Imunologia_formação células b e t

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Formação de células T e B e propriedades gerais da resposta imune
Prof.ª Msc. Camila Amato Montalbano
Doutoranda do Programada de Pós- graduação em Doenças Infecciosas e Parasitárias- UFMS
Hematopoiese: processo de formação, desenvolvimento e maturação dos elementos figurados do sangue (eritrócitos, leucócitos e plaquetas)
“Estirpe mielóide“: eritrócitos, plaquetas, leucócitos granulares (neutrófilos,  basófilos e eosinófilos) e monócitos-macrófagos. (mielopoiese). 
“Estirpe linfóide“: linfócitos B, T e célukas NK). (linfopoiese)
Hematopoese
Após Hematopoese células B e T têm caminhos diferentes para sua maturação...
Linfócitos 
B
Maturam parcialmente na medula
Entram na circulação
Órgãos Linfóides (baço e Linfonodos)
Completam maturação e produzem anticorpos (através de estímulos)
Linfócitos T
Após linfopoiese migram para o Timo
Completam seu desenvolvimento
Circulação
Órgãos linfóides periféricos ou secundários
Geram resposta ao estímulo
Células NAïVE
Células B e T virgens que ainda não entraram em contato com um antígeno
Células apresentadoras de antígenos trazem antígenos a elas e isto serve de estímulo para se diferenciarem em células específicas e efetoras
Sem ligar- se a antígenos morrem após 1- 3 meses
Reconhecem antigénos próprios (de maneira leve) para manter a sobrevida
APCs
Apresentam microrganismos e outros antígenos aos Linfócitos T
Células dendríticas 
Macrófagos (resposta celular)
Linfócitos T apresentam aos B (resposta humoral)
Células dendríticas
As células dentríticas levam o antígeno do local de entrada dele até os orgãos linfóides e o apresenta as células T NAIVE, gerando diferenciação destas
Picnose e fagocitose
Linhagem monocítica
Células de memória
Vivem muitos anos em estado quiescente
Propiciam resposta rápida e eficaz a reintrodução do antígeno eliminado anteriormente
Células B de memória (IgG, IgA e IgE/ CD27)
Células T de memória (IL- 7, CD-45)
Células T efetoras
Vários subtipos de células T efetoras
Dois subtipos principais: células T auxiliares (Th) e células T citotóxicas, compartilhando em sua superfície um receptor TCR alfa-beta e as moléculas co-receptoras, CD4 ou CD8, respectivamente. 
 Ambos os subtipos apresentam papel muito importante no controle de patógenos intracelulares. 
Células T Gama/ Delta
Células T reguladoras
Células T CD4 auxiliares (Th)
São responsáveis por orquestrar outras células da resposta imune para erradicar patógenos e são também muito importantes na ativação dos linfócitos B (LB), macrófagos ou mesmo LT CD8.
As células Th são subdivididas funcionalmente pelo padrão de citocinas que produzem. 
Durante o estímulo fornecido por uma célula apresentadora de antígenos (APC), um linfócito precursor Th0 pode se tornar uma célula Th1, Th2 ou Th17, na dependência do ambiente de citocinas presente. 
Subpopulações 
de 
células 
T
Células Th1
Produzem IL-2 : proliferação de LT CD4 e CD8, além de aumentar a capacidade citotóxica destes.
Produzem INF-gama: ativação de macrófagos infectados com patógenos intracelulares como micobactérias, protozoários e fungos e ativação de LT CD8. 
AIDS: receptores de INF-g ausente e se ligam ao CCR5 destas células. Problemas para induzir respostas inflamatórias mediadas por células nas lesões granulomatosas da tuberculose. 
Controle da replicação de patógenos intracelulares
Células Th2
Respostas imunes humorais 
Produzem IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, favorecendo a produção de anticorpos. 
Estão associadas com as doenças alérgicas e infecções por helmintos: IL-4 induz a troca de classe de imunoglobulinas nos linfócitos B para IgE e a IL-5 induz a produção e ativação de eosinófilos. 
Ativação de Th1 suprime Th2 e vice e versa.
Terapia para Alergia: visa a dessensibilização imune Th2 e indução de respostas Th1 alérgeno-específicas. 
Células Th17
Descoberta recentemente
Produz citocinas pró-inflamatórias 
Erradicação de patógenos extracelulares 
É associada ao desenvolvimento de doenças auto-imunes (esclerose múltipla, doença intestinal inflamatória, psoríase, lúpus e artrite reumatóide)
Citosinas Th1 e Th2 antagonizam Th17
Processo de ativação das Th17
IL-23, IL-1 e IL-6 induzem diferenciação e ativação de células Th17
Produzem citocinas pró-inflamatórias, IL-22, IL-26 e citocinas da família IL-17.
As citocinas da família IL-17 são potentes indutoras da inflamação, induzindo a infiltração celular e produção de outras citocinas pró-inflamatórias. 
Diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de microrganismos que o subgrupo é mais capaz de combater. 
Por exemplo, o desenvolvimento das células TH1 é acionado por microrganismos intracelulares, contra o qual a principal defesa é mediada por TH1. Por outro lado, o sistema imunológico responde a parasitas helmintos através do desenvolvimento das células TH2, e as citocinas produzidas por estas células são fundamentais para o combate dos helmintos
Células T citotóxicas (CD8)
Células infectadas por vírus e células tumorais normalmente são reconhecidas pelos LT CD8.: Respostas antivirais e antitumorais
Os LT CD8 reconhecem antígenos intracitoplasmáticos apresentados por moléculas MHC de classe I
Aderem a células-alvo apresentando um antígeno associado ao MHC e co-estímulo 
Se proliferam
Eliminam por citotoxicidade aquele antígeno 
Perforinas abrem poros na membrana da célula-alvo
 
Granzimas passam através destes poros , ativam caspases que induzem a fragmentação do DNA, levando a célula a entrar na via de morte celular programada (apoptose).
A ativação dos macrófagos pelas citocinas de LT CD4 e o papel dos LT CD8 em eliminar células infectadas por vírus ou tumorais são de fundamental importância no controle de infecções que não foram eliminadas pelo sistema imune inato
Células T Gama- Delta
Encontrado especialmente nas barreiras de mucosa e na pele
Elo entre a resposta imune inata e adaptativa.
A maioria das células T compartilham um TCR heterodimérico composto por cadeias alfa- beta
LT GAMA-BETA apresentam TCR GAMA- BETA
Respondem ao antígeno mesmo sem apresentação via molécula de MHC
Possuem Memória imunológica
 Funções efetoras variadas, podendo: citotoxicidade mediada por perforinas e granzimas, função auxiliar ao liberar citocina- INF-g (Th1) ou IL-4 (Th2), podem atuar como APCs, são capazes de ativar células dendríticas e LB e ampliam a resposta imune celular como humoral
Células T imuno-regulatórias
Mantêm a auto-tolerância imunológica e desenpenham seu papel no controle das respostas auto-imunes . 
há grande interesse em sua potencial aplicação no tratamento das doenças auto-imunes. 
As células com função imuno-regulatória apresentam como característica básica a capacidade de produção de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10 e TGF-b
. Entre as células T com função imuno-regulatória estão as células T regulatórias de ocorrência natural (TREGS CD4+CD25+), células TR1 que regulam mediante a produção de IL-10 e suprimem o desenvolvimento de algumas respostas de células T in vivo e as células Th3.
Células regulatórias NK/T
População de células T que expressam marcadores encontrados em células natural killer (NK) e são conhecidas como células NK/T, que parecem também ter papel importante na regulação da resposta imune. 
Reconhecem bactérias gram-negativas, pela sinalização de receptores do tipo Toll .
 Reconhecem glicosilceramidas presentes na parede celular bacteriana, apresentadas por CD1d. Tal via de sinalização assegura o reconhecimento de patógenos que não apresentam ligantes para TLRs em sua parede celular. 
Células regulatórias NK/T
Aumento da imunidade microbiana, realce da resposta antitumor, redução da rejeição de aloenxertos, regular o desenvolvimento de doenças auto-imunes e promoção da auto-tolerância. 
No entanto, podem também promover atividades deletérias ao indivíduo, por exacerbar a aterosclerose, processos alérgicos e algumas doenças auto-imunesatravés do perfil de citocinas secretadas .
Formação das células T efetoras
Primeira etapa da maturação: rearranjo dos genes da cadeia BETA do TCR e, em seguida, da cadeia ALFA.
 Em seguida: Timócitos (linfócitos imaturos) expressam baixos níveis de CD4 e CD8 (duplo-positivos). Nesta fase, os timócitos migram em direção à medula tímica e entram em contato com antígenos próprios apresentados pelas células epiteliais do estroma tímico. Apenas os timócitos que se ligam ao complexo MHC/antígeno com afinidade adequada recebem estímulo para sobreviver. (seleção positiva).
A interação com moléculas MHC de classe I ou II determinam a diferenciação do timócito em linfócito T CD8+ ou CD4+, respectivamente. 
Formação das células T efetoras
Os timócitos imaturos que interagem com muita afinidade com os complexos MHC morrem por apoptose (para impedir o desenvolvimento de auto-imunidade)
As células que sobrevivem tanto à seleção positiva quanto negativa tornando-se linfócitos maduros, prontos para deixarem o timo e exercerem suas funções na periferia. Apenas cerca de 5% das células que entram no timo tornam-se linfócitos T maduros.
Obrigada!!!
montalbano.c@hotmail.com