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1 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 Imunidade Inata INTRODUÇÃO Imunidade inata é a imunidade pessoal do indivíduo, que funciona como primeira linha/barreira contra infecções. Já existem as células diferenciadas com suas funções, capazes de reconhecer e mediar a lise ou captura desses microrganismos ou partículas, o que seja. É composto não apenas por células, existem também os epitélios (secreção de lisozimas, por exemplo), queratina, movimentos ciliares, suco gástrico, pH da conjuntiva, pH das mucosas, microbiota etc. As funções essenciais da imunidade inata são: resposta inicial aos micróbios, imunovigilância e reparo tecidual, além de estimular a resposta imune adaptativa, principalmente mediando produção de componentes que atuam diretamente sobre os linfócitos (ativando-os ou estimulando interação celular) e apresentando antígenos para esses linfócitos. Os tipos principais de respostas da imunidade inata são a inflamação e a defesa antiviral. COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA Existem as barreiras naturais (epitélios) e componentes químicos e biológicos associados a esses epitélios (microbiota, lisozimas etc.) que fazem o controle desses ambientes. Além disso, existem as barreiras compostas por células da imunidade inata (fagócitos, células natural killers, linfócitos intraepiteliais etc.) Por fim, existem as proteínas solúveis (Citocinas secretadas por epitélios ou células da imunidade inata, proteínas circulantes plasmáticas, como as do sistema do complemento que fazem indução de apoptose em microrganismos etc.) A imunidade inata é importante porque não é necessário nenhum outro mecanismo para aperfeiçoamento ou desencadeamento das funções efetoras (Ex.: O fagócito, ao reconhecer um patógeno, ele fagocita sem precisar ser ativado ou diferenciado etc.). Numa linha de 3 linhas de defesa, as 2 primeiras são da imunidade inata (barreiras e componentes produzidos dessas barreiras, além das células que compõem essa barreira ou estão abaixo dela, mas fazem parte da imunidade inata) e a última da imunidade adaptativa, que não atua sozinha e sim em conjunto com a imunidade inata. BARREIRAS NATURAIS As barreiras naturais são epitélios que compõem a pele e as mucosas, com os epitélios da mucosa fazendo parte do maior tecido epitelial que possuímos. Junto dessas, há as barreiras biológicas compostas pela microbiota e as barreiras químicas compostas pelos mediadores químicos secretados pelas células ou por outras células, mas ficando presentes nesses locais (pH ácido, ácido lático, lisozima, ácido graxo etc.). RESPOSTA CELULAR Além das barreiras, temos a resposta celular, que é feita por células da imunidade inata ou células cuja função está associada a imunidade inata, são os fagócitos principalmente e outros tipos de células que vão desencadear a potencialização da resposta adaptativa. OBS.: O que difere imunidade inata de adaptativa é a necessidade de reconhecimento de antígeno para ativação de resposta (adaptativa necessita e inata não). OBS.: Imunovigilância é o mecanismo que naturalmente o sistema imunológico possui para tentar eliminar as células estranhas ou mal funcionais (célula tumoral ou envelhecida), principalmente mediada por células NK. CAP 2 - ABBINHAS / PROF. DANIEL 2 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 PROTEÍNAS SOLÚVEIS Por fim, há as proteínas solúveis que temos na circulação, que também, são capazes de mediar respostas imunológicas, por exemplo as proteínas do complemento (complexos proteicos que se autoclivam ou clivam proteínas subjacentes que vao induzir funções imunológicas importantes, como a apoptose da célula alvo ou do microrganismo em questão ou a infamação). DIFERENÇAS ENTRE IMUNIDADES INATA E ADAPTATIVA Lembrando que o que difere imunidade inata de adaptativa é a necessidade de reconhecimento de antígeno para ativação de resposta (adaptativa necessita e inata não). Porém, o que funciona no sistema imune inato que diferente do sistema adaptativo faz ele estar pronto sempre sem necessidade de diferenciação? Uma característica importante do sistema imune inato é que ele é extremamente conservado e compartilhado entre os indivíduos e até entre os todos os mamíferos, ou seja, um macrófago de uma pessoas é igual ao macrófago de outra pessoa, que possuem o mesmo papel em ambos organismos. Diferente disso, na imunidade adaptativa, a OBS.: O sistema do complemento pode ser dividido em 3 grupos: o ativado pela via clássica, o ativado pela via alternativa e o mediado por ligantes de manose e nucose. Cada um desses sistemas vai depender de componentes exclusivos deles, mas independente do sistema, todos eles vão mediar as mesmas funções (apoptose e inflamação). A diferença básica entre eles é que um possui o anticorpo durante o processo (via clássica), um que independe de anticorpo (via alternativa) e um que é dependente de carboidrato (via de ligantes de manose e nucose). Basicamente, essa via clássica utiliza essas moléculas de anticorpo (principalmente IgM e IgG para desencadear a cascata do complemento, sendo assim o microrganismo, primeiramente, é ligado pela molécula de anticorpo, e ela permite a ancoragem das proteínas do complemento, até formar uma estrutura chamada de MAC (Complexo de ataque à membrana). O MAC é formado em todas as vias, não só a clássica, e funciona formando um tubo transmembrana na membrana do patógeno, permitindo a entrada de água e a lise desse patógeno. 3 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 forma que um linfócito de uma pessoa reconhece um antígeno é diferente da forma que um linfócito de outra reconhece, visto que há diferentes receptores, já que eles se adaptam à medida que reconhecemos antígenos (há um “repertório” linfocitário individual). Mesmo dentro de um mesmo indivíduo, clones que atuam sobre um mesmo antígeno atuam de forma diferente, visto que há erros na geração dos receptores, principalmente na tradução (síntese de proteínas) com o erro de janela de leitura (dos códons). A vantagem evolutiva de células responderem diferentemente aos antígenos é que isso especializa a resposta imune, visto que nem sempre o auge da resposta é a melhor forma de se combater o antígeno. Logo, mais uma característica que difere as imunidades é que a imunidade adaptativa é especializada, diferente da inata. Outra diferença é que esse reconhecimento da imunidade inata é limitado quando se compara com as características ou possibilidades de reconhecimento da imunidade adaptativa. Os receptores da imunidade inata são muito inferiores em termo de número quando se compara com os receptores da imunidade adaptativa. RECONHECIMENTO DO SISTEMA IMUNE INATO O sistema imune inato vai reconhecer estruturas que chamamos de PAMP’s. PAMP é um padrão molecular associado ao patógeno. Os receptores da imunidade inata, sejam eles extracelulares ou intracelulares, vão sempre reconhecer esses PAMP’s, que são moléculas repetidas (um padrão) nos patógenos. Os receptores que reconhecem esses padrões associados aos patógenos são chamados de PRR’s, que são os receptores de reconhecimento de padrões. Além dos PAMP’s, os receptores de reconhecimento de padrões (PRR’S) também reconhecem os DAMP’s, que são os padrões associados ao dano ou ao perigo (D = Danger/Perigo). Uma molécula de perigo (não necessariamente está associada ao patógeno) é qualquer proteína (umas mais que as outras) que serve para sinalizar que algum processo deu errado. São substâncias que normalmente deviam ficar contidas dentro da célula e foi extravasada por alguma razão e elas têm uma função inflamatória. A principal molécula de perigo inflamatória é o ATP. No ponto de vista do reconhecimento, os receptores da imunidade inata reconhecem uma gama de componentes de diferentes naturezas, seja ácido nucleico,carboidrato, lipídeo, proteína etc. Já os receptores da imunidade adaptativa, preferencialmente associados às células T, vão reconhecer somente proteínas. Além disso, os receptores da imunidade inata reconhecem o mesmo padrão sendo expresso por organismos diferentes, já nos receptores da imunidade adaptativa, cada clone reconhece uma proteína específica. OBS.: Esse erro na geração de receptores faz com que praticamente cada clone tenha um receptor diferente, o que leva a uma vantagem absurda, porque gera uma expansão clonal, com cada célula que sai, sai com uma especificidade diferente. Nesse contexto, existe a hipótese da seleção clonal, que se baseia na ideia de que o antígeno seleciona o clone de célula que teremos, e esses clones se aprimoram à medida que há exposição ao antígeno. Ex.: Toda bactéria gram negativa tem LPS na parede celular, que é um lipídio presente na membrana exclusiva de bactérias gram negativas e é um fator de virulência muito grande para essas bactérias. Esse LPS é reconhecido por um receptor da imunidade inata que é chamado de TLR4, que está presente em todas as células nucleadas, inclusive todas as células do sistema imune inato, ou seja, todas elas ao entrar em contato com uma bactéria gram negativa vão ser ativadas porque vão reconhecer o LPS. E todo o mecanismo de ação das células do sistema imune inato que vai ser ativado é igual para diferentes indivíduos. Nesse exemplo, o LPS é o PAMP e o TLR4 é o PRR. Ex.: Ao bater o dedão num móvel, o dedo incha pelo rompimento de células (sem rompimento do epitélio), que gera um processo inflamatório por conta do reconhecimento do conteúdo extravasado (DAMP) pelos receptores. OBS.: Se tanto as células da imunidade inata e da imunidade adaptativa reconhecem os mesmos patógenos, qual é a vantagem de possuir as duas? A vantagem é que elas não desempenham funções idênticas, sendo uma complementar a outra. 4 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 Esses reconhecimentos via receptores de padrões vão fazer com que haja a opsonização (termo dado à ligação, qualquer coisa que interaja ou ligue seja no patógeno seja na célula efetora opsonizou). Então, os receptores vão reconhecer patógenos opsonizados, patógenos ligados por anticorpos ou proteínas do complemento por exemplo. Os PRR faz com que as células da imunidade inata sejam ativadas e essa ativação vai promover os mecanismos microbicidas, remodelamento do citoesqueleto, por exemplo, para ocorrer emissão de pseudópodes associada a fagocitose. Sendo assim, os PRR reconhecem essas proteínas do complemento e mediam as funções do complemento. Vão mediar, também, a fagocitose. Além disso, a ativação da célula via receptor padrão vai fazer com que ela secrete os mediadores pró-inflamatórios que vão ativar, por exemplo, a imunidade adaptativa. RECEPTORES DE PADRÃO SECRETADOS Além dos receptores de padrão, existem os receptores secretados, como por exemplo o receptor de ligante manose, que faz parte, principalmente, do sistema do complemento. Além desse, outro receptor secretado é a proteína C reativa, que é secretada em situações inflamatória e tem função de interagir com os componentes antigênicos e ativar a função efetora de fagócitos, por exemplo a fagocitose. Por isso, a proteína C reativa é usada laboratorialmente como indicador de processos inflamatórios. RECEPTORES TLR E NOD Os receptores de reconhecimento de padrão, além de serem receptores que ficam na superfície para interagir com os patógenos, funcionam como receptores que vão fazer sinalização intracelular dessas células da imunidade inata, que vai ser importante para ativar mecanismos epigenéticos da célula (Ex.: estimular ou suprimir transcrição de genes). Os mais importantes são os Toll-Like receptors (TLR) e os receptores tipo NOD (Receptores similares ao domínio de oligomerização ligante de nucleotídeo). Os TLR e os NOD são receptores de reconhecimento de padrão, sendo o TLR expresso na superfície da célula e o NOD no citosol. Logo, enquanto o TLR funciona para reconhecimento de patógenos ou moléculas de perigo extracelulares, o NOD funciona para sinalização de patógenos intracelulares. Existem 13 “tolls” descritos, mas ativos ou com funções de fato efetoras são 11. Ele possui 2 domínios, o domínio extracelular (de reconhecimento) e o domínio intracelular (de ativação). O intracelular é ativado quando acontece modificação estrutural do extracelular (rico em leucina), que interage com o PAMP ou DAMP, que fazem com que existam alterações tridimensionais nessa estrutura proteica, fazendo com que proteínas com fosfatases que estão associadas iniciem uma cascata de ativação intracelular. Os receptores toll-like estão presentes nas membranas extracelulares ou nas membranas vesiculares, o que é importante para o processo de fagocitose, pois teremos um fagolisossomo sendo formado, que é uma vesícula com mecanismo independente de ativação celular. Sendo assim, o próprio processo de fagocitose, seja pelo reconhecimento do patógeno quando ele está extracelular seja pelo reconhecimento de antígenos desse patógeno já lisados, faz com que tenha ativação dos receptores toll. Os NOD’s vão fazer o reconhecimento de padrões presentes no citoplasma e reconhecem também os DAMP’s. Eles pertencem a uma grande família de receptores que possui 23 membros e 2 grandes classes, o NOD I e o NOD II. OBS.: Os mecanismos de ativação que os tipos de tolls desempenham são diferentes, eles utilizam vias de sinalização totalmente diferentes. 5 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 Em geral, eles têm um domínio conservado, que é o domínio comum e se diferenciam na porção C-terminal, que é a porção que vai interagir com o patógeno. Eles desempenham funções muito parecidas com os TLR, onde se tem ativação de fatores de transcrição associados a proteínas pró-inflamatórias por exemplo. Existem indícios não comprovados que os NODS, também, funcionam como moléculas-chave do balanço entre reconhecimento e supressão imune, uma vez que quando o NOD não está presente os indivíduos tendem a gerar respostar inflamatórias crônicas. COMPONENTES CELULARES DA IMUNIDADE INATA São as células que têm uma origem mieloide, que se diversificam em outros progenitores, dando origem às células da imunidade inata, como os macrófagos, células dendríticas, mastócitos, basófilos, eosinófilos. Basicamente, todas as células do sistema imune, exceto os linfócitos B e T (que são da imunidade adaptativa). Das células da imunidade inata, falaremos principalmente dos macrófagos, das células dendríticas, das células NK e dos neutrófilos. Basófilos, eosinófilos e mastócitos serão mais bem comentados na aula de inflamação. Os macrófagos, os neutrófilos e as células dendríticas são considerados fagócitos, pois fazem fagocitose (98% dela), sendo o macrófago a principal célula fagocitária entre elas. Na linhagem evolutiva, basicamente temos uma célula tronco que vai dar origem a um precursor monocítico (monócito sanguíneo), que no tecido se diferencia em um macrófago ou em uma célula dendrítica. Essas células, porém, vão receber diferentes nomes relacionados a seus locais de atuação (macrófago no fígado é célula de Kupffer, no SNC é célula da micróglia etc.). Essa diferenciação do monócito é dependente de fatores de crescimentos locais e mediadores inflamatórios presentes durante o contato do monócito com o processo inflamatório. OBS.: Mutações nos NODS estão muito associadas a doenças inflamatórias intestinais. OBS.: As células NK (Natural Killer) e as células T (T gama-delta) têm origem da linhagem linfoide, mas são classificadas como células da imunidade inata, visto que o reconhecimento feito por elas só dependem delas mesmo (atuam diretamente no reconhecimento), porquepossuem formas de serem ativadas diretamente ao interagir com o patógeno ou seus componentes. Já no caso das células de imunidade adaptativa (linfócitos B e T) existe a necessidade de um terceiro elemento para o reconhecimento. 6 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 MACRÓFAGOS Esses macrófagos vão apresentar algumas características, principalmente após o reconhecimento do patógeno. Os macrófagos e células dendríticas teciduais podem mediar a morte do patógeno diretamente, por meio da fagocitose, porque os mecanismos de reconhecimento mediados por toll faz com que haja ativação de fatores de transcrição e secreção de mediadores inflamatórios, que faz com que tenha, por exemplo, produção de radicais reativos de oxigênio e nitrogênio, que são produzidos principalmente pela via glicolítica. Então, haverá, por exemplo, produção de óxido nítrico, peróxidos de oxigênio e nitrogênio, mediadores importantes para redução de membranas, clivagem lipídica, clivagem proteica etc. Isso tudo é produzido dentro do lisossoma da célula fagocitária, então a fusão do lisossoma com a vesícula fagocítica vai gerar uma vesícula chamada de fagolisossoma, onde ocorre a redução do patógeno. Além disso, os macrófagos são capazes de mediar os processos de modelagem tecidual na fase tardia do processo inflamatório (que é a fase de produção de fatores de crescimento e citocinas que vão fazer, por exemplo, replicação de fibroblastos, substituição de fibrinogênio). Outro processo importante é o próprio processo inflamatório, que pode ser mediado pelos macrófagos e pelas citocinas que eles secretam. OBS.: Normalmente os livros dizem que as principais e primeiras células a chegarem no local de inflamação são os neutrófilos, mediando a produção de citocinas e outros fazendo o recrutamento de monócitos sanguíneos e outras células. Porém, há vertentes da imunologia que dizem que as principais e primeiras células a chegarem no sítio inflamatório são os monócitos sanguíneos. OBS.: Os macrófagos são as células do sistema imune com a maior capacidade de expansão citoplasmática e tamanho. Ele tem um diâmetro de aproximadamente 10 micrômetros e durante o processo de fagocitose ele consegue fagocitar corpos apoptóticos ou patógenos chegando até a 80 micrômetros. OBS.: A fagocitose é o processo de englobar partículas, sejam elas de origem orgânica ou inorgânica. Essa fagocitose tem uma característica importante que quando mediada pelos PRR (receptores de reconhecimento padrão) faz com a célula seja ativada, isto é, o reconhecimento de um patógeno pelo PRR faz com que a célula ativada remodele o citoesqueleto para poder fazer as invaginações da membrana, expansão citoplasmática, formação de pseudópodes, que são importantes para o processo de fagocitose, que fará o englobamento desse patógeno, formação do fagolisossoma, produção de radicais de oxigênio e nitrogênio para a morte desse microrganismo. Essa fagocitose pode ser facilitada por meio de opsoninas (palavra que vem do latim para “ligar”, “interagir”). Sendo assim, moléculas podem se ligar na superfície do patógeno, fazendo com que a fagocitose seja facilitada, do ponto de vista prático essa facilitação faz com que o processo seja muito mais rápido e muito mais eficiente na capacidade de morte desse patógeno. Um exemplo de opsonina é o anticorpo, ou seja, na presença do anticorpo específico do patógeno, os fagócitos conseguem fagocitar muito mais patógenos e serem ativados muito mais ferozmente do que uma fagocitose sem a presença de anticorpo, isso se dá porque os próprios fagócitos possuem... 7 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 Ainda, os macrófagos, juntos dos outros fagócitos, são as células que vão fazer a apresentação de antígeno para os linfócitos T. É esse o ponto onde há uma convergência entre a imunidade inata e a imunidade adaptativa, sendo o 3º elemento necessário na adaptativa uma célula da imunidade inata (fagócitos). CÉLULAS DENDRÍTICAS Outro fagócito extremamente importante é a célula dendrítica. Essa célula tem uma característica interessante que é que ela pode vir de um precursor de célula dendrítica, como ela pode ter origem de monócitos que se diferenciam nos tecidos. Essas diferentes origens vão implicar em classificações (que não nos interessam agora). A célula dendrítica vai mediar 2 funções extremamente importantes. A primeira é a função de fagocitose, diferente do macrófago e dos neutrófilos, essa célula não é boa em ELIMINAR os patógenos (macrófago, por exemplo, tem mais alto poder de morte). Em contrapartida, a célula dendrítica é excelente em FAGOCITAR (poder de fagocitose maior que os macrófagos inclusive) e esse poder de fagocitose está associado a uma segunda função dela que é exibir os antígenos para as células T. Logo, enquanto os macrófagos e os neutrófilos fagocitam principalmente para MATAR os patógenos, a célula dendrítica fagocita principalmente para APRESENTAR esse patógeno para a célula T. Quando se considera células dendríticas ainda no estado de maturação (célula dendrítica imatura) não significa que ela não está diferenciada, porque ela está sim diferenciada e pronta para atuar, mas essas imaturas têm baixa capacidade de apresentação de antígeno, porém alta capacidade fagocitária. Isso está implicado principalmente por alguns receptores de superfície e expressão de moléculas de MHC (Complexo de histocompatibilidade principal), que são moléculas que vão fixar o antígeno para a apresentação para as células T. Em contraste disso, as células dendríticas maduras têm uma grande capacidade de processamento antigênico (apresentação), porém perde muito da sua capacidade fagocitária. Células dendríticas imaturas estão nos tecidos e quando entram em contato com o patógeno elas são ativadas, tornando-se células dendríticas maduras, principalmente no órgão linfoide de apresentação antigênica, isto é, nos linfonodos drenantes (principalmente) ou no próprio tecido onde o patógeno entrou. NEUTRÓFILOS Os neutrófilos também apresentam função de fagocitose e podem também fagocitar células opsonizadas (seja por anticorpo ou por receptor de complemento), visto que eles possuem receptores para complemento e para anticorpo. Além disso, os neutrófilos fazem uma função extremamente importante que é chamada de NET (Armadilha de ácido nucleico e histona). Os neutrófilos são muito sensíveis à apoptose, são as células que, junto dos monócitos, interagem primeiramente com os patógenos e são células extremamente pró-inflamatórias, visto que secretam mediadores como interleucinas e quimiocinas, que fazem uma modulação local e recrutamento de células para o local. Além disso, por meio das NET’s, elas conseguem controlar a disseminação de patógenos. Essa armadilha de acido nucleico e histona se dá pós-ativação do neutrófilo (ainda não se sabe o porquê que alguns fagocitam e outros fazem a NET) que consegue regurgitar o seu material genético para fora, esse material genético é espalhado, fazendo uma rede de DNA ...receptores específicos para anticorpo. Um anticorpo importante para a fagocitose é o IgG, existe, portanto, um receptor que reconhece o IgG (FcγR). Esse receptor, então, ao interagir com o IgG presente na membrana de um patógeno, faz com que o fagócito tenha uma ação muito mais eficiente. Outro exemplo de opsoninas são fragmentos do complemento, sendo que as proteínas do complemento vão se clivando em cascata até formar o MAC e parte das proteínas clivadas podem funcionar como opsoninas, interagindo também diretamente na membrana do patógeno. Nesse caso, os receptores são chamados de CR’s, receptores de complemento. OBS.: Os macrófagos e neutrófilos também conseguem apresentar os patógenos, em vez de matar, tanto quanto as células dendríticasconseguem matar os patógenos, em vez de apresentá-los. OBS.: “Íngua” se refere aos linfonodos quando inchados, por conta de uma grande proliferação celular nesse local. 8 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 e histona. A histona tem capacidade microbicida, então o patógeno fica preso nessa armadilha e isso faz com que ele não consiga disseminar para outros locais. CÉLULAS NATURAL KILLERS (NK) As células NK tem uma função basicamente associada à morte de célula infectadas, que é a citotoxicidade, isto é, ela vai mediar a morte de células infectadas pela atividade tóxica celular. As células NK possuem dentro do seu citoplasma vesículas que contêm grânulos com uma série de componentes, mas basicamente apenas 3 são importantes, as perforinas, as granulisinas e gramzimas. Esses componentes vão mediar a morte da célula infectada. A NK ao interagir com a célula infectada vai degranular perforinas, conjuntos proteicos que formarão poros na membrana da célula infectada. Esse poro vai favorecer a entrada das granulisinas e gramzimas, que estão associados à apoptose, principalmente por ativar moléculas de cascatas apoptóticas da célula, a caspase III por exemplo. Além desses 3 componentes, a catepsina é uma outra molécula importante para a célula NK, protegendo-a da ação das perforinas, granulisinas e gramzimas. A célula NK sempre vai interagir por ação citotóxica em células infectadas, sendo uma infecção citoplasmática e não vesicular, além de células transformadas como uma célula própria que sofreu mutação do DNA. As células NK são as principais células que fazem a imunovigilância, que vão mediar o reconhecimento de algo sistêmico anormal e a partir desse reconhecimento mediar suas ações. A NK tem um funcionamento muito semelhante com o linfócito T CD8, que também atua por meio de citotoxicidade produzindo perforinas e os outros componentes, possuindo as mesmas funções (eliminar célula infectada, transformada ou tumoral). Essas duas se diferenciam basicamente pelos mecanismos de reconhecimento, sendo que para o linfócito T atuar ele precisa reconhecer o antígeno apresentado no contexto da APC (Célula apresentadora de antígeno), já a NK não precisa desse 3º componente, ela simplesmente consegue interagir com uma célula transformada que não expresse os padrões moleculares normais. Em pontos práticos, para o linfócito T atuar ele precisa perceber um antígeno estranho sendo apresentado por uma célula normal. Sendo assim, a célula infectada apresenta fragmentos do patógeno para o linfócito T CD8. Porém, muitas vezes, um patógeno quando infecta a célula, para fugir desse mecanismo de morte, ele controla o mecanismo de apresentação de antígeno (suprimindo), portanto não ocorre a ação de lise do CD8. Só que quando há a supressão do antígeno na superfície, seja ele próprio seja ele estranho, ele fica susceptível à ação da NK, que é uma assassina natural, ou seja, já está naturalmente ativada, portanto precisaria do sinal contrário para desativar. Resumindo, enquanto o linfócito T CD8 precisa do sinal (apresentação e reconhecimento do antígeno) para ativar, a NK já está ativa naturalmente e o reconhecimento do antígeno próprio (e não patógeno) na superfície desativa suas funções efetoras. Então, caso as células apresentadoras não mostrem para as NK que estão apenas com antígenos próprios (que elas não têm “culpa no cartório”), elas são eliminadas. 9 IMUNOLOGIA RAUL BICALHO – MEDUFES 103 PROCESSO INFLAMATÓRIO O processo inflamatório é um componente da imunidade inata. Não existe resposta imune sem inflamação. Toda resposta imunológica é uma resposta decorrente de processos inflamatórios e a inflamação é um componente da imunidade inata que vai mediar o restante das respostas (adaptativas). A inflamação é importante porque ela gera alterações locais e sistêmicas, responsáveis, por exemplo, por ativação celular, ativação e modelamento do tecido favorecendo recrutamento celular etc. O processo inflamatório, entretanto, pode gerar danos locais e sistêmicos, principalmente os processos inflamatórios crônicos. É um componente inato porque se dá por meio de células do sistema imune inato. IMUNIDADE INATA X IMUNIDADE ADAPTATIVA A imunidade inata é extremamente importante para potencializar ou desencadear e determinar a resposta adaptativa, visto que alguns mecanismos que são mediados pela adaptativa requerem inicialmente a imunidade inata, como por exemplo a apresentação de antígenos, feita pela APC. Nesse sentido, o fagócito fagocita o patógeno, processa esse patógeno e apresenta fragmentos desse patógeno para o linfócito T, que vai ser ativado e desempenhar suas funções. Além disso, as células da imunidade inata podem secretar citocinas ou quimiocinas, por exemplo, que vão ter ação local de recrutamento, mas também podem atuar sobre as células da imunidade adaptativa, fazendo com que elas se diferenciem, como é o caso do T Helper (CD4), que pode se diferenciar em vários tipos de T Helper, que terão funções efetoras diferentes. Essa diferenciação está diretamente relacionada ao tipo de antígeno que está sendo apresentado e ao tipo de interleucina que é produzida durante a apresentação antigênica. Mesmo assim, existem resposta imune adaptativa sem a resposta imune inata, visto que a resposta adaptativa mediada por célula B independe disso, mas pode ser potencializada pela imune inata. IMUNIDADE ADAPTATIVA IMUNIDADE INATA Possui especificidade (capacidade de reconhecer e atuar de forma específica sobre determinado agente) Também possui especificidade (se há reconhecimento/receptor, há especificidade) Gera memória imunológica Não gera memória imunológica, visto que já está pronta para atuar Pode ser alterada (causa de doenças autoimunes, por exemplo) Possui tolerância a antígenos próprios Possui uma resposta especializada (cada possibilidade de reconhecimento gera uma possibilidade de função) Não possui especialização na resposta