Secreção Biliar

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Secreção Biliar – Fisiologia 		 03/03/2017 – M3
INTRODUÇÃO
A secreção biliar é responsável pela emulsificação de gorduras, ou seja, fazer com que os lipídeos diminuam o seu tamanho e aumentem a sua área de superfície para que as enzimas (lipases, principalmente oriundas do pâncreas) para que haja o processo de digestão. Caso não tenhamos a secreção biliar, a digestão de lipídeos torna-se menor já que parte desses lipídeos não vai se misturar à bile concentrada e dessa forma sairão nas fezes – esteatorreia (fezes com gorduras). Um indivíduo, por exemplo, que faz a extração da vesícula biliar (localizada abaixo do lobo direito do fígado, com formato de pera e capacidade de 30-60 mL) continua produzindo a bile (as estruturas que a produzem são os hepatócitos, no fígado) já que a sua função está relacionada ao armazenamento e ao mesmo tempo faz com que a mesma se torne mais concentrada. O grande precursor da bile é o colesterol e ela é secretada no duodeno. Não apresenta enzimas digestivas e sua produção é contínua, sendo em média 800 mL/dia – colerese (quantidade de bile produzida). Em sua composição encontramos:
· Sais biliares*
· Fosfatidilcolina* 
· Colesterol*
· Pigmentos biliares (2%)
· Proteínas
· Íons
· Água
*Esses três componentes estão presentes em uma relação de 10:3:1, respectivamente.
COMPOSIÇÃO E CARACTERÍSTICAS DA BILE 
Os hepatócitos são os grandes responsáveis pela produção da bile, como já dito anteriormente. Os canalículos biliares surgem entre os hepatócitos e vão se tornando cada vez mais estruturados. É válido ressaltarmos que a bile não possui enzimas digestivas em sua composição, ela auxilia a digestão de lipídeos já que os fragmenta. Na bile encontramos colesterol, os sais biliares principalmente – que são oriundos do colesterol – e fosfatidilcolina, como também citado anteriormente. A proporção em que esses componentes são encontrados é muito importante e é necessário que haja uma correlação entre os três. Como é um líquido, apresentará água, bilirrubina que é responsável pela sua coloração e eletrólitos – bicarbonato, sódio, cloreto. Quando há uma proporção indevida entre eles, pode ser desenvolvido um quadro conhecido como colilitíase. Existem situações em que quando a bile vai para a vesícula biliar, ela se torna tão concentrada e perde tanta água que o colesterol, quando começa a ficar em desproporção, começa a precipitar e muitas vezes pode se ligar ao cálcio também presente na bile. O grande emulsificador das gorduras são os sais biliares – a fosfatidilcolina também realiza esse processo. Além de ser emulsificadora, a bile também apresenta algumas funções menos relevantes. Ela é um meio de excreção e é lançada no duodeno, na região de ampola de Vater no mesmo lugar que chega o ducto pancreático. Nessa região há a presença de um esfíncter de Oddi que regula a passagem das secreções biliar e pancreática. Essa bilirrubina pode ser excretada, como também pode ser um xenobiótico que são substâncias estranhas ao corpo (exemplos: resíduos metabólicos de algum fármaco) que possam ser excretadas via biliar. E por fim, essa bile apresenta bicarbonato e como isso é lançado no duodeno, também vai ajudar a neutralizar o quimo – de forma pouco significativa em comparação à secreção pancreática. O sal biliar auxilia no processo inicial da digestão, ou seja, ele tem como objetivo fragmentar os lipídeos para que as lipases, principalmente pancreáticas, atuarem. Se isso não ocorrer, não teremos uma absorção adequada. Sem a presença da bile concentrada, perdemos em torno de 40% dos lipídeos que estariam em uma refeição. 
Entre os hepatócitos começa a ter o primeiro trajeto desse sistema biliar, que são os canalículos biliares e observamos isso na imagem A. Como já dito, primeira teremos os canalículos biliares que logo em seguida vão se estruturando em ductos terminais, depois em ductos perilobulares e em ductos interlobulares – lembrando que todos esses estão entre os hepatócitos. Dando continuado e observando agora a imagem B, observamos que haverá a formação dos ductos hepáticos direito e esquerdo, o ducto hepático comum e podemos ter o ducto biliar comum. Quando ainda olhamos para a imagem B, observamos o ducto cístico. Entre uma refeição e outra, a tendência da bile é ir para a vesícula biliar onde será armazenada e concentrada. Ela é geralmente lançada no duodeno a partir do estímulo do quimo que passa por essa região. A bile, como já falado, é produzida continuamente e entre uma refeição e outra sua tendência, até por mudanças nas angulações, é ser encaminhada para o ducto cístico e por fim para a vesícula. Um indivíduo que retira a vesícula biliar não será capaz de armazenar e concentrar a bile, então ela continua trafegando pelos ductos até chegar a ampola de Vater na mesma região que chega o ducto pancreático. Essa região é controlada pelo esfíncter de Oddi e o mesmo estímulo que vai favorecer a saída das secreções tanto biliar como pancreáticas é o mesmo. O paciente que faz retirada da vesícula biliar será orientado a comer alimentos menos gordurosos. Voltando ao trajeto biliar, teremos então:
CANALÍCULOS BILIARES → DUCTOS BILIARES TERMINAIS → DUCTOS BILIARES PERILOBULARES → DUCTOS BILIARES INTERLOBULARES → DUCTOS HEPÁTICOS DIREITO E ESQUERDO → DUCTO HEPÁTICO COMUM → DUCTO BILIAR COMUM/ DUCTO COLÉDOCO → DUCTO CÍSTICO
O fígado é um órgão extremamente irrigado pelas artérias hepáticas e seus ramos e drenado pelas redes centrais, também tem aporte sanguíneo via veia porta. É por isso que até a produção da secreção, ou seja, colerese é em alto volume – 800 mL/dia. Lembrando que quanto mais sangue chega a uma estrutura produtora de secreção, mais secreção será produzida. A bile apresenta dois estágios de produção, assim como a saliva, e por isso os canalículos foram citados. O estágio um é exatamente o início, na região dos canalículos biliares, bem no início em que se começa a ter a formação do sistema biliar. Nessa região temos os três principais componentes da bile sendo lançados: sais biliares, fosfatidilcolina e colesterol. À medida que esses componentes vão se locomovendo pelo circuito citado, teremos a secretina propiciando que tenhamos água e eletrólitos – dessa forma o volume começa a aumentar e assim teremos a presença de vários eletrólitos, dentre eles: bicarbonato e sódio (o que lhe dá um teor alcalino). A partir dos ductos biliares terminais até os ductos biliares interlobulares, entramos no estágio dois de produção enquanto nos próximos ductos já temos a bile formada. 
SÍNTESE DOS ÁCIDOS BILIARES
O colesterol é o precursor dos sais biliares. Inicialmente os hepatócitos irão convertê-lo em ácido biliar primário: ácido cólico ou quenodesoxicólico. Esse ácido biliar primário se transforma em sal biliar se conjugando à aminoácidos, principalmente glicina, mas também pode ser taurina, na presença de sódio – nesse caso temos o ácido cólico ou quenodesoxicólico ligado a um desses aminoácidos, formando o sal biliar glico e tauroconjugado. Se, por acaso, parte desses ácidos não forem conjugados, eles serão lançados a nível intestinal e simplesmente convertidos em ácidos biliares secundários. Esse ácido não é acumulado nem tóxico, então acaba sendo reabsorvido ou excretado nas fezes – são chamados de ácidos biliares desoxicólicos, ursodesoxicólicos e litocólico. O mais produzido é o ácido cólico, que irá originar o sal biliar e depois é o quenodesoxicólico enquanto os ácidos biliares secundários são produzidos em quantidades mais baixas, cada vez com concentrações menores. Lembrando que a ação de emulsificação de gorduras pertence exclusivamente ao sal biliar. 
Nesses processos, teremos transportadores de transporte passivo de substâncias que vão para o interior do sistema biliar enquanto outros são mais ativos, em que é necessária a atuação da bomba de sódio. Esses transportadores recebem alguns nomes, temos o exemplo do NTCP que é importante pois está presente na região basolateral, ou seja, ele está no sistema hepático e é ele quem favorece a reutilização/recaptação do salbiliar – é um transportador com presença de sódio. O NTCP ajuda a recolher o sal biliar, que voltou via sistema porta para ser reutilizado. Podemos notar também que o sódio apresenta uma grande importância em um dos transportadores para a secreção biliar: para termos a conjugação, necessitamos do sódio assim como para termos a recaptação. 
OBS: colangiócitos → células que estão em diferenciação em relação às células dos hepatócitos e formam a parede do canalículo biliar. 
AÇÃO DOS SAIS BILIARES
O sal biliar forma uma estrutura chamada de micela – é um conglomerado (sal biliar + lipídeos + enzimas digestivas), ou seja, o sal biliar envolve os lipídeos oriundos da alimentação com formato cilíndrico (além disso, no interior dessa micela, há a possível atuação das enzimas digestivas). Ela permite que esse lipídeo possa passar pelo trato intestinal, onde há fluidos, ou seja, há um favorecimento. O principal lipídeo da nossa alimentação são os triglicerídeos, então principalmente a lipase pancreática que vai atuar fazendo o processo de digestão se transformando em ácidos graxos, entre outros. 
Se a secreção biliar foi lançada juntamente com a secreção pancreática no duodeno, a absorção ocorre principalmente no jejuno. Do duodeno ao jejuno, há um espaço de tempo suficiente para a formação de micelas, atuação das lipases e a nível de jejuno médio para distal, começa-se a ter uma maior absorção do lipídeo. A nível de jejuno as micelas começam a se dissociar, vão liberar os ácidos graxos que vão poder ser absorvidos e o que sobra na luz intestinal é o sal biliar. Depois que as enzimas fizeram a digestão dos lipídeos, eles passam por alguns tipos de transportadores ou a favor do gradiente e acabam formando quilomícrons que serão lançados na linfa. 
O corpo propicia a reabsorção dos sais biliares que permanecem na luz, que chamaremos de circulação enterohepática – do intestino de volta para o fígado. A nível de íleo distal há absorção ativa dos sais biliares, em torno de 95%. Então, via sistema porta, retornarão para o fígado. Existem outras regiões que o sal biliar também pode ser reabsorvido, porém em menores quantidades – por exemplo, um sal biliar que não formou micelas já pode ser reabsorvido em quantidades pequenas por difusão no próprio duodeno, mas o maior transportador que nesse caso é ativo, é dependente de sódio e tem como sigla ASBT e que encontra-se no íleo – quanto mais distal, maior a quantidade desse transportador. O ASBT é um transportador apical que também propicia a presença de sódio. Dessa forma concluímos que a circulação enterohepática é um processo de reabsorção de sal biliar que ocorre principalmente na região de íleo distal e é um transporte ativo dependente de sódio, e aí via sistema porta esse sal biliar volta ao fígado para ser reabsorvido. O hepatócito pode produzir mais sal biliar, no entanto se ele recebe de volta certas quantidades que não foram utilizadas há uma economia na maquinaria do fígado. A quantidade que geralmente o fígado produz de sal biliar novo é equivalente à quantidade que foi excretada e o que é reabsorvido, é reciclado – a produção é mais intensa quando nos alimentamos. 
FÁRMACO: SEQUESTRADORES DE SAIS BILIARES
Um dos medicamentos para tratamento dos níveis séricos de colesterol quando elevado são as resinas. Essas resinas são inertes, ou seja, o corpo não absorve e a função delas é se ligarem ao sal biliar não permitindo que esse seja reabsorvido principalmente pelo ASBT. Com isso, há uma diminuição da circulação enterohepática, um aumento na síntese de bile e diminuição do colesterol plasmático. Como os hepatócitos não estão recebendo a bile que deveria ser reutilizada, eles irão recolher o colesterol sanguíneo para a síntese de novas quantidades de sal biliar. 
ARMAZENAMENTO E CONCENTRAÇÃO DA BILE
Entre uma refeição e outra a bile é concentrada, há perda de água. Essa bile, então, fica com uma concentração muito maior de sal biliar e fosfatidilcolina – excelentes para o processo de digestão. Nesse momento, então, a bile foi liberada. No intestino encontramos tanto quimio como mecanorreceptores. O mecarreceptor é estimulado a partir do estiramento do intestino pela passagem do quimo, que então estimula a secreção. Mas se sabe que, quanto mais gorduroso for o alimento mais rápido é o esvaziamento da vesícula biliar e isso é percebido pelos quimiorreceptores. Por isso que quando comemos alimentos muito gordurosos a contração é mais intensa e, no geral, em uma hora já liberamos todo o conteúdo da vesícula. O esvaziamento da vesícula biliar se dá a partir de um hormônio, conhecido como colecistoquinina (CCK) – então o quimo, ao passar pelo duodeno, tanto os quimio quando mecanorreceptores percebem e propiciam a liberação de CCK a nível sanguíneo, que irá atuar na musculatura lisa tanto da vesícula biliar (contraindo-a) quanto no esfíncter de Oddi, fazendo com que sua musculatura se relaxe e a secreção seja liberada. As células do tipo I são responsáveis pela produção da CCK, lembrando também que esse hormônio apresenta uma ação local. Existe também o sistema parassimpático atuando na contração da vesícula biliar, no entanto, é mais fraca e não é o mais importante. A CCK também otimiza o sistema vagal, porém mesmo sem CCK, essa inervação vagal ainda consegue ser estimulada e vai propiciar a liberação da acetilcolina – essa vai interagir com seus receptores para realizar a contração da vesícula biliar. Esse sistema parassimpático libera óxido nítrico para relaxar o esfíncter de Oddi. 
COLAGOGOS: substâncias que podem estimular a contração da vesícula
· CCK
· Acetilcolina
· Gastrina (ação bem fraca)
COLERÉTICOS: substâncias que estimulam a secreção pelo fígado
· Secretina
· Sais biliares (quando retornam para o fígado)
PATOLOGIAS
· Icterícia
É o acúmulo de bilirrubina, por inúmeras causas. É muito mais comum se o indivíduo tiver obstrução dos ductos biliares.
· Colilitíase
A presença de estruturas calcificadas. O colesterol é um grande constituinte, geralmente ele se encontra acoplado ao cálcio e geralmente são escuros (por acúmulo de bilirrubina). Normalmente o indivíduo apresenta desconforto no momento da alimentação. Existe uma prevalência maior em mulheres que se tornaram mães após os 40 anos. Pode ser descoberta por exame. Uma das principais causas é a perda da proporção entre os componentes que formam os sais biliares, sendo a inflamação do epitélio vesical uma outra causa principalmente em jovens. A inflamação favorece a precipitação. 
Esses conglomerados podem sair da vesícula e obstruir o ducto colédoco. O grande problema é quando isso acontece um pouco mais abaixo e pode comprometer a liberação da secreção pancreática – pode resultar em uma pancreatite por colilitíase.