repetições em alelos normais e mais de 39 repetições CAG 
em alelos mutados, codificando um segmento expandido de poliglutamina na 
terminação amino da proteína. A região poliglutamina alongada promove o 
acúmulo de agregados da proteína huntingtina nas células encefálicas. Como 
ocorre normalmente em SCAs, o fenômeno da antecipação também é observado 
na doença de Huntington. 
Dada a disponibilidade de diagnósticos moleculares para detecção de 
expansões CAG nas Ataxias Espinocerebelares e também para a Doença de 
Huntington, os indivíduos em risco de transmitir o gene anômalo para seus filhos 
conseguem saber se são portadores antes de ter filhos. Um filho com genitor 
heterozigoto tem 50% de chance de ter o gene mutado. Se o teste for negativo, a 
pessoa pode ter filhos sem risco de transmitir a mutação. Se o teste for positivo, o 
casal pode ponderar sobre a fertilização in vitro e testes de DNA em pré-embriões 
antes da implantação. No entanto, normalmente são testados para as referidas 
mutações apenas indivíduos sintomáticos. Do ponto de vista ético, é muito 
discutível analisar assintomáticos para presença ou ausência de alelos expandidos, 
pois um indivíduo sem qualquer manifestação clínica da doença poderia receber 
um diagnóstico indicando a presença de uma mutação, que futuramente levaria ao 
desenvolvimento de uma patologia neurodegenerativa, sem cura. Quais seriam as 
perspectivas de vida deste indivíduo assintomático a partir desta nova realidade 
imposta por esse teste preditivo? Caro acadêmico, o que você pensa a respeito?
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
199
6 HEREDOGRAMAS
Os heredogramas são diagramas que apresentam as relações entre os 
membros de uma família. Nos heredogramas são utilizados quadrados para 
representar o sexo masculino e círculos para o sexo feminino. A linha horizontal 
que une um círculo e um quadrado representa o cruzamento. Os filhos são 
apresentados sempre abaixo dos pais, iniciando com o primogênito à esquerda 
(Figura 27). 
Normalmente, os indivíduos acometidos por determinada patologia 
são marcados por um sombreado (Figura 28). As gerações são indicadas por 
algarismos romanos e indivíduos específicos de uma geração são designados por 
algarismos arábicos. 
Prezado acadêmico, para entender melhor a disposição e importância de 
heredogramas, analise a Figura 29 com o caso mais famoso de hemofilia ligada 
ao X que ocorreu na família imperial russa no início do século 20. O czar Nicolau 
e a czarina Alexandra tiveram quatro filhas, além do menino Alexis, que era 
hemofílico (Figura 29, indivíduo V10). A mutação ligada ao X responsável pela 
hemofilia de Alexis foi transmitida pela mãe, portadora heterozigota. Alexandra 
era neta da rainha Vitória da Grã-Bretanha, também portadora da mutação, 
que transmitiu o alelo mutante para três dos nove filhos, são eles: Alice, mãe 
de Alexandra; Beatriz, com dois filhos com hemofilia e Leopoldo, que tinha a 
doença. É mais fácil identificar as características causadas por alelos dominantes, 
pois todo membro familiar que tem o alelo dominante manifesta o fenótipo. Já as 
características com padrão de herançarecessiva podem ser mais complicadas de 
identificar, pois podem ocorrer em indivíduos cujos genitores não são afetados. 
Geralmente, são analisados os dados de várias gerações no heredograma para 
acompanhar a transmissão de um alelo recessivo.
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
200
FIGURA 27 - HEREDOGRAMAS HUMANOS
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.).
A) Convenções do heredograma. B) Herança de uma característica dominante. C) Herança de 
uma característica recessiva.
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
201
FIGURA 28 - HEREDOGRAMA DE UMA FAMÍLIA COM PREDISPOSIÇÃO HEREDITÁRIA AO 
CÂNCER
FIGURA 29 - HEMOFILIA NAS FAMÍLIAS REAIS EUROPEIAS
FONTE: Menck e Sluys (2017, s.p.)
Família hipotética com múltiplos casos de câncer de mama e de ovário em que foi identificada 
uma mutação herdada no gene BRCA1. A seta indica a primeira pessoa da família atendida e 
investigada (probando). Dx = idade ao diagnóstico de câncer.
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
202
FONTE: Snustad e Simmons (2017, s.p.)
A) A família imperial russa do czar Nicolau II. B) Hemofilia ligada ao X nas famílias reais da 
Europa. Através de casamento consanguíneo, o alelo mutante para hemofilia foi transmitido da 
família real britânica para as famílias reais alemã, russa e espanhola. Indivíduo hemofílico V 10 - 
Alexis (família real russa).
7 ÉTICA E GENÉTICA
As doenças genéticas, geralmente, são doenças incuráveis, sendo que 
apenas algumas têm tratamento. Estas doenças apresentam alguns dilemas éticos:
• Devemos diagnosticar doenças sem cura?
• Devemos realizar testes preditivos em indivíduos assintomáticos?
• É eticamente adequado realizar diagnósticos em pacientes com possibilidade 
de doenças degenerativas de início tardio?
A terapia gênica pode ser um tratamento eficaz no caso de doenças 
genéticas, mas só é utilizada para tratar doenças genéticas em células somáticas. 
O objetivo é provocar uma alteração no DNA do portador da doença, através da 
utilização de um vetor, que pode ser um adenovírus ou ainda um retrovírus. 
A terapia gênica de células germinativas baseia-se na alteração de células 
reprodutivas (óvulos e espermatozoides). No entanto, há várias questões éticas 
envolvidas nestes procedimentos. Esta se baseia na alteração genética de um 
embrião, seja na fase de pré-implantação ou antes da fertilização, nos próprios 
gametas. Assim, a técnica muda o genoma do indivíduo antes mesmo do seu 
nascimento. A partir dos efeitos genéticos destas possíveis modificações, surgem 
debates éticos, a favor e contra.
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
203
DICAS
Caro acadêmico, você defende a autonomia dos pais na busca das melhores 
tecnologias para obtenção de filhos sadios? Defende a manipulação genética em gametas ou 
embriões? Pense a respeito deste tema tão polêmico e assista ao filme GATTACA. Disponível 
em: <https://www.youtube.com/watch?v=mV40nDD7gDk>.
De qualquer forma, algumas diretrizes podem ser propostas no sentido 
de orientar as ações na área da genética humana. Por exemplo, o aconselhamento 
genético não deve ser diretivo, a confidencialidade das informações genéticas 
deve ser mantida, a privacidade de um indivíduo deve ser protegida de terceiros 
institucionais e o diagnóstico pré-natal deve ser realizado somente por razões 
relevantes. 
8 DIVERSIDADE DO GENOMA E EVOLUÇÃO
Na área da genética evolutiva, buscamos analisar como a composição 
genética das populações muda ao longo do tempo. Nesse sentido, podemos 
classificar um gene como polimórfico se ele varia dentro de uma espécie, ou 
monomórfico, quando o locus não apresenta variação e é idêntico em indivíduos 
da mesma espécie. Esses padrões realmente são encontrados nos genomas e os 
estudos na espécie humana mostram que a cada 800 nucleotídeos sequenciados 
em um indivíduo, um deles é variável. Quando são feitas comparações entre o 
genoma humano e o do chimpanzé, observa-se que 1/100 dos nucleotídeos são 
divergentes. 
A genética populacional está baseada nos estudos de frequências 
alélicas. Cada gene do genoma existe em diferentes possibilidades alélicas e, 
naturalmente, um indivíduo diploide é homozigoto ou heterozigoto. Em uma 
população, é possível calcular as frequências dos diferentes tipos de homozigotos 
e heterozigotos. A partir dessas frequências, podemos estimar a frequência de 
cada alelo de um gene. Tais análises são a base para a genética de populações.
Diferentes processos explicam a origem dos padrões de polimorfismo e 
divergência. Há os processos genéticos, como a mutação e a duplicação gênica, 
que produzem variação genética, e os processos demográficos, como a deriva 
genética e a migração. A deriva genética é um processo de mudança na composição 
genética de uma população que ocorre de forma aleatória, não havendo seleção 
natural. Já a migração pode gerar variação em uma população pelo influxo de 
imigrantes, trazendo novas variantes genéticas. É importante salientar que por 
meio destes processos as populações evoluem, mesmo que não ocorra a seleção 
natural. 
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
204
Mas a composição genética da população também pode ser estabelecida 
pela seleção natural, já que as probabilidades de um alelo variar de frequência 
dependem do modo com que ele contribui para as chances de sobrevivência 
e reprodução dos indivíduos. Mutações vantajosas tendem a se tornar mais 
frequentes, pois aumentam as chances de sobrevivência e de reprodução de seu 
portador. 
DICAS
Prezado acadêmico, visite sites especializados em Genética Humana e Médica, 
assim você poderá aprofundar seus conhecimentos, além de buscar oportunidades na área. 
Acesse:
<https://www.genome.gov/10000464/online-genetics-education-resources/>.
<https://www.sbg.org.br/>.
<http://www.sbgm.org.br/>.
TÓPICO 3 | GENÉTICA MÉDICA NA ERA DA GENÔMICA
205
LEITURA COMPLEMENTAR
Limites da manipulação genética
Lygia Pereira
Nos últimos anos, a possibilidade de manipulação genética de seres 
humanos se tornou tecnicamente real, o que levou à publicação de vários 
manifestos da comunidade científica internacional contra o uso da técnica 
em embriões, óvulos e espermatozoides humanos. Não aceitamos alterações 
genéticas que possam ser transmitidas às próximas gerações. Apesar disso, no 
mês passado, cientistas chineses publicaram um trabalho descrevendo a criação 
de embriões humanos geneticamente modificados! Abrimos a Caixa de Pandora?
Ainda não. Os pesquisadores chineses só testaram quão segura a 
técnica é de fato em embriões humanos — afinal, se um dia pudéssemos, por 
exemplo, corrigir a mutação no gene do câncer de mama da Angelina Jolie, 
interromperíamos a herança maldita do mal, que vinha desde sua avó e os filhos 
da atriz não correriam nenhum risco de herdar a doença (seus filhos biológicos 
possuem 50% de chance de terem herdado a mutação da mãe...).
Se temos algo a ganhar com a técnica, não vale a pena testá-la? Sim, 
mas existe uma linha muito tênue entre ousadia e irresponsabilidade e o 
desenvolvimento científico não pode cruzá-la. Assim, para ficar do lado de 
cá dessa fronteira, foram usados embriões defeituosos de fertilização in vitro. 
Neles foram injetadas pequenas moléculas construídas para consertar um gene 
que, quando “mutado”, causa uma forma grave de anemia. Dos 54 embriões 
analisados, somente quatro tinham o gene corrigido... Além disso, eles também 
tinham alterações genéticas em outros locais não planejados do genoma — ou seja, 
a tal molécula muitas vezes erra o alvo... Em resumo, o trabalho demonstrou que a 
técnica de edição de genoma é ineficiente e insegura para se utilizar em embriões 
humanos — exatamente o que a comunidade científica previa e argumentava 
para que esse procedimento não fosse feito em embriões humanos. O que não 
significa que as pesquisas nesse sentido devam ser interrompidas. Se tivéssemos 
proibido as pesquisas em transplante cardíaco em 1968, quando 80% dos 
pacientes transplantados morriam, nunca teríamos tornado o procedimento uma 
realidade que hoje emdia salva muitas vidas. Cientistas seguirão aprimorando 
a técnica para torná-la mais eficiente e segura. Porém, essas pesquisas devem ser 
conduzidas de forma absolutamente ética — aliás, todas as pesquisas devem ser 
conduzidas assim; mas, quando envolvem embriões humanos, mais ainda.
E enquanto nós, cientistas, resolvemos os aspectos técnicos, conclamamos 
legistas, psicólogos, sociólogos e a população em geral para discutir as vantagens 
e os riscos de usar a tecnologia de edição do genoma em seres humanos. Para 
pesquisa ou para evitar doenças como câncer e Alzheimer? Sim. E para que o 
bebê nasça com olhos azuis, mais inteligente, mais alto? Em que situações 
permitiremos sua aplicação?
UNIDADE 3 | GENÉTICA MÉDICA
206
Um cenário que há 15 anos era ficção científica agora é tão real que 
devemos discuti-lo urgentemente. No Brasil, já estamos precavidos: a Lei de 
Biossegurança de 2005 proíbe “engenharia genética em célula germinal humana, 
zigoto humano e embrião humano”. Talvez um dia tenhamos que rever o texto 
para considerar casos específicos em que essa engenharia genética possa ser feita. 
Mas, por enquanto, estamos protegidos dos Mengeles de plantão — que orgulho!
FONTE: <https://oglobo.globo.com/opiniao/limites-da-manipulacao-genetica-16125529>. 
Acesso em: 21 set. 2018.
207
Neste tópico, você aprendeu que:
• O câncer é um descontrole das células do organismo, principalmente dos 
mecanismos que regulam a divisão no ciclo celular, proliferando de modo 
anormal, não respondendo aos diferentes mecanismos de controle. 
• Os oncogenes são ativados na carcinogênese e normalmente funcionam 
de forma dominante, já os genes supressores tumorais são inativados na 
carcinogênese e normalmente funcionam de maneira recessiva.
• A terapia gênica ocorre por transferência de material genético, DNA ou RNA, 
denominado de transgene, para as células-alvo, visando à cura ou melhora do 
quadro clínico de uma patologia.
• Muitas vezes, não há como prever a resposta clínica a uma determinada droga. 
Neste sentido, a farmacogenômica traz grandes perspectivas à medicina 
personalizada. 
• O termo medicina personalizada envolve a caracterização fenotípica e 
genotípica do indivíduo, incluindo dados sociodemográficos, ambientais e 
constituição genética, na estimativa da predisposição individual para uma 
doença e na definição de estratégias preventivas e terapêuticas.
• Um aspecto importante da farmacogenômica é a possibilidade de identificar 
genes que são regulados por drogas. 
• A nutrigenômica estuda a influência dos nutrientes no genoma, ou seja, como 
os nutrientes podem interferir na expressão gênica, afetar vias e o controle 
homeostático.
• A nutrigenética tem como objetivo compreender como a constituição genética 
de um indivíduo coordena a sua resposta à alimentação. 
• Quando um determinado gene é clonado, sequenciado e as mutações 
causadoras do distúrbio são conhecidas, geralmente é possível desenvolver 
testes moleculares para identificar os alelos mutantes e diagnosticar a patologia. 
• Os testes moleculares podem ser feitos a partir de pequenas quantidades de 
DNA com o auxílio da PCR para amplificar o segmento de DNA de interesse.
• Os heredogramas são diagramas que apresentam as relações entre os membros 
de uma família.
RESUMO DO TÓPICO 3
208
• A terapia gênica pode ser um tratamento eficaz no caso de doenças genéticas, 
mas só é utilizada para tratar doenças genéticas em células somáticas. 
• Os estudos de polimorfismos no genoma humano mostram que a cada 800 
nucleotídeos sequenciados em um indivíduo, um deles é variável.
• A vacina de DNA apresenta-se como uma eficiente tecnologia que pode ser 
utilizada no desenvolvimento de vacinas contra agentes infecciosos, doenças 
autoimunes, câncer e alergias.
• As análises de genética molecular fazem parte da rotina em diversas situações. 
Atualmente, observamos muitos testes de paternidade sendo realizados, além 
de análises de comprovação de culpa ou de acusados, garantia de reclamação 
de herança e identificação de cadáveres. 
209
AUTOATIVIDADE
1 (ENADE, 2011) Uma das funções essenciais da divisão celular em eucariotos 
complexos é a de repor células que morrem. Nos seres humanos, bilhões 
de células morrem todos os dias e, basicamente, a morte celular pode 
ocorrer por dois processos morfologicamente distintos: necrose e apoptose. 
Considerando que a distinção entre eles é de especial importância no 
diagnóstico de doenças, avalie as afirmações abaixo:
I- Na apoptose os restos celulares são fagocitados pelos macrófagos teciduais. 
II- Como processos ativos, tanto a apoptose quanto a necrose requerem 
reservas de ATP. 
III- Na necrose ocorre extravasamento de substâncias contidas nas células, o 
que resulta em um processo inflamatório. 
IV- Tanto o mecanismo de necrose como o da apoptose envolvem a degradação 
do DNA e das proteínas celulares. 
É CORRETO apenas o que se afirma em: 
a) ( ) I. 
b) ( ) II. 
c) ( ) I e III. 
d) ( ) II e IV. 
e) ( ) III e IV.
2 (ENADE, 2007 - questão adaptada) As endonucleases de restrição são 
enzimas que reconhecem uma sequência específica de nucleotídeos do 
DNA e o clivam em um ponto determinado. O emprego dessas enzimas 
no diagnóstico de doenças infecciosas, neoplásicas e hereditárias vem 
crescendo dia a dia e está preconizado em alguns programas de saúde 
pública do Governo Federal. O esquema abaixo mostra a sequência de bases 
reconhecida pela enzima Dde I, seu ponto de corte (representado pela seta) 
e dois fragmentos de DNA a serem examinados. 
CT ↓ NAG – sequência reconhecida pela DdeI (N= nucleotídeo qualquer) 
Fragmento A= ...ACT CCT GAG GAG ... + Dde I 
Fragmento S= ...ACT CCT GTG GAG ... + Dde I
Considerando a especificidade da enzima e os fragmentos em estudo e sabendo 
que o fragmento “A” é o normal e o fragmento “S” representa uma mutação, 
qual a representação do resultado da corrida eletroforética dos fragmentos 
resultantes da digestão do DNA de um indivíduo normal e de um doente, 
ambos homozigotos? 
210
a) ( ) Normal = 1 banda; doente = 1 banda. 
b) ( ) Normal = 1 banda; doente = 2 bandas. 
c) ( ) Normal = 2 bandas; doente = 1 banda. 
d) ( ) Normal = 2 bandas; doente = 2 bandas. 
e) ( ) Não é possível diferenciar a mutação nestes fragmentos.
3 (ENADE, 2013) As sequências não codificantes e altamente polimórficas 
no DNA funcionam como impressões digitais e permitem identificar o 
indivíduo, bem como sua origem. Nessa característica de individualidade e 
hereditariedade baseiam-se as provas científicas de paternidade utilizadas 
no cotidiano forense brasileiro. 
Com base na interpretação da eletroforese da imagem anterior, avalie as 
afirmações seguintes. 
I- Nessa corrida de eletroforese é possível observar a variabilidade na 
sequência de DNA entre os indivíduos. 
II- O indivíduo F3 não possui parentesco com nenhum dos indivíduos 
testados. 
III- A investigação genética pode excluir a possibilidade de paternidade, 
como observado em relação ao indivíduo F1. 
IV- É excluída a paternidade do suposto pai em relação ao indivíduo F2. 
É CORRETO apenas o que se afirma em:
a) ( ) I e II. 
b) ( ) I e III. 
c) ( ) III e IV. 
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d) ( ) I, II e IV. 
e) ( ) II, III e IV
4 (ENADE, 2013) A vacina baseada na tecnologia do DNA recombinante 
envolve a transferência do gene que codifica a proteína imunogênica, 
clonado em vetor de expressão, para células eucarióticas. Ao final do século 
XX, diferentes vetores que expressam genes em células de mamíferos foram 
desenvolvidos, bem como novos métodos de transferência gênica direta. 
Acerca da metodologia de construção do DNA recombinante, avalie as 
afirmações a seguir. 
I- Um vetor ideal deve ser de fácil produção e direcionar a resposta imune 
para células de imunidade específica (adaptativa). 
II- Essa metodologia permite que o DNA se autoreplique no indivíduo, sem 
expressão gênica por um período prolongado. 
III- A referida metodologia não estimula no indivíduo reações autoimunese 
de tolerância. 
É CORRETO o que se afirma em:
a) ( ) II, apenas. 
b) ( ) III, apenas. 
c) ( ) I e II, apenas. 
d) ( ) I e III, apenas. 
e) ( ) I, II e III.
5 (ENADE, 2013) Há alguns meses, uma paciente submeteu-se a uma 
adenomastectomia bilateral preventiva com reconstrução das mamas com 
próteses. Essa indicação foi feita analisando-se seu histórico familiar e 
genético. Sua mãe e tia faleceram antes dos 50 anos com neoplasia maligna. 
Ao exame laboratorial observou-se que a paciente é portadora de um gene 
relacionado à maior prevalência de carcinoma mamário, ovariano e outros. 
Nos casos de câncer de mama, a chance de desenvolver a neoplasia maligna 
é próxima de 85%. 
A respeito da situação descrita, assinale a opção que apresenta o nome do 
gene, o cromossoma no qual está localizado, o modo como é ativado e a 
classificação, em relação à distribuição na população, para as pacientes que 
expressam esse gene. 
a) ( ) p53; translocação (8,13), câncer familiar. 
b) ( ) RB; deleção do braço curto do cromossoma 28, câncer familiar. 
c) ( ) Cromossoma Filadélfia; translocação (13,22); câncer hereditário. 
d) ( ) BRCA1; deleção do braço curto do cromossoma 17; câncer hereditário. 
e) ( ) Her2Neu; amplificação do braço longo do cromossoma 21; câncer 
familiar.
212
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REFERÊNCIAS
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patologia. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
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