Imunidade Adaptativa Celular (Linfócitos T)

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Imunidade Adaptativa Celular 
(Linfócito T) 
A imunidade mediada por células ou 
imunidade celular, é mediada pelos linfócitos T 
e não produzem moléculas de anticorpo. 
Promove a destruição de microrganismos dentro 
dos fagócitos e a morte das células infectadas 
(particularmente os vírus, infectam e se 
replicam em diversas células do hospedeiro) 
para eliminar os reservatórios da infecção; 
Têm uma especificidade restrita para 
antígenos; eles reconhecem peptídeos 
derivados das proteínas estranhas que estão 
ligadas às proteínas do hospedeiro 
denominadas complexo principal de 
histocompatibilidade (MHC). Assim, 
reconhecem e respondem aos antígenos 
associados à superfície celular, mas não aos 
antígenos solúveis; 
As respostas imunes adaptativas 
consistem em passos distintos, sendo os três 
primeiros o reconhecimento do antígeno, a 
ativação dos linfócitos e a eliminação do 
antígeno (fase efetora). A resposta se contrai 
(declina) à medida que os linfócitos estimulados 
pelos antígenos morrem por apoptose, 
restaurando a homeostasia, e as células 
antígeno-específicas que sobrevivem são 
responsáveis pela memória; 
A iniciação das respostas imunes 
adaptativas requer que os antígenos sejam 
capturados e expostos aos linfócitos específicos. 
As células que realizam essa função são 
chamadas células apresentadoras de antígeno 
(APCs), sendo as células dendríticas, mais 
especializadas, capturam antígenos 
microbianos que entram no organismo a partir 
do ambiente externo, transportam esses 
antígenos aos órgãos linfoides e os apresentam 
aos linfócitos T naive para iniciar as respostas 
imunes; 
 
 
A ativação desses linfócitos pelo 
antígeno leva à proliferação dessas células, 
resultando em um aumento no número de 
clones antígeno-específicos, denominado 
expansão clonal. Seguido pela diferenciação dos 
linfócitos ativados em células capazes de 
eliminar o antígeno, as células efetoras, que 
medeiam o efeito final da resposta imune, e em 
células de memória, que sobrevivem por longos 
períodos e montam fortes respostas após 
encontros repetidos com o antígeno. A 
eliminação do antígeno requer a participação de 
células não linfoides, como macrófagos e 
neutrófilos, as quais por vezes são chamadas 
células efetoras; 
Após a ativação nos órgãos linfoides 
secundários, os linfócitos T naive se diferenciam 
em células efetoras e muitas destas migram 
para os sítios de infecção. Quando encontram 
novamente os microrganismos associados a 
células, são ativadas e realizam as funções 
responsáveis pela eliminação dos 
microrganismos. 
 
 
 
 
Linfócitos T auxiliares: ativam macrófagos e 
neutrófilos para matar microrganismos 
fagocitados. Reconhecem antígenos nas 
superfícies das células apresentadoras de 
antígenos e secretam citocinas, as quais 
estimulam diferentes mecanismos de 
imunidade e inflamação: 
• auxiliares CD4 +: 
1. secretam citocinas que recrutam 
leucócitos e estimulam a produção de 
substâncias microbicidas nos 
fagócitos, auxiliando os fagócitos a 
matar os patógenos infecciosos; 
2. secretam citocinas que ajudam as 
células B a produzir um tipo de 
anticorpo IgE e ativam eosinófilos, os 
quais são capazes de matar parasitas 
grandes demais para serem 
fagocitados; 
3. permanecem nos órgãos linfoides e 
estimulam respostas de células B; 
4. Reconhecimento via MHC II. 
 
Linfócitos T citotóxicos: destroem diretamente 
as células infectadas, produzindo moléculas que 
matam outras células, eliminam os 
reservatórios da infecção, e também matam as 
células tumorais que expressam antígenos 
reconhecidos como estranhos: 
• citotóxicos CD8+: 
1. matam as células que abrigam 
microrganismos no citoplasma (vírus 
ou bactérias); 
2. Reconhecimento via MHC I; 
3. Agem em células infectadas e/ou 
tumorais. 
Células T reguladoras: atuam principalmente na 
inibição das respostas imunes (p. ex.: aos 
antígenos próprios). 
 
 
 
 
 
DCs, macrófagos e linfócitos B expressam 
moléculas do MHC classe II e outras moléculas 
envolvidas na estimulação de células T, sendo 
capazes de ativar linfócitos T CD4 +. Atuam 
exibindo antígenos em diferentes estágios e em 
diferentes tipos de respostas imune; 
As células apresentadoras de antígeno exibem 
complexos peptídeo-MHC para serem 
reconhecidos pelas células T e também 
fornecem estímulos adicionais que são 
requeridos para respostas integrais de células T. 
DCs e macrófagos expressam receptores do tipo 
Toll e outros sensores microbianos, e 
respondem aumentando a expressão de 
moléculas do MHC e coestimuladores, 
melhorando a eficiência da apresentação 
antigênica, e ativando as APCs a produzirem 
citocinas que ajudam a estimular as respostas 
de célula T. As DCs ativadas por microrganismos 
expressam receptores de quimiocinas que 
facilitam sua migração para os sítios onde as 
células T estão presentes. 
 
 
 
 
1. O Complexo Principal de 
Histocompatibilidade 
Papel comprovado na rejeição a enxertos, e 
importância fundamental para todas as 
respostas imunes a antígenos proteicos; 
O locus do MHC contém dois tipos de 
genes de MHC polimórficos: os genes de MHC 
de classe I e de classe II, que codificam dois 
grupos de proteínas estruturalmente distintas, 
porém homólogas; e outros genes não 
polimórficos, cujos produtos estão envolvidos 
na apresentação de antígenos 
As moléculas do MHC de classes I e II 
polimórficas são aquelas com função de exibir 
antígenos peptídicos para o reconhecimento 
pelas células T CD8 + e CD4 +, respectivamente. 
As moléculas não polimórficas codificadas no 
MHC não apresentam peptídeos para 
reconhecimento pela célula T. 
Os genes do MHC são expressos de 
modo codominante em cada indivíduo, cada 
indivíduo expressa os alelos herdados de ambos 
os pais, e isso maximiza o número de moléculas 
do MHC disponíveis para se ligarem a peptídeos 
para apresentação às células T; 
As moléculas de classe I são expressas em 
praticamente todas as células nucleadas, 
enquanto as moléculas de classe II são expressas 
apenas em células dendríticas, linfócitos B, 
macrófagos, células epiteliais tímicas e em 
outros poucos tipos celulares. 
CTLs CD8, a expressão de moléculas do MHC 
de classe I em células nucleadas fornece um 
sistema de exibição para antígenos virais e 
tumorais, de modo que esses antígenos 
podem ser reconhecidos pelos CTLs e as 
células produtoras de antígeno podem ser 
destruídas. 
Os linfócitos T auxiliares CD4 + classe MHC II 
restritos têm um conjunto de funções que 
requerem o reconhecimento do antígeno 
apresentado por um número mais limitado de 
tipos celulares; 
A expressão de moléculas do MHC é aumentada 
pelas citocinas produzidas durante as respostas 
imunes inata e adaptativa.; 
O IFN-γ, produzido pelas células NK e 
outros tipos celulares durante as reações 
imunes inatas aos microrganismos, ou por 
células T durante as reações imunes 
adaptativas, estimula a expressão do MHC de 
classe II em APCs e, portanto, intensifica a 
ativação das células T CD4 +; 
O IFN-γ e os interferons tipo I produzem 
efeito similar sobre a expressão de moléculas do 
MHC de classe I e na ativação de células T CD8 
+; 
As citocinas intensificam a expressão do 
MHC estimulando a transcrição de genes de 
classes I e II em uma ampla variedade de tipos 
celulares. Esses efeitos são mediados pela 
ligação de fatores de transcrição ativados por 
citocina a sequências de DNA em regiões 
promotoras de genes do MHC; 
Os antígenos proteicos são processados para gerar 
múltiplos peptídeos; peptídeos imunodominantes 
são aqueles que se ligam melhor às moléculas do 
MHC de classes I e II disponíveis; 
 
 
 
 
 
2. Respostas de Células T 
Os antígenos citosólicos (intracelulares) 
são apresentados por células nucleadas aos 
CTLs CD8 +, os quais matam (lisam) as células 
que expressam os antígenos; 
Os antígenos extracelulares são 
apresentados por macrófagos ou linfócitos B a 
linfócitos T auxiliares CD4 +, os quais ativam 
macrófagos ou células B e eliminam os 
antígenosextracelulares; 
A ativação inicial de linfócitos T naive 
ocorre principalmente em órgãos linfoides 
periféricos ou secundários (linfonodos, baço e 
tecidos linfoides de mucosa), nos quais essas 
células normalmente circulam e onde devem 
encontrar os antígenos apresentados por células 
dendríticas maduras; 
Clones de linfócitos T, cada um com uma 
especificidade diferente, são gerados no timo 
antes da exposição ao antígeno; 
O reconhecimento do antígeno, juntamente 
com outros estímulos de ativação, induz várias 
respostas biológicas nas células T: 
• secreção de citocinas; 
• proliferação, levando ao aumento no 
número de células dos clones antígeno-
específicos (conhecido como expansão 
clonal); 
• diferenciação de células naive em linfócitos 
efetores e de memória; 
O reconhecimento do antígeno pelas células T 
induz: 
• a secreção de citocinas (p. ex.: IL-2), 
particularmente em células T CD4 +; 
• expansão clonal como resultado da 
proliferação celular; 
• diferenciação de células T em células 
efetoras ou de memória. 
Na fase efetora da resposta: 
• as células T CD4 + efetoras respondem ao 
antígeno produzindo citocinas com várias 
atividades, como o recrutamento e a 
ativação de leucócitos e ativação de 
linfócitos B; 
• os CTLs CD8 + respondem destruindo 
outras células e secretando citocinas 
inflamatórias; 
As células T de memória geradas pela ativação 
de células T são células de vida longa com maior 
capacidade de reagir contra o antígeno; 
As respostas das células T diminuem depois que 
o antígeno é eliminado, importante para que o 
sistema imune retorne a um estado de 
equilíbrio ou homeostase, a maioria das células 
T efetoras ativadas por antígeno morre por 
apoptose; 
Células T de memória CD4 + podem ser 
derivadas de precursores antes do 
comprometimento com os fenótipos Th1, Th2 
ou Th17 e quando ativadas pela reexposição ao 
antígeno e citocinas, podem se diferenciar em 
qualquer uma dessas subpopulações. 
Outras células T de memória podem ser 
derivadas de efetores Th1, Th2 ou Th17 
diferenciados e reter seus respectivos perfis de 
citocinas quando reativadas. 
 
 
 
 
Subpopulações dos linfócitos T CD4+ 
As três subpopulações principais de células T 
CD4 + efetoras que se diferenciam em resposta 
ao antígeno, coestimuladores e citocinas, são 
chamadas Th1, Th2 e Th17, atuam na defesa do 
hospedeiro contra tipos distintos de patógenos 
infecciosos e estão envolvidas em diferentes 
tipos de lesão tecidual em doenças 
imunológicas; 
As células T reguladoras constituem outra 
população distinta de células T CD4 + que não 
são células efetoras e, em vez disso, atuam 
controlando as reações imunes a antígenos 
próprios e estranhos 
As características definidoras das 
subpopulações diferenciadas de células 
efetoras são as citocinas que estas produzem, e 
isso está relacionado aos fatores de transcrição 
que expressam; 
As citocinas produzidas podem estimular o 
desenvolvimento e a expansão dessa 
subpopulação, bem como inibir outras células 
efetoras, contribuindo assim para a 
amplificação de cada tipo de resposta de célula 
T auxiliar, um processo chamado polarização; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cada subpopulação tem padrões distintos de 
homing, em grande parte por expressarem 
receptores de quimiocinas e moléculas de 
adesão que as direcionam para migrar rumo a 
diferentes sítios de infecção; 
Th1: 
• Produção e secreção de IFNγ, TNFα, IL-1; 
• Ativação macrófagos; 
• Produção de IgG; 
• Recrutamento e ativação de neutrófilos; 
• relacionada com ativação da resposta 
celular; 
As células Th1 secretam IFN-γ que atua em 
macrófagos para aumentar a fagocitose e a 
destruição de microrganismos contidos nos 
fagolisossomos, também produzem TNF, que 
ativa neutrófilos e promove inflamação; 
Th2: 
• Produção e secreção de IL-4, IL-5,IL-13 
• Supressão de macrófagos; 
• Produção de IgG e IgE; 
• Recrutamento e ativação de eosinófilos; 
• relacionada com ativação da Resposta 
humoral; 
 
 
Diferenciação em Th2 ocorre em resposta aos 
helmintos e alérgenos, e é intensificada pela 
citocina IL-4. As células Th2 estimulam as 
reações mediadas por IgE, mastócitos e 
eosinófilos, as quais servem para erradicar as 
infecções helmínticas e promover o reparo 
tecidual; 
Th17: 
• Recente 
• Relacionada com autoimunidade; 
• Pró-inflamatória; 
• citocinas produzidas: IL-17 e IL-22; 
A subpopulação Th17 está primariamente 
envolvida no recrutamento de neutrófilos e, em 
menor extensão, de monócitos para os sítios de 
infecção e inflamação; O desenvolvimento é 
estimulado por citocinas pró inflamatórias 
produzidas em resposta a bactérias e fungos; 
ajudam a manter a integridade das barreiras 
epiteliais, como no trato intestinal. 
 
Linfócitos T CD8+ efetores 
A Função de killing de células que abrigam vírus e 
bactérias é mediada pelos linfócitos T citotóxicos 
(CTLs), as células efetoras da linhagem T CD8; 
Nas reações imunes inatas, a mesma função de 
killing de células infectadas é mediada por células 
natural killer (NK); 
Além da defesa contra microrganismos, outra 
função importante é a erradicação de tumores e 
também desempenham papéis fundamentais na 
rejeição aguda a aloenxertos de órgãos; 
As células CD8 + naive reconhecem antígenos, mas 
precisam proliferar e se diferenciar para gerarem 
um conjunto suficientemente grande de CTLs para 
destruir a fonte do antígeno. Dentro do citoplasma 
dos CTLs diferenciados, existem numerosos 
lisossomos modificados (denominados grânulos) 
que contêm proteínas, incluindo perforinas e 
granzimas, cuja função é matar as células-alvo. 
Também são capazes de secretar citocinas, 
principalmente interferon-γ (IFN-γ), que ativam os 
fagócitos; 
A ativação de células T CD8 + naive tem duas 
características únicas: 
• muitas vezes é dependente da via de 
apresentação cruzada da apresentação de 
antígenos por uma subpopulação especializada 
de células dendríticas; 
• também pode requerer ajuda das células T 
CD4; 
As células T CD8 + reconhecem os antígenos 
apresentados por DCs nos órgãos linfoides 
periféricos e são estimuladas a proliferar e se 
diferenciar em células efetoras (linfócitos T 
citotóxicos, CTLs) e de memória. Os CTLs migram 
para os sítios de infecção teciduais, de crescimento 
tumoral ou de rejeição ao enxerto, onde 
reconhecem o antígeno e respondem realizando o 
killing das células nas quais o antígeno é 
produzido; 
As células T CD4 + auxiliares promovem o 
desenvolvimento de CTLs CD8 + e células de 
memória por meio da secreção de citocinas, que 
atuam diretamente sobre as células CD8 + ou 
ativando APCs para se tornarem mais eficientes na 
estimulação da diferenciação das células T CD8 +; 
Reconhecimento de Antígenos e Ativação de 
CTLs: 
• Os CTLs se ligam e reagem com a célula-alvo 
por meio de seu receptor antigênico, do 
correceptor (CD8) e de moléculas de adesão; 
• as células-alvo devem expressar moléculas 
do MHC de classe I exibindo um peptídeo 
• o complexo peptídeo-MHC atua como 
um ligante para o receptor de células T 
[TCR] e também se liga ao correceptor 
CD8; 
Fase efetora do linfócito citotóxico (CTL) ou 
mecanismos de morte: 
1. O principal mecanismo de killing da 
célula-alvo é a liberação de proteínas citotóxicas 
armazenadas dentro de grânulos 
citoplasmáticos (lisossomos secretores) sobre a 
célula alvo, desencadeando a apoptose da 
mesma; 
 
Minutos após o receptor e o correceptor 
antigênicos reconhecerem o complexo 
peptídeo-MHC em uma célula-alvo, as proteínas 
dos grânulos entram na célula-alvo e a morte 
ocorre nas 2 a 6 horas seguintes, mesmo se 
houver desacoplamento; 
As principais proteínas citotóxicas dos grânulos 
dos CTLs (e das células NK) são: 
• granzimas: granzima B cliva proteínas após 
os resíduos de aspartato, sendo a única 
necessária para a citotoxicidade, podendo 
clivar e ativar as caspases que induzem morte 
celular; 
• perforina: é uma molécula causadora de 
perturbação membranar, facilitaa entrega 
das granzimas para dentro do citosol da 
célula-alvo); 
• granulisina: pode alterar a permeabilidade 
das membranas microbianas e das células-
alvo, contribuindo para o killing de células 
infectadas ou tumorais; 
 
2. Os CTLs também usam um mecanismo 
de morte independente de grânulos, mediado por 
interações entre as moléculas da membrana e das 
células-alvo; 
Durante sua ativação, os CTLs expressam uma 
proteína de membrana denominada ligante de 
Fas (FasL), que se liga ao receptor de morte Fas, 
expresso em muitos tipos celulares, que resulta 
na ativação de caspases e indução de apoptose 
dos alvos expressando Fas;