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pancreas endocrino

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irá fosforilar a glicose; 
· Aumenta a glicogênese
· Aumento da via glicolítica 
· Aumento da via das pentoses 
· Aumenta da síntese de ácidos graxos
· Diminuição da gliconeogênese
· Diminuição da glicogenólise 
· Diminuição da cetogênese
Como a insulina é muito importante na questão da homeostasia, um dos maiores problemas é quando há algo que faz com que ocorra um impedimento da secreção (problema específico das células pancreáticas) ou quando há um problema na recepção desse sinal. A maioria dos problemas ocorre nessa recepção, isso gera um quadro de resistência à insulina – caracterizado como alterações em diversos pontos da via de transmissão de sinal da insulina (situação multifatorial). O paciente pode ter uma redução da concentração e atividade do receptor de insulina – nesse segundo caso, há insulina suficiente, porém, não há resposta do receptor enquanto no primeiro caso os receptores funcionam perfeitamente, mas não há insulina suficiente; há também casos de falhas na sinalização intracelular. Em muitos casos há diminuição nos níveis de expressão do GLUT 4. 
A obesidade está envolvida nesse processo também, já que há diversos fatores que podem ser produzidos por adipócitos que promovem a ativação de serinas quinases. Se há ativação dessas enzimas, elas são fosforiladas nos receptores de insulina fazendo com que os receptores se tornem menos ativos pela insulina. 
PAPEL DA INSULINA NO MÚSCULO
A insulina no músculo estimula a síntese de glicogênio, já que o musculo utiliza a glicose como fonte de energia principalmente em atividades físicas. Ela será importante para o transporte da glicose e pela translocação do GLUT 4 já que vai aumentar a síntese de glicogênio, o influxo de aminoácidos, a síntese de proteínas e diminuirá a proteólise. 
PAPEL DA INSULINA NO TECIDO ADIPOSO
No tecido adiposo a insulina diminui a degradação e aumenta a síntese. Age ativando as enzimas que são importantes para esse processo, inibe a lipase hormônio sensível e impede que o triacilglicerol seja quebrado em ácido graxo e glicerol. Ao mesmo tempo ela ativa a síntese ativando a ACC (acetilcoA carboxilase – produção do malonilCoA) e ajuda também na captação de lipoproteínas plasmáticas que trazem o triacilglicerol, ou seja, lipídeos para serem armazenados – de uma forma geral, aumenta a lipogênese e diminui a lipólise. O receptor de insulina leva à ativação de um fator de transcrição (SREBP-1), que ativa genes para a produção da acetil coA carboxilase e ácido graxo sintetase. 
Indivíduos com obesidade e resistência à insulina apresentam esteatose hepática. 
MEDICAMENTOS
As medicações, nos casos de diabetes mellitus tipo 2 e resistência à insulina, agem nas etapas de sinalização. Existe uma delas que age diretamente na célula beta pancreática fechando os canais de potássio, para que a célula comece a liberar insulina. No caso da metformina, ela ajuda a fazer um by-pass no receptor de insulina na célula muscular ativando a AMP quinase que também é ativada durante o exercício físico – para colocar o GLUT 4 na membrana. Ele também diminui a gliconeogênese hepática, cada medicamento age em um ponto determinado ponto da via. 
Um outro potencial alvo terapêutico são dois fatores de transcrição: Foxa1 e Foxa2. O Foxa1 é inativado pela insulina via AKT, então na ausência da insulina a proteína promove a transcrição já que permanece defosforilada. Isso faz com que haja diminuição da produção de glicose hepática, já que os genes que estão sendo ativados por esses fatores de transcrição auxiliam no processo de gliconeogênese. Um dos maiores problemas de alguns pacientes diabéticos é a inativação da gliconeogênese hepática. O Foxa2 participa do controle do metabolismo de lipídeo no fígado, controla a expressão dos genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos na cetogênese e na glicólise. Se ele for inibido, a oxidação é parada e ocorre acúmulo de lipídeos. Na resistência à insulina na hiperinsulinemia, o Foxa2 fica inativo. 
· Normoglicemia: acúmulo e degradação de lipídio são regulares. Isso acontece porque a insulina se liga ao receptor, o receptor ativa seus substratos e as proteínas inibem esses fatores de transcrição. Quando isso acontece, a Foxa1 é inibida e célula hepática para de produzir glicose. A Foxa2 para de funcionar e há estimulo para a síntese de lipídio. 
· Resistência à insulina moderada: o receptor não funciona eficientemente, fazendo com que não haja ativação completa dos seus substratos. Isso faz com que eles não inibam essas proteínas. Esse Foxa2 é mais sensível a essa estimulação, então mesmo com uma estímulo moderado ele será inibido e com isso terá esteatose hepática. O Foxa1 como é menos sensível, ele não será inibido então a gliconeogênese continuará ocorrendo acarretando em uma hiperglicemia. 
· Resistência grave: não há inibição de nenhum dos fatores. Há hiperglicemia, maior oxidação de lipídeos e com isso há cetoacidose. 
GLUCAGON
O glucagon é um polipeptídeo um pouco menor que a insulina. Na sequência gênica do glucagon há uma série de outras moléculas que serão geradas. A célula alfa pancreática libera outros fatores além do glucagon através de clivagem enzimática. A célula L intestinal também sintetiza glucagon com uma clivagem diferenciada, através das enzimas presentes nos grânulos de glucagon nessas células intestinais, do peptídeo original e isso gera moléculas diferentes principalmente o GLP. O gene precursor do glucagon, então, poderá dar origem a mais de um produto dependendo apenas do local de clivagem do peptídeo gerado. 
· Fatores que estimulam a liberação de glucagon:
· Hipoglicemia 
A célula alfa pancreática também apresenta o canal de potássio ATPase e capta glicose. Quando o canal fecha e ocorre despolarização, há o bloqueio do canal que é diferente de cálcio e ele impede o influxo de cálcio. Por isso que célula alfa para de secretar glucagon e a célula beta passa a secretar insulina.
· Alguns aminoácidos: alanina é muito produzida no exercício físico. 
· Alguns hormônios do trato gastrointestinal 
· Cortisol
· Catecolaminas (adrenalina e noradrenalina)
SOMATOSTATINA
A somatostatina é liberada pelas células Delta ou D, sendo também um peptídeo de cadeia única. É formado inicialmente como pré-pró-somatostatina que posteriormente sofre alterações pós traducionais. Esse hormônio é responsável tanto pela inibição da secreção de insulina como da secreção de glucagon. Sua ação é no receptor de membrana associada a uma proteína G inibitória e isso faz com que há diminuição na produção de AMPc – inibe a adenilato ciclase e isso acaba levando ao aumento da resposta de fosfatases. Ela leva à diminuição hormonal de insulina e glucagon, diminui a motilidade gástrica, secreções do TGI e absorção intestinal. 
POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO
· Aumenta a motilidade gástrica
· Esvaziamento de secreção gástrica
Molécula pequena, não se sabe muito sobre. 
REGULAÇÃO HORMONAL DURANTE O JEJUM
Há altos níveis de hormônio, principalmente glucagon. Quando há secreção desse hormônio, temos que ter tecido adiposo liberando ácido graxo para ser usado como fonte de energia. No caso do músculo, fará com que ele sobreviva e esse último doa aminoácidos para o fígado fazer gliconeogênese, formando corpos cetônicos. 
O paciente diabético que usa insulina pode ter rapidamente uma hipoglicemia. Numa situação normal sabemos que o GLUT 1 encontra-se na barreira hematoencefálica permitindo o transporte de glicose para o sistema nervoso e quando ela chega passa via GLUT3 para os neurônios. No caso de uma hiperglicemia crônica, ocorre um down regulation desses GLUTs para que não haja uma toxicidade por altas concentrações de glicose. Se o paciente usa insulina e há uma diminuição na quantidade de glicose, como está em down regulation ocorre menos passagem ainda de glicose fazendo com que o sistema nervoso central fique deficiente de energia. No caso de uma hipoglicemia, a tendência dele é aumentar o GLUT para aumentar a captação da glicose pelo sistema nervoso central. 
A diabete tipo 1 é caracterizada pela hiperglicemia resultante