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Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 1 AULA 2 – Imunidade Inata → PROPRIEDADES GERAIS DAS RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS - Convivemos com microrganismos o tempo inteiro. Sabe-se que, além da imunidade ser contra esses microrganismos, atua, também, na defesa contra antígenos próprios, células tumorais e corpos estranhos em geral. - Esses microrganismos externos estão constantemente tentando entrar em nosso organismo. Entretanto, nossas barreiras epiteliais, como pele e mucosas, não permitem a maioria deles. - Uma pequena parcela consegue entrar para o meio interno. Dessa forma, necessita-se de uma primeira linha de defesa, que vai atacar tudo que não é próprio do organismo, sendo nossa imunidade natural. - A imunidade inata elimina boa parte dos microrganismos, porém, uma parte deles conseguem sobreviver. Sendo assim, o organismo precisa se adaptar, gerar uma resposta mais específica e efetiva contra aquele determinado organismo, sendo função da imunidade adaptativa. → IMUNIDADE NATURAL E ADQUIRIDA - A imunidade natural tem alguns componentes, como barreiras epiteliais – sendo a pele e mucosas, fagócitos e células dendríticas. Os fagócitos engolem corpos estranhos e iniciam sua destruição. As células dendríticas pegam os microrganismos e apresentam aos linfócitos T e B para estimular o início da resposta imune adquirida. Temos, também, as células NK – ou natural killer, capazes de atacar outros microrganismos. Por fim, o sistema complemento, que são proteínas solúveis no sangue capazes de opsonizar microrganismos e, assim, sinalizar para que esses sejam destruídos. - Essa resposta imune natural é rápida, se dando de 0 a 12 horas, não necessitando de um processo de ativação ou especificação. - A imunidade adquirida necessita de uma exposição prévia ao antígeno. Com isso, ocorre a ativação dos linfócitos T para que se tenha células T efetoras capazes de organizar uma resposta mais específica contra aquele microrganismo. Ademais, ativam-se os linfócitos B, produtores de anticorpos, que vão mediar uma resposta imune mais específica. - Por ser mais específica, a resposta imune adaptativa é mais lenta, levando de 1 a 7 dias para a atuação de seu sistema. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 2 → IMUNIDADE NATURAL - A imunidade natural, também chamada de inata ou nativa, é uma defesa inicial, que impede, controla e elimina infecções. É capaz de estimular a ativação da resposta imune adquirida, por meio da apresentação pelas células dendríticas ao seu sistema imune adaptativo. - Seus componentes são divididos entre os sempre funcionantes e os inativos. O primeiro corresponde as nossas barreiras epiteliais, como pele e mucosas, que fazem o isolamento físico do meio interno e externo do organismo. O segundo são os fagócitos e o sistema complemento, pois, se não há nenhuma infecção, não se deve fagocitar qualquer substância, se não acaba por lesar o próprio tecido. Ademais, o sistema complemento não deve opsonizar qualquer célula, caso contrário, vai causar a destruição delas mesmas. Sendo assim, esses componentes são inativos, mas assim que identificam algo impróprio estão prontos para atuar, não necessitando de uma ativação específica. → RECONHECIMENTO NA IMUNIDADE NATURAL - O reconhecimento do que é impróprio pela imunidade inata é feito pela identificação dos PAMPS – Padrões Moleculares Associados a Patógenos. Dessa maneira, os patógenos possuem algumas substâncias em comum que sinalizam que são patógenos, mostrando que são microrganismos infectantes para o sistema imune. São substâncias que induzem respostas, mas que não necessariamente são específicas daquela espécie de microrganismo. - O espectro é muito menor dos PAMPS do que dos antígenos reconhecidos pela imunidade adquirida. Nesse sentido, temos cerca de 103 PAMPS diferentes que nosso organismo é capaz de reconhecer, contra 107 a 109 antígenos diferentes que a imunidade adaptativa consegue identificar. - Podem ser, por exemplo, um RNA de dupla-hélice, tendo em vista que nossas células próprias não possuem esse tipo de estrutura. Ademais, se inclui as proteínas iniciadas com N-formilmetionina, presentes apenas em bactérias. Em bactérias Gram +: apresentam ácidos teicoico; nas bactérias Gram -: alguns polissacarídeos. Há, também, a manose, que é um carboidrato que alguns receptores são capazes de identificar. - Sendo assim, os PAMPS são estruturas que não temos em nossas células, mas que microrganismos infectantes expressam. Quando ocorre a identificação dessas substâncias pelos receptores, estimula-se o início da resposta imune natural. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 3 .: ESPECIFICIDADE - Na imunidade inata, a especificidade se limita ao reconhecimento de PAMPS ou de células infectadas, conhecidas também como DAMPS – Padrões Moleculares Associado ao Dano. Com isso, nossas células quando estão danificadas ou infectadas apresentam alguns receptores diferentes ou deixam de expressar receptores naturais, sendo capaz do sistema imune reconhecer essa mudança de conformação. -No exemplo abaixo, nós temos três microrganismos diferentes, os quais todos apresentam manose. Com isso, os receptores vão reconhecer esse tipo de PAMPS e vão iniciar a mesma resposta imune natural para os três microrganismos. - Nesse sistema deve haver a discriminação do que é próprio ou não próprio do organismo. Dessa forma, as células do hospedeiro não são reconhecidas como impróprias, já que expressam algumas moléculas que previnem reações desagradáveis. - Na imunidade adquirida, a especificidade é para o reconhecimento de antígenos. Sendo assim, vai haver um receptor específico que vai identificar uma estrutura específica daquele microrganismo. - No exemplo abaixo, encontra-se três microrganismos diferentes. Os três expressam manose, só que as moléculas de anticorpos não se ligam a manose, e sim em cada substância específica de cada microrganismo, que diferencia um do outro e o torna único. Por essa razão, o espectro é muito mais abrangente. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 4 - A discriminação do que é próprio e não próprio é baseada na seleção de linfócitos reativos próprios. Sendo assim, nós possuímos linfócitos capazes de reconhecer e atacar células próprias, porém, não fazemos a expansão clonal deles. É essencial não aumentar a população desses linfócitos para não provocar uma resposta autoimune, que levaria ao ataque e destruição de células do próprio organismo. → RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES - O reconhecimento na imunidade natural ocorre a partir dos PRR – receptores de reconhecimento de padrão. Sendo assim, da mesma maneira que existem padrões moleculares, que são os PAMPS, possuímos, em nossas células de defesa, receptores capazes de reconhecer essas substâncias. - São receptores inespecíficos, pois não conseguem diferenciar qual é aquele microrganismo, apenas reconhece a presença desse agente estranho e que deve ser eliminado e, por essa razão, possuem baixa diversidade. - Conseguem diferenciar o que é próprio e não próprio do organismo. Possuem, também, capacidade de reconhecer produtos essenciais de microrganismos, como, por exemplo, RNA de dupla hélice, já que sem ele os microrganismos não existem. São ligados a células desses receptores e também em proteínas solúveis. - Possuem a capacidade de reconhecer células próprias que estão lesadas. Sendo assim, não reconhece apenas padrões associados a patógenos, mas, também, reconhece padrões associados ao dano – os DAMPS. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 5 .: DIFERENÇA DOS RECEPTORES DA IMUNIDADE INATA E ADQUIRIDA - Os receptores da imunidade inata possuem uma diversidade limitada, que são apenas os PRR – receptores de reconhecimento de padrão. Na imunidade adquirida, a diversidade é muitomaior, pois devem reconhecer antígenos específicos. - Dessa forma, os receptores da imunidade inata são não clonais, não sendo necessário fazer a seleção e expansão deles, visto que o mesmo receptor pode reconhecer vários microrganismos diferentes. Diferentemente, na imunidade adquirida, seus receptores precisam ser clonais, pois a diversidade é muito maior e é preciso selecionar corretamente qual receptor é o requisitado especificamente para aquele microrganismo e, assim, fazer sua expansão clonal para atuar de forma mais efetiva. .: MAIS SOBRE OS RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÃO - Estão localizados na superfície celular, nas vesículas endossômicas e também no citoplasma, podendo reconhecer, então, microrganismos em quaisquer lugares. As células que expressam esses receptores são as células epiteliais e endoteliais, fagócitos, leucócitos e células dendríticas. Com isso, percebe-se que todos os nossos componentes da imunidade inata são capazes de reconhecer esses PAMPS. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 6 → RECEPTORES SEMELHANTES A TOLL (TLR) - São os receptores mais famosos, localizados na superfície e no interior das células. Atuam no reconhecimento dos PAMPS, de modo a identificar e iniciar uma resposta imune inata. Nesse sentido, vão estimular fatores de transcrição, que vão levar a produção de: citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão – auxiliam leucócitos circulantes a entrar no tecido infectado, moléculas coestimuladoras e citocinas antivirais. - Dessa forma, cada receptor semelhante a Toll (TRL) consegue identificar uma estrutura diferente, uma substância de PAMPS diferente, tendo, assim, uma diversidade razoável de receptores. → OUTROS RECEPTORES .: LECTINAS TIPO C - Fazem o reconhecimento de carboidratos, como a manose, estimulando a fagocitose. .: VARREDORES - Identificam lipoproteínas oxidadas e as trazem para o interior das células. Também identifica micróbios e estimula a fagocitose dos mesmos. .: N-FORMIL-METIONINA - Reconhece bactérias que possuem a proteína N-formilmetionina. Também participa da ativação de macrófagos e neutrófilos. .: NLRs (NACHT-LRRs) - São sensores intracelulares de infecção bacteriana, sendo os famosos Nod1, Nod2 e NALP3. Ademais, reconhecem peptideoglicano e leva a produção de citocinas e mediadores dessa resposta imune. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 7 .: CARD - Fazem a ativação e recrutamento de caspase, que são enzimas capazes de destruir microrganismos. São receptores que se ligam a RNA viral, tendo uma resposta mais específica contra vírus. Sendo assim, estimulam a produção de interferon, que interfere na replicação viral. → COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA .: BARREIRAS EPITELIAIS - Corresponde a uma barreira física contra infecção, onde grande parte dos microrganismos externos barram e não conseguem passar para o interior do organismo. - Abaixo do epitélio se encontram substâncias microbicidas, como antibióticos, que são produzidos localmente. São capazes de matar alguns microrganismos logo quando estes entram em contato, sem nenhuma coordenação. - Possuímos, também, linfócitos T intraepiteliais, que ficam por baixo da pele e mucosas. Estão em prontidão para atacar qualquer antígeno que passe pela primeira barreira, atuando de forma inespecífica. - Essas barreiras são epitélios contínuos da pele, mucosa respiratória e gastrointestinal, sendo os principais locais que estamos expostos a microrganismos. Dessa forma, a integridade desse epitélio é fundamental, visto que esse se configura como uma barreira física. Assim, quando ocorre um grande queimado que rompe a integridade da pele, essa fica muito susceptível a infecções, visto que se torna exposta a microrganismos externos. - Os antibióticos que ficam por baixo de alguns epitélios são as defensinas e as catelicidinas. São substâncias que tem toxicidade direta contra microrganismos, como se fosse uma piscina de antibióticos. Ademais, essas são capazes de ativar outras células, gerando uma resposta mais específica para aquele invasor. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 8 .: LINFÓCITOS T INTRAEPITELIAIS - Passando esses epitélios de barreiras, se deparamos com os linfócitos T intraepiteliais, que são capazes de reconhecer os PAMPS. Nesse sentido, esses pertencem a imunidade inata, visto que não possuem a especificidade dos linfócitos T auxiliares e citotóxicos. Apenas reconhecem PAMPS, e não antígenos específicos. Com isso, secretam citocinas, ativam fagócitos para que esses destruam o que foi fagocitado, e, também, levam a morte de células infectadas por microrganismos. .: CÉLULAS B-1 - Estão presentes em cavidades serosas, a exemplo da cavidade peritoneal. As células B-1 também reconhecem apenas PAMPS, sendo, então, com essa especificidade baixa, pertencentes a imunidade natural. Ademais, produzem anticorpos naturais como sendo uma defesa pré-formada. → FAGÓCITOS E RESPOSTAS INFLAMATÓRIAS - Os principais fagócitos são os neutrófilos e os macrófagos. Essas células, por possuírem receptores de reconhecimento de padrão, identificam, ingerem e destroem microrganismos. Além disso, são capazes de produzir citocinas para auxiliar num ataque mais efetivo. Ademais, podem atuar na imunidade adquirida, a exemplo de células que tem anticorpos já atuantes naquele local, o fagócito vai reconhecer a presença daquele anticorpo, vai fagocitar e destruir. Sendo assim, essas células podem ser coordenadas pelos componentes da imunidade adaptativa. .: NEUTRÓFILOS - São fagócitos presentes em fases mais iniciais da infecção. Possuem grânulos preenchidos por enzimas e também lisossomos que contém lisozimas. - Nós temos muitos neutrófilos, aproximadamente 1011 neutrófilos produzidos por dia. Esse alto ritmo de produção é devido sua vida ser muito curta, com apenas 6 horas circulando no organismo. Assim, a defesa inicial deve estar presente em todo o corpo, mas essa vive por pouco tempo, necessitando ter muito dessas células. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 9 .: MONÓCITOS - São células indiferenciadas que quando se maturam nos tecidos viram macrófagos. Então, os monócitos são produzidos e transportados para o cérebro, fígado e vários outros lugares diferentes. Se maturam e se diferenciam dentro dos tecidos em macrófagos específicos. - Os macrófagos estão presentes em fases mais tardias da infecção, pois demoram mais para serem gerados. Sendo assim, necessitam de 1 a 2 dias para atuarem no controle da imunidade. - A nomenclatura varia de acordo com o local em que a célula se encontra. No sangue são monócitos. No momento que entra no tecido, varia o nome de acordo com o local. No sistema nervoso central: micróglia, no fígado: células de Kupffer, no pulmão: macrófagos alveolares, nos ossos: osteoclastos, etc. Dessa forma, todas essas células são macrófagos, tendo seu nome de acordo com a especificidade no tecido que se maturou. .: CÉLULAS DENDRÍTICAS - São células apresentadoras de antígenos – as APC. Possuem capacidade de realizar ponte da imunidade natural para a adquirida. Nesse sistema, ela fagocita o antígeno, vai até o linfonodo e apresenta aos linfócitos T e B circulantes, até que se inicie uma resposta adaptativa específica. - Podem secretar citocinas. Algumas subpopulações dessas células produzem interferon em uma infecção viral, com intuito de interferir na replicação viral. → RECRUTAMENTO DE LEUCÓCITOS - Os leucócitos vão para os locais de infecção através do mecanismo de rolagem, que é mediado por selectinas. Esse sistema é estimulado por citocinas, como a TNF e IL-2. - As células endoteliais expressam selectinas e os leucócitos possuem ligantes para selectinas. Essa ligação entre os dois é fraca, permitindo a rolagem. Assim, o leucócito passa pela célulaendotelial, se gruda e solta, gruda, solta, e assim sucessivamente, rolando pelo endotélio. Quando o leucócito encontra um tecido muito danificado, onde há infecção, ligações mais fortes mediada por outra molécula faz com que ele role mais devagar, até que então ele entra para o local onde deve atuar. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 10 - O endotélio também expressa quimiocinas, que ficam mais ativadas quando ocorre uma infecção. Elas têm função de aumentar a afinidade por integrinas. Sendo assim, as quimiocinas ficam expressas nas células endoteliais e os leucócitos possuem receptores de quimiocina. - As integrinas também se ligam aos leucócitos, assim como as selectinas, onde ambas, em estado basal, têm baixa afinidade com o leucócito. Entretanto, em uma infecção, as quimiocinas estimulam as integrinas a ter alta afinidade, aumentando a adesão ao leucócito a partir de então. - Com isso, a IL-1 e TNF estimula a ação das quimiocinas que aumentam a expressão de integrinas, faz com que haja uma fixação a essas integrinas e estimula a reorganização do citoesqueleto para permitir que o leucócito entre ao tecido infectado. .: MECANISMO DE ATUAÇÃO - O leucócito, primeiramente, vai rolando pelo endotélio por meio da ligação e soltamento com selectinas de baixa afinidade. Quando ocorre uma infecção, citocinas como IL-1 e TNF, estimulam as quimiocinas, que atuam nas integrinas, fazendo com que essas, que antes eram de baixa afinidade, se tornam de alta afinidade e, assim, se liguem e prendam firmemente ao leucócito, até que ocorra uma alteração no citoesqueleto desse endotélio e o leucócito entre. - A última parte é a transmigração de leucócitos. Assim, as quimiocinas são ativadas e ajudam na entrada dos leucócitos. Dessa maneira, ocorre o acúmulo de leucócitos em torno do agente infeccioso, sendo um mecanismo muito importante para que se tenha uma inflamação efetiva. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 11 → FAGOCITOSE - A fagocitose é o processo de englobar moléculas maiores que 0,5μm de diâmetro. Essas moléculas são reconhecidas como PAMPS pelos receptores dos fagócitos, ou por opsoninas, como as do sistema complemento. - Ocorre a projeção chamada de pseudópode que envolve o microrganismo, se fecha, o chamado “zip-pap”, e então esse entra na célula dentro do fagossomo. Em seguida, acontece a fusão do fagossomo com o lisossomo gerando o fagolisossomo. Dentro dele, enzimas atuam e culminam na morte dos microrganismos fagocitados. Seus restos são formados por peptídeos, que serão úteis para ajudar no reconhecimento desses microrganismos por células do sistema imune para, assim, estimular uma resposta adaptativa. .: MORTE DE MICRORGANISMOS FAGOCITADOS - É denominado fagolisossomo o produto da fusão do fagossomo com o lisossomo. Lá dentro, ocorre a produção de enzimas proteolíticas, como elastase e catepsina G, que atuam na destruição do que é fagocitado. - Existem outras formas de destruir microrganismos que estão dentro dos fagolisossomos. Uma delas é através dos derivados reativos de oxigênio (ROS), que são estimulados pela fagocito oxidase. Esse mecanismo provoca uma alteração no pH e osmolaridade que ajuda na ativação da própria elastase e catepsina G, provocando a destruição mais efetiva dos microrganismos ingeridos. - Há, também, os intermediários reativos de nitrogênio (iNOS), que atuam de forma semelhante, sendo outra maneira de destruir microrganismos fagocitados. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 12 → OUTRAS FUNÇÕES DOS MACRÓFAGOS ATIVADOS - Os macrófagos possuem diversas outras funções quando estão ativados. Dessa forma, produzem IL-2 que estimula as células NK e células T a produzirem IFN-y – interferon gama. Ademais, secretam fatores de crescimento, o qual atuam na cicatrização e reparo tecidual, como fibroblastos e células endoteliais, devido o fato de que o ataque lesa o tecido e, então, nesse é necessário haver sua remodelagem. - Essas células são capazes de fazer muitas coisas diferentes. Assim, algumas moléculas produzidas nesses fagócitos ativados estimulam a migração de leucócitos para tecidos; outras estimulam a morte dos microrganismos dentro dos fagolisossomos; outros fazem a produção de citocinas que estimulam a inflamação e a resposta imune adquirida; e alguns outros atuam no reparo tecidual após o dano causado por conta da ativação desses macrófagos e a guerra feita nesse tecido contra os microrganismos. → CÉLULAS NATURAL KILLER – NK - As células NK, natural-killer ou então linfócitos T NK, pertencem a imunidade inata. Assim, quando temos uma célula estressada ou danificada, não necessariamente por infecção, as células NK identificam e podem atacar essas células. Ademais, células infectadas, seja por vírus ou bactérias intracelulares, também podem ser reconhecidas como alvo e serem atacadas pelas células NK, havendo sua destruição. - Outro mecanismo desse tipo celular envolve a cooperação com os macrófagos. Dessa maneira, quando um macrófago fagocita um microrganismo ele libera IL-12. As células NK capta a IL-12 liberada pelo macrófago e secreta IFN-y. O interferon-gama atua sobre o macrófago ativando seu mecanismo de destruição do microrganismo fagocitado. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 13 → RECONHECIMENTO DE CÉLULAS INFECTADAS - Nas células há componentes que levam a ativação ou a inibição de ataques do sistema imune. Uma das principais estruturas é o MHC I, presente em células saudáveis, que inibe o ataque as células. Entretanto, em uma situação de infecção viral ou estresse, o invasor inibe a expressão de MHC I e estimula a expressão de moléculas ativadoras. Dessa forma, a célula NK consegue reconhecer essas células e que essas devem ser destruídas. - Há outro mecanismo denominado citotoxidade anticorpo-dependente. Assim, os anticorpos são da resposta adaptativa, mas eles também coordenam células efetoras da imunidade inata. Dessa forma, fagócitos e células NK podem ser estimuladas pela ação dos anticorpos. Com isso, a IL-12 vai levar a uma atividade citolítica e a produção de IFN-y. Ademais, o IL-15 vai levar a proliferação dessas células. .: FUNÇÕES EFETORAS DAS CÉLULAS NK - A principal função é a destruição de células infectadas por meio da exocitose de grânulos. Assim, após a célula NK identificar e chegar ao alvo, essa libera enzimas como perforinas e granzimas, que levam a apoptose da célula infectada. - Outra função é a liberação de IFN-y que ativa os macrófagos a iniciar seu processo de destruição do que foi fagocitado. - A depleção (baixa quantidade) de células NK propicia o surgimento de infecções virais ou infecções bacterianas intracelulares. - O MHC I pode ajudar a coordenar o ataque do linfócito T citotóxico. Assim, quando não há presença de MHC I o linfócito T citotóxico fica perdido. Dessa forma, vem as células NK e ataca essa célula, servindo como um mecanismo de segurança caso o linfócito falhe. Miguel Marques ATM 24 - UCPEL 14 → MOLÉCULAS DE RECONHECIMENTO E PROTEÍNAS CIRCULANTES - Primeiramente, temos o sistema complemento e as citocinas, que são essenciais. Nos próximos resumos haverá uma explicação mais detalhada sobre esse assunto. - Possuímos as pentraxinas, que também são opsoninas. Elas vão chegar ao local de infecção, se colar aos microrganismos e ajudar a coordenar o ataque, além de poder estimular a ação do sistema complemento. Assim, alguns exemplos são as proteínas de fase aguda, como proteínas C-reativa e amiloide P sérico. Com isso, a PCR pode aumentar até mil vezes seu valor em uma infecção e é, por isso, dosado nesses casos. As proteínas C-reativa respondem a IL-1 e IL-6. - Por fim, outras moléculas de reconhecimento são as colectinas e ficolinas, que também são opsoninas.Miguel Oliveira Marques ATM 24 – UCPel, Pelotas-RS miguelom1999@hotmail.com
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