Insulina e Glucagon

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Fisiologia Médica II – Insulina e Glucagon 
 Essa aula será a base para o entendimento da Diabetes e da Obesidade, pois serão explicados os mecanismos relacionados às funções da Insulina, Glucagon e Incretinas.
 O pâncreas pode ser dividido em pâncreas endócrino e pâncreas exócrino.
 No pâncreas exócrino existem ácinos/células acinais responsáveis pela produção de enzimas pancreáticas, enzimas estas que posteriormente são drenadas para o ducto pancreático e conduzidas ao intestino delgado. A porção exócrina do pâncreas está relacionada basicamente à digestão, portanto será abordada de forma mais detalhada nas aulas de trato gastrointestinal.
 Esta aula será focada no pâncreas endócrino. Observando o pâncreas endócrino é possível notar que entre as células acinais localizam-se as Ilhotas de Langerhans, estas ilhotas possuem três tipos diferentes de células: 
 I. Células Alfa (Produzem Glucagon)
 II. Células Beta (Produzem Insulina)
 III. Células Delta (Produzem Somatostatina)
 
 As Ilhotas de Langerhans são compostas principalmente por Células Beta (Alaranjadas) , na periferia dessas ilhotas podem ser encontradas as Células Alfa (Avermelhadas) e esporadicamente encontram-se Células Delta (Amareladas).
 A insulina é um dos hormônios mais importantes do organismo humano. A descoberta da insulina possibilitou o tratamento de diabéticos, pois antes da descoberta deste hormônio, quem adquiria diabetes estava condenado à morte.
 A insulina é uma pequena proteína formada por duas cadeias de aminoácidos e é produzida pelas Células Beta a partir de uma molécula precursora, denominada de pró-insulina.
 
 
 È possível notar que a pró-insulina consiste de uma única e comprida cadeia de aminoácidos com formato de espiral, pois em ambas as pontas da pró-insulina existem pontes de sulfeto que se ligam com outras partes da mesma molécula.
 No momento em que a pró-insulina é secretada, ocorre a quebra desta molécula em dois pontos distintos, resultando na obtenção de duas moléculas diferentes. A dupla cadeia de aminoácidos que permanece ligada por duas pontes de sulfeto é chamada de Insulina, enquanto a cadeia linear de aminoácidos é denominada de Peptídeo-C. Levando em conta o fato de que para cada molécula de Insulina liberada na circulação, existe quantidade equivalente de Peptídeo-C produzida, existem duas maneiras de se medir o funcionamento do pâncreas endóccrino, realizando a dosagem de insulina ou realizando a dosagem de Peptídeo-C.
 Na aula de Diabetes será explicado que existem diferentes tipos de Insulina. Estes diferentes tipos de Insulina são produzidos a partir da modificação da estrutura molecular desta substância. Por exemplo, a alteração da velocidade de ação deste hormônio, através da inversão da seqüência de aminoácidos na cadeia da molécula
 Para que a Insulina exerça sua função, é preciso que ela se ligue ao seu respectivo receptor. As principais células que possuem os receptores para insulina são as Células Musculares, Células Hepáticas e Células Adiposas. Portanto, nesta aula será falado principalmente sobre as influencias sofridas pelo Tecido Muscular, Tecido Hepático e Tecido Adiposo.
 O receptor de Insulina é composto por quatro sub-unidades:
 - Duas Sub-unidades Alfa, voltadas para o meio extracelular (Sítio de Ligação para a Insulina)
 - Duas Sub-unidades Beta, voltadas para o meio intracelular (Fixa a Sub-unidade alfa na membrana celular/ transmite a informação da sub-unidade alfa para o meio intracelular)
 
 
 *O receptor da insulina é idêntico ao receptor de IGF1
 Quando a Insulina se liga às sub-unidades alfa, ela induz um processo de auto-fosforilação das unidades beta, causando consequentemente a fosforilação da Pi3 quinase e da proteína quinase AKT.
 Como resultado da fosforilação da proteína quinase AKT, o GLUT-4 (Transportador de Glicose) que normalmente encontra-se livre no citosol, se funde com a membrana da célula, possibilitando a passagem de glicose do meio extracelular para o meio intracelular.
 Resumindo, a ligação da insulina ao seu receptor causa uma cascata de eventos que culmina na translocação do GLUT-4 do citosol para a membrana celular, possibilitando a captação de glicose pela célula.
 *É importante observar que um dos grandes responsáveis pela regulação da glicose no corpo humano é o Tecido muscular.
 O principal efeito da Insulina no organismo humano é aumentar a captação de glicose pela célula, atuando como hormônio hipoglicemiante. Porém, a insulina também possui efeito de aumentar a lipogênese, sobrevivência, proliferação e crescimento celular. Devido a estes efeitos, a insulina também é considerada um hormônio anabolizante.
 Portanto, o crescimento depende tanto do GH (Eixo Somatotropico) e do T3 (Eixo Tireotrópico) quanto da quantidade de Insulina. Caso uma criança tenha problema em qualquer um desses eixos, ela irá ter problemas de crescimento.
 O organismo humano sempre está em período pós-prandial ou está em jejum.
 No período pós-prandial o nível de glicose no sangue aumenta. O pâncreas, ao detectar tal aumento, irá elevar a produção de Insulina e diminuir a produção de Glucagon.
 No músculo, a insulina irá se ligar aos receptores e desencadear uma série de eventos que culminará no aumento da captação de glicose pelas células musculares. Caso o indivíduo esteja em repouso, esta quantidade de glicose captada será armazenada na forma de glicogênio.
 No fígado, a insulina irá se ligar aos receptores e desencadear uma série de eventos que culminará no aumento da captação de glicose pela célula hepática. Caso o indivíduo esteja e repouso, esta quantidade de glicose captada será armazenada na forma de glicogênio. Para que isso ocorra, a célula hepática precisará de algumas enzimas, que foram ativadas/estimuladas pela ação da insulina, denominadas Glicoquinase e Glicogênio Sintase.
 
 Glicose Glicoquinase Glicose-6-Fosfato Glicogenio Sintase Glicogênio
 No tecido adiposo, a insulina irá se ligar aos receptores e desencadear uma série de eventos que culminará no aumento da captação de glicose pela célula adiposa. No interior desta célula a glicose será convertida em triacilglicerol (TAG).
 
 No período de jejum, o nivel de glicose no sangue tende a diminuir. Neste caso ocorrerão processos distintos nos Tecidos anteriormente citados.
 Pessoas saudáveis não entram em hipoglicemia mesmo ficando alguns dias sem comer. Isso ocorre pois o organismo humano utiliza diversos mecanismos para evitar tal quadro.
 Para evitar que os níveis de glicose diminuam excessivamente, o pâncreas diminui a produção de insulina e aumenta a produção de glucagon. Isso ocorre para cessar o estimulo à captação de glicose pelas células, alem de cessar o estimulo às enzimas que participam da via da glicogênese.
 No fígado, durante períodos de baixa quantidade de glicose e insulina no sangue, ocorre a conversão de glicogênio em glicose por ação das enzimas Fosforilase Hepática e Glicose-6-fosfatase.
 *Uma das funções da insulina é inibir a ação da Fosforilase Hepática.
 *Uma das funções do Glucagon é estimular a via da glicogenólise.
 
 Glicogênio Fosforilase Hepática Glicose-6-Fosfato Glicóse-6-fosfatase Glicose 
 É importante observar que quando a quantidade de glicose no sangue estiver diminuindo excessivamente o corpo irá liberar hormônios hiperglicemiantes como o glucagon. Isso ocorre, pois o organismo humano não pode deixar com que falte glicose no sangue, devido ao fato de a maioria das células do sistema nervoso utilizarem exclusivamente a glicose como fonte de energia.
 *A maioria dos neurônios não necessitam de insulina para captar glicose.
 A alimentação do ser humano consiste basicamente de Proteínas(Absorvidos na forma de Aminoácidos); Carboidratos (Absorvidos na forma de Monossacarideos) e Lipídeos (Absorvidos na forma de Triglicerideos).
 No período pós-prandial, alem do aumento da quantidade de glicose no sangue, há aumento da quantidade de triglicerideos no sangue. Os triglicerídeos normalmente são fontes acessórias de energia, e quando em repouso tambem são armazenados. 
 Quando a insulina se liga aos receptores, ela estimula uma enzima chamada Lipase lipoproteica que possui a função de armazenar triglicerídeos no Tecido Adiposo.
 Por outro lado, quando a quantidade de insulina no sangue é baixa, a Lipase lipoproteica deixa de ser estimulada, e conseqüentemente a lipogênese não ocorre. Somado a isso, uma outra enzima passa a ser estimulada, a Lipase Hormônio Sensível, que realiza Lipólise convertendo os triglicerídeos armazenados no adipócito em ácidos graxos livres na circulação.
 Esses ácidos graxos livres na circulação serão captados pelas células hepáticas, que por sua vez seguirão a via da Gliconeogênese, produzindo novas moléculas de glicose e corpos cetônicos.
 A “dieta da proteína” utiliza estes conceitos. Ao se alimentar predominantemente de proteínas e com uma rigorosa restrição de carboidratos, a quantidade de glicose no sangue diminui e a quantidade de insulina acompanha esta diminuição. Desta forma, para evitar a hipoglicemia, o organismo interrompe os processos de Lipogênese e Glicogênese, e ao mesmo tempo estimula os processos de Lipólise e Gliconeogênese. 
 *A “dieta da proteína” é extremamente eficiente para a perda de peso, porém também resulta em perda significante de massa muscular devido à diminuição da quantidade de insulina, que é um hormônio anabolizante.
 Em relação aos exercícios físicos, o pré-treino mais eficiente é aquele composto predominantemente por carboidratos. Não apenas por ser a principal fonte de energia das células musculares, mas também devido ao fato de que com o aumento da quantidade de glicose no sangue ocorre um conseqüente aumento da quantidade de insulina, e como já foi dito anteriormente é um hormônio anabolizante que também facilita a passagem de aminoácidos para o meio intracelular, o que contribui significativamente para o aumento da massa muscular.
 No entanto, existem alimentos ricos em carboidratos mais adequados para determinados exercícios físicos do que outros. Isso se deve ao Índice glicêmico, ou seja, velocidade com que um alimento ingerido libera glicose para a corrente sanguínea. Alimentos com alto índice glicêmico liberam rapidamente a glicose para corrente sanguínea e são indicados para exercícios intensos e de curta duração, ao passo que alimentos com baixo índice glicêmico liberam lentamente a glicose e são indicados para exercícios de baixa intensidade e longa duração.
 A proteína, por sua vez, é mais indicada como pós-treino, para participar do processo de reconstrução muscular através da síntese protéica.
 O pâncreas identifica o aumento da quantidade de glicose no sangue devido à presença de GLUT-2 nas membranas de suas células Beta, que possibilita a entrada de glicose nestas células. Uma vez no citoplasma das células Beta, a Glicoquinase irá transformar a Glicose em Glicose-6-fosfato e conduzi-la até a mitocôndria para a geração de energia.
 
 A produção de ATP irá fazer com que o canal de potássio (K) feche-se, resultando em uma variação no potencial elétrico da membrana celular. Essa variação do potencial elétrico irá estimular a abertura do canal de cálcio (Ca), que conduzirá estas moléculas para o meio intracelular, aonde irão interagir com vesículas armazenadoras de insulina, as quais vão se fundir com a membrana celular e conseqüentemente liberar a insulina na circulação.
 Por outro lado, quando há baixos níveis de glicose na circulação, a glicose não atravessa a GLUT-2, o que inviabiliza todos os demais processos anteriormente citados. Dessa forma, a insulina deixa de ser produzida, evitando que um quadro hipoglicêmico se instale.
 O Glucagon é o hormônio antagonista da Insulina, pois tem como função primordial estimular a liberação de glicose para a circulação, portanto pode ser considerado um hormônio hiperglicemiante. O principal alvo da ação deste hormônio é o fígado, pois o Glucagon estimula a via da Glicogenólise nas células hepáticas. Além disso, também estimula a via de Gliconeogênese nas células do tecido adiposo.
 Ao ser realizada a administração de doses iguais de glicose em um paciente por via oral e posteriormente por via endovenosa, nota-se que a quantidade de insulina produzida após a ingestão por via oral é significativamente superior em relação à quantidade de insulina produzida após a administração por via endovenosa. Isso se deve à ação das Incretinas.
 As Incretinas são hormônios produzidos pelo intestino após a alimentação, e que atuam no sentido de estimular a célula beta do pâncreas a liberar insulina. Além disso, as incretinas inibem a célula alfa do pâncreas na produção de Glucagon.
 Existem dois tipos de Incretinas: 
 I. GLP-1
 II. GIP
 
 A GLP-1 é produzida pelas células L do intestino, e alem de estimular a secreção de insulina e inibir a secreção de glucagon, ela possui outros efeitos sobre o organismo. Esta incretina é responsável por reduzir o esvaziamento gástrico, e atravessar a barreira hematoencefalica, diminuindo o apetite. 
 A duração do GLP-1 no sangue é de aproximadamente um minuto e meio, pois ela é degradada pela enzima dipeptidil peptidase 4 muito rapidamente. No entanto, há a possibilidade de se alterar a ordem de alguns aminoácidos dessa incretina, tornando-a resistente a enzima que a degrada, o que faz seu tempo de duração no sangue passar a ser de horas.
 A GLP-1 traz resultados extremamente significantes no tratamento da obesidade devido ao seu efeito inibidor de apetite.
 Referências Bibliográficas: Guyton & Hall - Tratado de Fisiologia Médica