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Farmacologia e Toxicologia Profa. Liliani Carolini Thiesen Prof. Fábio Rodrigo Mesquita Borges Indaial – 2020 2a Edição Impresso por: Copyright © UNIASSELVI 2020 Elaboração: Profa. Liliani Carolini Thiesen Prof. Fábio Rodrigo Mesquita Borges Revisão, Diagramação e Produção: Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri UNIASSELVI – Indaial. T439f Thiesen, Liliani Carolini Farmacologia e toxicologia. / Liliani Carolini Thiesen; Fábio Rodrigo Mesquita Borges. – Indaial: UNIASSELVI, 2020. 206 p.; il. ISBN 978-65-5663-020-5 1. Farmacologia. – Brasil. 2. Toxicologia. – Brasil. I. Borges, Fábio Rodrigo Mesquita. II. Centro Universitário Leonardo Da Vinci. CDD 615.1 III apresenTação Caro acadêmico! Seja muito bem-vindo a nossa disciplina! Este livro didático auxiliará seus estudos para que você compreenda melhor a farmacologia e a toxicologia. As orientações contribuirão positivamente com relação ao direcionamento do processo de ensino e aprendizagem. A elaboração deste livro didático tem como finalidade direcionar você a ordenar os conteúdos, aspectos práticos e teóricos que auxiliarão no desenvolvimento global do seu estudo, agregando conhecimento e possibilitando, no final do curso, sua inserção no mercado de trabalho, através do seu mérito e dedicação. Assim, convidamos você a conhecer brevemente cada unidade que será abordada neste livro. Na Unidade 1, você compreenderá os aspectos relacionados à farmacologia, farmacocinética e farmacodinâmica, ou seja, você aprenderá como os medicamentos agem no organismo, vias de administração, formas farmacêuticas, seus benefícios e classes medicamentosas mais importantes. Na Unidade 2, você compreenderá a história da toxicologia, suas áreas de estudo, o status atual da toxicologia e os conceitos básicos que regem essa ciência que estuda os compostos tóxicos. Na Unidade 3, você compreenderá algumas vertentes da toxicologia, com abordagem à toxicologia social, medicamentosa e ocupacional, com as principais características e particularidades de cada uma. Nesse contexto, delineamos os assuntos importantes a serem conhecidos e, dessa forma, convidamos você para se inteirar e assimilar este conhecimento. Desejamos a você uma ótima leitura! Bons estudos! Profa. Liliani Carolini Thiesen Prof. Fábio Mesquita Borges IV Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há novidades em nosso material. Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura. O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova diagramação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também contribui para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo. Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente, apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilidade de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador. Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assunto em questão. Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa continuar seus estudos com um material de qualidade. Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de Desempenho de Estudantes – ENADE. Bons estudos! NOTA V VI Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela um novo conhecimento. Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela terá contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complementares, entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento. Acesse o QR Code, que o levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo. Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada! LEMBRETE VII UNIDADE 1 FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA ................................................................ 1 TÓPICO 1 PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA ......................................................... 3 1 INTRODUÇÃO ..................................................................................................................................... 3 2 HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA .................................................................................................. 3 2 DIVISÃO DA FARMACOLOGIA ..................................................................................................... 6 3 INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA ........................................................................................... 6 4 CONCEITOS DE FARMACOLOGIA ............................................................................................... 9 5 FORMAS FARMACÊUTICAS ......................................................................................................... 14 RESUMO DO TÓPICO 1 ...................................................................................................................... 17 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 18 TÓPICO 2 PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA ................... 19 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 19 2 FARMACOCINÉTICA ....................................................................................................................... 19 2.1 ENTERAL ........................................................................................................................................... 22 2.1.1 Via oral (pela boca, per os, P.O) ................................................................................................... 22 2.1.2 Via bucal e sublingual (S.L) .......................................................................................................... 22 2.1.3 Via retal (per rectum, P.R) ............................................................................................................ 23 2.1.4 Parenteral ........................................................................................................................................ 24 2.1.5 Intravascular ................................................................................................................................... 24 2.1.6 Injeção intra-arterial ....................................................................................................................... 25 2.1.7 Injeção intramuscular (I.M) e subcutânea (S.C) ......................................................................... 25 2.1.8 Injeção intradérmica ou intracutânea (I.D) ................................................................................ 26 2.1.9 Vias menos utilizadas .................................................................................................................... 26 2.2 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................................... 22 2.2.1 Biodisponibilidade ......................................................................................................................... 28 2.2.1.1 Determinação de biodisponibilidade .......................................................................................28 2.2.1.2 Bioequivalência ............................................................................................................................ 29 2.2.1.3 Equivalência terapêutica ............................................................................................................ 29 2.3 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS .................................................................................................. 30 2.4 METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS ........................................................................................... 30 2.5 EXCREÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................................... 32 3 FARMACODINÂMICA .................................................................................................................... 34 RESUMO DO TÓPICO 2 ...................................................................................................................... 38 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 40 TÓPICO 3 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES DE MEDICAMENTOS ......... 41 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 41 2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO ............................................................................................. 41 3 CLASSES MEDICAMENTOSAS .................................................................................................... 44 3.1 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL (SNC) .............................. 45 3.2 FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA CARDIO-VASCULAR .......................................... 45 3.3 ANTIBIÓTICOS ................................................................................................................................. 46 sumário VIII 3.4 ANTIFÚNGICOS .............................................................................................................................. 47 3.5 FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS ........................................................................................ 47 LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................. 50 RESUMO DO TÓPICO 3 ...................................................................................................................... 57 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 58 UNIDADE 2 TOXICOLOGIA: DA ANTIGUIDADE À ATUALIDADE ................................... 59 TÓPICO 1 HISTÓRICO DA TOXICOLOGIA ................................................................................ 61 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 61 2 O PASSADO DA TOXICOLOGIA .................................................................................................. 62 3 TOXICOLOGIA MODERNA ........................................................................................................... 69 RESUMO DO TÓPICO 1 ...................................................................................................................... 75 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 76 TÓPICO 2 ASPECTOS E ÁREAS DE ESTUDO DA TOXICOLOGIA ....................................... 79 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 79 2 ASPECTOS E ÁREAS DE ABRANGÊNCIA DA TOXICOLOGIA ........................................... 79 3 ÁREAS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA ............................................................................... 82 3.1 TOXICOLOGIA AMBIENTAL ........................................................................................................ 82 3.2 TOXICOLOGIA FORENSE .............................................................................................................. 83 3.3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL ................................................................................................. 83 3.4 TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS ................................................................................................. 84 3.5 TOXICOLOGIA DE COSMÉTICOS ............................................................................................... 85 3.6 TOXICOLOGIA SOCIAL E DE MEDICAMENTOS ................................................................... 85 RESUMO DO TÓPICO 2 ...................................................................................................................... 88 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................... 89 TÓPICO 3 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA ........................................................... 91 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................... 91 2 CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA .............................................................................. 91 2.1 TOXICOCINÉTICA .......................................................................................................................... 91 2.2 TOXICODINÂMICA ...................................................................................................................... 102 2.3 MECANISMOS GERAIS DE INTERAÇÃO DO TOXICANTE ................................................ 103 2.3.1 Interação com receptores ............................................................................................................ 103 2.3.2 Interferência nas funções e membranas excitáveis .................................................................. 105 2.3.3 Inibição da fosforilação oxidativa .............................................................................................. 105 LEITURA COMPLEMENTAR ........................................................................................................... 108 RESUMO DO TÓPICO 3 .................................................................................................................... 112 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 113 UNIDADE 3 TOXICOLOGIA SOCIAL, DE MEDICAMENTOS E OCUPACIONAL ......... 115 TÓPICO 1 TOXICOLOGIA SOCIAL ............................................................................................. 117 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 117 2 TOXICOLOGIA SOCIAL ................................................................................................................ 118 3 DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA, TOLERÂNCIA E FATORES DE RISCO PARA O USO DE DROGAS ............................................................................................................................ 121 4 SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL (NÚCLEO ACCUMBENS – ÁREA TEGMANTAL VENTRAL) .............................................................................................................. 124 5 OPIOIDES .......................................................................................................................................... 126 5.1 MECANISMO DE AÇÃO DOS OPIOIDES ................................................................................. 128 IX 5.2 RECEPTORES OPIOIDES .............................................................................................................. 128 5.3 MORFINA ........................................................................................................................................129 5.4 CODEÍNA ........................................................................................................................................ 130 5.5 HEROÍNA ........................................................................................................................................ 131 5.6 COCAÍNA/CRACK ........................................................................................................................ 132 5.6.1 Toxicocinética cocaína/crack ...................................................................................................... 135 5.6.2 Toxicodinâmica cocaína/crack ................................................................................................... 136 5.7 ANFETAMINAS .............................................................................................................................. 137 5.6.3 Toxicocinética das anfetaminas .................................................................................................. 140 5.6.4 Toxicodinâmica das anfetaminas ............................................................................................... 141 5.6.5 LSD (Dietilamida do ácido lisérgico) ........................................................................................ 142 5.6.6 Toxicocinética do LSD ................................................................................................................. 143 5.7 CANNABIS SATIVA (MACONHA) ............................................................................................. 145 5.7.1 Toxicocinética da maconha ......................................................................................................... 148 5.7.2 Toxicodinâmica da Cannabis sativa .......................................................................................... 149 RESUMO DO TÓPICO 1 .................................................................................................................... 151 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 152 TÓPICO 2 TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS ................................................................... 155 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 155 2 BARBITÚRICOS ............................................................................................................................... 155 2.1 TOXICOCINÉTICA DOS BARBITÚRICOS ................................................................................ 158 2.2 TOXICODINÂMICA DOS BARBITÚRICOS .............................................................................. 159 2.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BARBITÚRICOS ...................................................................... 161 3 BENZODIAZEPÍNICOS (BDZ) ..................................................................................................... 161 3.1 TOXICOCINÉTICA DO BDZ ........................................................................................................ 162 3.2 TOXICODINÂMICA DOS BDZ ................................................................................................... 163 3.3 INTOXICAÇÃO AGUDA POR BDZS ......................................................................................... 164 RESUMO DO TÓPICO 2 .................................................................................................................... 165 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 166 TÓPICO 3 TOXICOLOGIA OCUPACIONAL .............................................................................. 167 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................. 167 2 EXPOSIÇÃO A SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS ............................................................................. 168 3 LIMITES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL ............................................................................. 168 2 DOENÇAS OCUPACIONAIS ........................................................................................................ 169 2.1 VIAS DE EXPOSIÇÃO ................................................................................................................... 170 2.2 DOENÇAS OCUPACIONAIS E DANOS AOS SISTEMAS DO CORPO HUMANO ........... 170 2.3 TOXICOLOGIA EXPERIMENTAL – ESTUDOS COM ANIMAIS E ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS ..................................................................................................................... 171 2.4 MONITORAMENTO BIOLÓGICO E AMBIENTAL PARA A AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO .................................................................................................................................... 171 LEITURA COMPLEMENTAR ........................................................................................................... 174 RESUMO DO TÓPICO 3 .................................................................................................................... 181 AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................. 182 REFERÊNCIAS ..................................................................................................................................... 185 X 1 UNIDADE 1 FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM PLANO DE ESTUDOS A partir do estudo desta unidade, você será capaz de: • conhecer a história da farmacologia e as suas divisões; • aprender os conceitos da farmacologia e as formas farmacêuticas; • compreender a diferença entre remédio, medicamento, fármaco e droga; • aprender as formas farmacêuticas e a farmacodinâmica; • conhecer as vias de administração de fármacos; • estudar a farmacocinética e a farmacodinâmica; • entender o sistema nervoso autônomo; • explorar as diferentes classes de medicamentos. Esta unidade está dividida em três tópicos, sendo que em cada um deles, você encontrará atividades que o auxiliarão na compreensão dos conteúdos apresentados. TÓPICO 1 – PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA TÓPICO 2 – PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA TÓPICO 3 – SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO E CLASSES MEDICAMENTOSAS Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá melhor as informações. CHAMADA 2 3 TÓPICO 1 UNIDADE 1 PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 1 INTRODUÇÃO Caro acadêmico! Seja bem-vindo a esta caminhada para estudar e compreender o mundo da farmacologia. A finalidade deste estudo é de que você receba as informações e construa seu próprio conhecimento referente ao tema central, para que consiga discutir sobre farmacologia nas diferentes áreas, visando aprimoramento para sua trajetória profissional. Você sabe o significado de farmacologia? A palavra farmacologia tem origem grega φαραμkολογίαs. Φαραμkο = Farmacon = Fármaco Λογίαs = logos= Ciências Em outras palavras, é a ciência que estuda as interações entre as substâncias químicas (fármaco) e os sistemas biológicos. A partir de agora, abordaremos e compreenderemos a história da farmacologia e os conceitos farmacológicos. Vamos aos estudos! 2 HISTÓRIA DA FARMACOLOGIA Desde o alvorecer da humanidade, os povos pré-históricos já tratavam as doenças mediante o uso de ervas e substâncias de origem animal. As antigas civilizações habitualmente utilizavam plantas em rituais, realizando uma mistura de magia, religião e medicina para o tratamento de doenças. O conhecimento acerca do poder curativo de certas plantas e substâncias gerou vários registros escritos, um que podemos citar foi o Papiro Ebers, um dos tratados médicos mais antigos e importantes que se conhece,escrito no Antigo Egito, em torno de 1550 a.C. O papiro consiste num rolo de cerca de 20 metros de comprimento e 30 cm de altura, com 110 páginas, contendo mais de 700 fórmulas mágicas e remédios populares. Atualmente, o Papiro Ebers encontra-se em exposição na biblioteca da Universidade de Leipzig na Alemanha (SUAREZ, s.d.). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 4 FIGURA 1 – PAPIRO EBERS FONTE: <http://patologia.medicina.ufrj.br/images/_dep-patologia/historia_da_patologia/ historia_da_autopsia/Papiros/Papiro-Ebers.pdf>. Acesso em: 6 jul. 2019. Claudio Galeno, um médico e filósofo romano de origem grega, se destacou no período do Império Romano. Realizou vários estudos de Anatomia e Fisiologia, descreveu detalhadamente os ossos do crânio, espinha dorsal e importância da medula espinhal para os movimentos, o sistema muscular, gânglios nervosos, as válvulas do coração e as diferenças estruturais entre veias e artérias. Descobriu que a voz era controlada pelo cérebro, que as artérias transportam sangue, demonstrou que a urina é segregada pelos rins e detalhou o mecanismo de respiração. Foi o primeiro a refletir na base teórica da farmacologia, combatendo as doenças por meio de substâncias ou compostos que antagonizavam os sinais e sintomas das doenças. Galeno também escreveu sobre farmácia e medicamentos, e em suas obras se encontraram cerca de quatro centenas e meia de referências a fármacos (REBOLLO, 2006). FIGURA 2 – RETRATO DE CLÁUDIO GALENO FONTE: <https://biologo.com.br/bio/claudio-galeno/>. Acesso em: 6 jul. 2019. TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 5 Philippus Theophrastus Bombast von Hoheheim (1493-1541), conhecido como Paracelsus, se destacou no século XVI, o qual questionou as doutrinas provenientes da Antiguidade e procurou conhecer os componentes ativos dos medicamentos. Foi o primeiro médico a descrever e tratar a sífilis com pequenas doses de mercúrio. Além disso, foi um grande pioneiro no uso de minerais e substâncias inorgânicas na farmacoterapia europeia, abrindo caminhos para a pesquisa dos princípios ativos (SOUZA, s.d.). A frase “Todas as substâncias são venenos, não existe nada que não seja veneno. Somente a dose correta diferencia o veneno do remédio” foi descrita por Paracelsus. UNI FIGURA 3 – RETRATO DE PARACELSUS FONTE: <http://www.imagick.com.br/?p=9472>. Acesso em: 15 ago. 2019. No século XIX, através da descoberta da química orgânica, as primeiras drogas puderam ser identificadas e isoladas, favorecendo a evolução para a farmacologia moderna. A primeira droga isolada foi a morfina em 1805, por Sertüner, que a extraiu da Papoula. Em 1847, Rudolf Buchheim (1820-1879) fundou o primeiro Instituto de Farmacologia na Universidade de Dorpat, em Estônia, dedicando-se a justificar os efeitos farmacológicos por meio das características químicas das substâncias (ZANINI; SEIZI, 1994). Já no início do século XX, com a era industrial e a vasta descoberta de princípios ativos, surgiram as indústrias farmacêuticas, revolucionando o mercado farmacêutico, produzindo medicamentos em escala industrial, bem como a diversificação das formas farmacêuticas (ZANINI; SEIZI, 1994). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 6 2 DIVISÃO DA FARMACOLOGIA A farmacologia pode ser subdividida em vários ramos, sendo que essa classificação é feita com base na evolução das técnicas, métodos farmacológicos e ao tipo de estudo. Vamos agora entender esta classificação! Farmacodinâmica: estuda o mecanismo de ação dos fármacos. É a área da farmacologia que estuda os efeitos fisiológicos dos fármacos no organismo, efeitos terapêuticos e efeitos tóxicos de uma droga. Farmacocinética: estuda o destino do fármaco, ou seja, o caminho que o fármaco faz no organismo. Que são: as vias de administração, absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Farmacotécnica: estuda a arte de preparo e conservação das formas farmacêuticas sob as quais os medicamentos são administrados: cápsulas, comprimidos, suspensões etc. Farmacognosia: estuda as substâncias ativas animais, vegetais e minerais no estado natural e suas fontes. Farmacoterapia: estuda a orientação do uso racional de medicamentos. Fitoterapia: estuda o uso de fármacos de origem vegetal (plantas medicinais). Farmacoepidemiologia: estuda as reações adversas dos medicamentos, do risco/ benefício e custo dos medicamentos numa população. Farmacovigilância: estuda a detecção de reações adversas de medicamentos, validade, concentração, apresentação, eficácia farmacológica, industrialização, comercialização, custo, controle de qualidade de medicamentos já aprovados e licenciados pelo Ministério da Saúde. Farmacogenética: estuda os efeitos dos fármacos com relação à genética molecular, inclusive a natureza genética das reações adversas às drogas. Farmacogeriatria: estuda as variações da sensibilidade dos medicamentos, absorção, metabolismo, toxicidade e excreção das drogas em pessoas idosas. Farmacoeconomia: estuda os efeitos dos medicamentos em termos sociais e econômicos, e, surge como nova disciplina importante na orientação de decisões governamentais sobre a política de prescrição de medicamentos e de assistência sanitária (SCHELLCK, 2005). 3 INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA Caro acadêmico! Você já se perguntou como acontece o desenvolvimento de um novo medicamento? Quais são as etapas que ocorrem até o novo medicamento chegar às prateleiras das farmácias? Quanto tempo leva desde a descoberta do princípio ativo até o medicamento ser lançado no mercado? Qual órgão fiscaliza todo esse processo? Todo medicamento que vai ser lançado no mercado passa por diversas etapas de pesquisa, desenvolvimento e testes até ser aprovado pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), órgão que fiscaliza a regulamentação de fabricação e produção de medicamentos. O processo de regulamentação de TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 7 um medicamento é longo, rigoroso e caríssimo para as indústrias farmacêuticas, pois todo esse processo dura, em média, 15 anos. Primeiramente, inicia-se com as pesquisas em universidades e centros de pesquisa identificando compostos naturais, isolados ou sintéticos e suas atividades biológicas. A partir da descoberta de uma nova molécula com potencial farmacológico, que seja candidata a se tornar uma nova droga, começam a realizar os testes farmacotécnicos e otimização química visando a sua estabilidade, efetividade e segurança (SANTOS, 2019, s.d.). O potencial medicamento deve seguir, então, para os testes pré-clínicos laboratoriais (in vitro) e em animais (in vivo), com o objetivo de avaliar a toxicidade, a segurança e a eficácia do novo fármaco. Nessa etapa também é avaliada a absorção e eliminação do fármaco no organismo, além das doses eficazes (SANTOS, s.d.). Após o fármaco apresentar eficácia e segurança nas doses testadas, o dossiê de pesquisa é apresentado aos órgãos regulatórios e a comitês de ética em pesquisa (CEP), que aprovam o novo medicamento, passando para a fase dos testes clínicos, os quais visam testar o fármaco em seres humanos. Os testes clínicos são divididos em três fases, de acordo com a BNDES (2018): Fase I – o medicamento é testado em um pequeno grupo de voluntários sadios. O principal objetivo desta fase é verificar os efeitos indesejáveis, determinar a forma de administração e verificar como o organismo reage ao medicamento. Fase II – o medicamento é testado em um grupo de voluntários acometidos pela doença investigada. Os objetivos dessa fase são avaliar sua eficácia, se ele possui ação para a doença investigada, e definir seu regime terapêutico, sua dose e intervalo de uso. Essa fase também permite obter informações mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade) em curto prazo. Somente se os resultados forem bons passa-se para a fase seguinte. Fase III – com a dose e o intervalo de uso estabelecido, o medicamento é testado em um grupo maior de pacientes, avaliando novamente aeficácia e a segurança. Nesta fase, ocorre a comparação com o tratamento padrão já existente ou placebo. Normalmente, nos estudos desta fase os pacientes são divididos em dois grupos: o grupo controle (recebe o tratamento padrão, já existente no mercado, ou placebo, em casos de nova substância) e o grupo investigacional (recebe o novo fármaco). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 8 Você sabia que os voluntários que participam dos testes clínicos são denominados de sujeitos da pesquisa e assinam um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)? O TCLE consiste no consentimento livre do envolvido manifestar seu consentimento à participação na pesquisa após uma explicação clara, acessível e minuciosa sobre os procedimentos a serem realizados na pesquisa, os possíveis riscos e benefícios esperados, a assistência, a indenização de danos, a garantia do sigilo a sua privacidade e a liberdade de recusar sua participação em qualquer fase da experiência (DINIZ, 2009). UNI Ao término dessa fase são encaminhados para ANVISA os resultados de todas as fases pré-clínicas e estudos clínicos com a descrição dos processos de produção do medicamento. Se a ANVISA estiver de acordo com os dados submetidos referentes à qualidade, eficácia e segurança do medicamento, a autorização para lançamento e comercialização é concedida, e o novo medicamento estará disponível aos pacientes. Após o medicamento estar no mercado, ocorre a pesquisa de pós- comercialização. Essa pesquisa ocorre num período de 10 anos de comercialização do medicamento, avaliando os efeitos crônicos e acumulação de dose em pacientes usuários do medicamento. É a farmacovigilância, que acompanha esse processo, para verificar o surgimento de novas reações adversas e/ou confirmação da frequência de surgimento das já conhecidas e as estratégias de tratamento. Esses estudos são essenciais principalmente para os medicamentos novos, pois proporcionam a avaliação do seu uso em grandes populações (CECIERJ, 2019). FIGURA 4 – INVESTIGAÇÃO FARMACOLÓGICA FONTE: <https://temciencianoteucha.com/2015/10/25/como-nasce-um-medicamento- parte-i/>. Acesso em: 25 nov. 2019. TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 9 4 CONCEITOS DE FARMACOLOGIA Caro acadêmico! Acreditamos que já tenha reparado em algumas novas palavras que são incomuns no nosso vocabulário, mas na área da farmacologia isso ocorre com frequência. Assim, antes de embarcarmos no mundo da farmacologia, vamos conhecer um pouco mais sobre os conceitos dessa área. Os medicamentos são substâncias químicas que influenciam em processos fisiológicos ou psicológicos, esses processos ocorrem devido à presença do princípio ativo, substância responsável pela ação terapêutica, com composição química e ação farmacológica conhecidas, é o principal agente do medicamento. Quando o medicamento não possui o princípio ativo, são denominados de medicamento placebo ou apenas placebo, utilizados quando há necessidade de suprir fatores psicológicos (SCHELLCK, 2005). Veremos agora as definições de droga, fármaco, remédio e medicamento de acordo com Schellck (2005). • Droga é qualquer substância exógena que ao ser introduzida no organismo altera sua função resultando em mudanças fisiológicas ou comportamentais (com ou sem efeito benéfico). Exemplo: cafeína, cocaína, nicotina. • Fármaco é uma substância exógena, com estrutura química definida, que ao ser introduzida no organismo promove uma ação benéfica, um efeito terapêutico. Exemplo: ácido acetilsalicílico (princípio ativo da Aspirina®), diclofenaco de sódio (princípio ativo do Cataflan®). • Remédio é qualquer dispositivo que produz ações benéficas, bem-estar ao paciente. Exemplos: chás, dietas, fisioterapia, atividade física, massagem, acupuntura, medicina alternativa. • Medicamento é toda substância, ou associação de substâncias contida em um produto farmacêutico, empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patológicos em benefício da pessoa a que se administra, ou seja, é um produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. A palavra remédio é muito utilizada pelos leigos como sinônimo de medicamento, mas como vimos anteriormente, as duas palavras possuem significados diferentes. Assim, concluímos que todo medicamento é um remédio, mas nem todo remédio é um medicamento. Aliás, você sabe a diferença de medicamento de referência, similar e genérico? De acordo com Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, artigo 3: Medicamento de Referência – produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 10 Medicamento Similar – aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca; Medicamento Genérico – medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela Denominação Comum Brasileira (DCB) ou, na sua ausência, pela Denominação Comum Internacional (DCI). FIGURA 5 – MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA X SIMILAR X GENÉRICO DO PRINCÍPIO ATIVO DA DIPIRONA FONTE: <https://marcioantoniassi.wordpress.com/2014/01/25/genericos-x-similares-entenda-a- diferenca-entre-os-medicamentos/>. Acesso em: 22 ago. 2019. TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 11 No Brasil, os medicamentos genéricos para serem comercializados devem ser identificados na embalagem com uma tarja amarela, contendo a letra G maiúscula na cor azul e a inscrição Medicamento Genérico, conforme a Lei dos Medicamentos Genéricos (Lei nº 9.787, de 1999). UNI FONTE: <http://momentosaudeufpel.blogspot.com/2012/04/como-identificar-um- medicamento.html>. Acesso em: 24 ago. 2019. Na farmacologia estudamos o medicamento num todo, sua composição química, a ação esperada, seus efeitos desejáveis e indesejáveis e o modo de uso. Com relação ao modo de uso, temos a posologia que está relacionada com o estabelecimento das doses, a sua frequência de administração e a duração do tratamento, ou seja, é a forma de utilizar o medicamento. Ela é definida através da concentração terapêutica, que compreende a concentração plasmática mínima do fármaco para fazer o efeito terapêutico e a concentração máxima tolerada, no qual o fármaco apresentará efeitos tóxicos (SCHELLCK, 2005). Entre essas faixas de concentração, encontra-se a janela terapêutica, conforme demonstrado na Figura 6. MEDICAMENTO GENÉRICO Lei 9.787/99 UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 12 FIGURA 6 – CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA DO FÁRMACO FONTE: <https://farmaceuticodigital.com/2012/09/o-que-e-posologia.html>. Acesso em: 24 ago. 2019. A partir disso são determinadas as doses, a dose terapêutica é a dose administrada com a intenção de obter seus efeitos terapêuticos. A dose de manutenção está relacionada às doses que serão administradas a fim de manter a concentração plasmática do fármaco constante para uma melhor eficiência no tratamento. A dose de ataque corresponde a uma única dose com concentração superior ao que é normalmente administrado com a finalidade de obter uma resposta mais rápida, seguida posteriormente de doses com concentrações inferiores à deataque. A dose tóxica está relacionada a uma dose que será administrada numa concentração superior à terapêutica, podendo levar a um quadro de intoxicação ou à morte. Existe ainda o efeito dose dependente, que é o atingimento de efeitos farmacológicos decorrentes do aumento da dose utilizada (SCHELLCK, 2005). A eficácia farmacológica ocorre no pico de ação do fármaco, que é o efeito máximo do fármaco, a ação farmacológica. A quantidade de fármaco (dose) que produz o efeito farmacológico é denominada de potência (SCHELLCK, 2005). A diminuição da resposta farmacológica que se deve à administração repetida ou prolongada de alguns fármacos é denominada de tolerância (SCHELLCK, 2005). O medicamento pode causar efeitos indesejáveis, como já relatado anteriormente, isso ocorre devido ao princípio ativo não possuir alta especificidade ao sítio de ligação (local onde o fármaco se liga ao receptor), ou seja, acaba TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 13 interagindo em mais de um alvo farmacológico, ocasionando sintomas e reações adversas (SCHELLCK, 2005). Os efeitos colaterais, também chamados de efeitos secundários do medicamento, são reações esperadas e explicáveis após o uso do medicamento, relacionado ao mecanismo de ação ou propriedades químicas. Ocorrem devido a não seletividade do fármaco, aparecem como efeito terapêutico. Um exemplo disso é a diminuição da coagulação sanguínea que a Aspirina® causa (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). A reação adversa medicamentosa (RAM) é qualquer resposta do medicamento que seja nociva, não intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas para profilaxia, diagnóstico e tratamento de doenças, ou para a modificação de uma função fisiológica (ANVISA, 2004). Um exemplo disso é a tosse seca intermitente que surge com o uso de Captopril. Por fim, os efeitos idiossincrásicos são reações adversas raras, inesperadas e inexplicáveis após o uso do fármaco (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Há também as interações medicamentosas, que ocorrem quando administramos mais de um medicamento concomitantemente, ocasionando um aumento ou diminuição do efeito terapêutico. A interação medicamentosa pode promover um aumento de toxicidade de um fármaco. Por exemplo, pacientes que fazem uso de varfarina podem ter sangramentos se passarem a usar um anti-inflamatório não esteroide (AINE) sem reduzir a dose do anticoagulante. O álcool reforça o efeito sedativo de hipnóticos e anti-histamínicos (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). A interação medicamentosa pode reduzir a eficácia de um fármaco, por exemplo, o uso de antibiótico com anticoncepcional oral, que provoca alterações na absorção intestinal dos anticoncepcionais orais, diminuindo a eficácia contraceptiva (SILVA; ROCHA, 2013). Há interações que podem ser benéficas, por exemplo, o uso de anti-hipertensivos e diuréticos, visto que o uso de diuréticos potencializa o efeito do anti-hipertensivo. Lembrando que as interações medicamentosas também podem ocorrer com alimentos e bebidas. Por exemplo, a tetraciclina sofre quelação por alimentos lácteos, sendo excretada nas fezes, sem produzir o efeito antimicrobiano desejado. UNI UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 14 5 FORMAS FARMACÊUTICAS Caro acadêmico! Você viu que a farmacotécnica estuda os fármacos nas formas farmacêuticas, analisando sua estabilidade, absorção e sua ação terapêutica. Para que o fármaco possua sucesso terapêutico são adicionados outros componentes a ele, denominados de adjuvantes ou excipientes, que são matérias-primas que irão favorecer ou melhorar a sua estabilidade, o sabor, o odor, facilitar a administração, dar volume a forma farmacêutica, entre outras funções. São eles que dão forma e estado final ao medicamento (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Existem várias formas farmacêuticas para preparar um fármaco. Um mesmo princípio ativo, por exemplo, o diclofenaco de sódio, pode ser apresentado em várias formas farmacêuticas distintas para diferentes vias de administração ou para a mesma via. Os motivos de produzir diferentes formas farmacêuticas são para uma fácil administração, diferentes doses o tempo de ação, local de ação, proteção da substância ativa contra as barreiras do organismo, que dificultam a sua entrada ou inativam o fármaco, por exemplo, o suco gástrico do estômago. Existem as formas farmacêuticas sólidas, líquidas e semissólidas (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Vamos agora conhecê-las! As formas farmacêuticas sólidas são as mais usualmente conhecidas. Os comprimidos são uma mistura de pós e/ou grânulos, contendo o fármaco e seus adjuvantes, que passam por um processo de compressão. Apresentam inúmeras vantagens, como estabilidade físico-química; economia na preparação; boa apresentação; precisão na dosagem, fácil administração e fácil manuseio (FERRAZ, s.d.). As desvantagens são a perda do fármaco pela ação do suco gástrico; a não desintegração do comprimido; e a irritação do trato gastrointestinal. As cápsulas são preparações farmacêuticas constituídas por um invólucro de formato cilíndrico ou ovoide, contendo substâncias ativas. O envoltório que forma a cápsula pode ser tanto duro quanto mole, as cápsulas duras são feitas de gelatina e as moles de glicerina. Elas têm como objetivo eliminar o sabor e/ ou odor desagradável, bem como facilitar a deglutição e a liberação do fármaco (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). As drágeas são comprimidos com revestimento açucarado. É o uso desse revestimento em que se dá a nomenclatura a esse tipo de forma farmacêutica. Para um entendimento melhor, podemos exemplificar as drágeas com confetes de chocolate. Um exemplo de medicamento com essa forma farmacêutica é a Neosaldina®. A drágea geralmente é utilizada para administração oral de medicamentos irritantes da mucosa gástrica (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). TÓPICO 1 | PRINCÍPIOS BÁSICOS DA FARMACOLOGIA 15 FIGURA 7 – EXEMPLOS DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS FONTE: <https://farmaceuticodigital.com/2014/10/formas-farmaceuticas.html>. Acesso em: 25 ago. 2019. Os supositórios são formas farmacêuticas sólidas destinadas à inserção nos orifícios corporais, onde se fundem, amolecem ou dissolvem, exercendo efeito local ou sistêmico. A vantagem dessa forma está relacionada a crianças que não conseguem ou possuem dificuldade para engolir formas orais. Os óvulos são muito parecidos com os supositórios, apresentam formato ovoide, difundem-se ou se dispersam e são utilizados na aplicação vaginal (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Já as formas farmacêuticas semissólidas normalmente são utilizadas para aplicação na pele ou em mucosas, possuindo ação local ou penetração percutânea dos medicamentos, podem ainda exercer ação emoliente ou protetora. Dentre essas formas existem os cremes, géis, pastas, pomadas e emplastros (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). Os cremes são emulsões do tipo óleo/água ou água/óleo, contendo o princípio ativo imerso neles. As pomadas são preparações oleosas de consistência semissólida destinadas a serem aplicadas sobre a pele ou sobre determinadas mucosas, possuem características adesivas ou oclusivas a fim de exercer uma ação local. Os géis são dispersões de pequenas ou grandes moléculas em um veículo aquoso que adquire consistência semelhante de geleia, após ajustar o pH. A pasta é uma preparação que possui 20% de sólido, em que o pó é disperso em um ou mais excipientes, possuindo efeito secante. Devido a essa característica é utilizado rigorosamente na pele, já que a penetração do fármaco é dificultada. Os emplastros, por fim, consistem em um suporte com função adesiva à pele, contendo uma base com um ou mais princípios ativos (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). As formas farmacêuticas líquidas são mais utilizadas em crianças e idosos, devido à fácil administração quando comparadas às formas farmacêuticas sólidas tradicionais. Por serem líquidas, aceitam uma variação de dosagem pela mudança do volume a ser administrado. As soluções são preparações farmacêuticas líquidas,sendo sistemas monofásicos e termodinamicamente estáveis. Os elixires são soluções UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 16 hidroalcoólicas edulcoradas com açúcar, apresentado graduações alcoólicas na faixa de 20 a 30%. Os xaropes são preparações farmacêuticas aquosas, límpidas, altamente viscosas que contêm alta concentração próxima à saturação de açúcar. A suspensão é um sistema heterogêneo de dispersão mecânica em que a fase externa é liquida e a fase interna ou dispersa é constituída por sólidos insolúveis (TAVEIRA; GUIMARÃES, 2014). 17 Neste tópico, você aprendeu que: • A farmacologia é a ciência que estuda as interações entre as substâncias químicas (fármaco) e os sistemas biológicos. Está subdividida em classes, na qual cada uma estuda uma função. • A investigação farmacológica passa pela fase pré-clínica (estudo da substância em animais e in vitro). A fase clínica (humanos) é dividida em três fases: Fase I – testada em voluntários sadios, dose, avaliação, efeitos adversos; Fase II – testada em voluntários doentes, dosagem mais eficaz e segura; Fase III – Triagem Clínica. • Eficácia Farmacológica: é o efeito máximo do fármaco. • Potência: quantidade do fármaco (dose) que produz efeito. • Tolerância: é a diminuição da resposta fármaco lógica que se deve à administração repetida ou prolongada de alguns fármacos. • As formas farmacêuticas são os estados físicos finais dos medicamentos, podendo ser sólido, líquido e semissólido. Visam facilitar a administração e atingir a disponibilidade biológica desejada. RESUMO DO TÓPICO 1 18 1 Diferencie os conceitos de droga, fármaco e medicamento. 2 Com relação à linguagem farmacológica, relacione a coluna da direita com os números da coluna da esquerda: AUTOATIVIDADE (2) São reações esperadas e explicáveis que aparecem após o uso do fármaco devido a sua não seletividade, aparecem lateralmente com o efeito terapêutico. ( ) Tolerância. (4) São reações inesperadas e inexplicáveis que aparecem após o uso do fármaco. ( ) Efeitos colaterais. Processo pelo qual só se consegue o mesmo efeito fármaco lógico, com a administração de doses cada vez mais altas do fármaco. ( ) Potência. (3) Propriedade de um fármaco que em pequena quantidade produz efeito farmacológico máximo. ( ) Efeitos adversos. (5) Efeito máximo do fármaco, produzindo sobre uma ação. ( ) Eficácia farmacológica. 3 Conforme a Lei dos medicamentos genéricos, descreva as características de um medicamento genérico. 19 TÓPICO 2 PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA UNIDADE 1 1 INTRODUÇÃO Caro acadêmico! Neste tópico abordaremos os princípios da farmacocinética e farmacodinâmica. A farmacocinética é o estudo do destino dos fármacos no organismo após sua administração e abrange os processos de absorção, distribuição, metabolização e excreção. A ideia de “cinética” está relacionada à movimentação dos fármacos pelo organismo (NUNES, 2018). Já a farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. Fornece as bases para a utilização terapêutica e racional de um fármaco e o desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e mais eficazes (SCHELLCK, 2005). Assim, a abordagem da farmacocinética pode-se resumir a “o que o organismo faz com o fármaco”, o que a distingue da farmacodinâmica, que aborda “o que o fármaco faz com o organismo”. Vamos aos estudos! 2 FARMACOCINÉTICA A farmacocinética estuda a maneira como os processos de absorção, distribuição, metabolismo (ou biotransformação) e excreção determinam o destino das moléculas das drogas dentro dos organismos vivos. Descreve, ainda, os efeitos dos processos (ADME) corporais nas moléculas das drogas, como uma função do tempo (isto é, medidos com o passar do tempo) (SCHELLCK, 2005). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 20 Caro acadêmico! Os quatro processos destacados se referem como processos ADME, que quer dizer: A = Absorção D= Distribuição M = Metabolismo E = Excreção Mais adiante, abordaremos cada um desses processos. UNI Segundo Rang e Dale (2012), na prática, a farmacocinética tem como foco as concentrações do fármaco no plasma sanguíneo, que é facilmente obtido por venopunção, pois assume-se que as concentrações plasmáticas apresentem uma relação evidente com as concentrações de um fármaco no líquido extracelular que envolve as células, as quais expressam receptores e outros alvos com os quais as moléculas do fármaco interagem. No caso de alguns fármacos, as concentrações plasmáticas também são utilizadas na prática clínica de rotina para individualizar a dose, com a finalidade de alcançar o efeito terapêutico desejado, ao passo em que os efeitos adversos são minimizados em cada paciente, uma abordagem denominada monitoração terapêutica do fármaco (frequentemente abreviada como MTF). Como já estudado anteriormente, o objetivo do tratamento medicamentoso é prevenir, curar ou controlar doenças. Para atingir esse objetivo, doses adequadas do fármaco devem ser oferecidas ao tecido-alvo, de forma a serem obtidos níveis terapêuticos, porém não tóxicos. O clínico necessita reconhecer que a velocidade do início da ação, a intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco são controladas pelos quatro processos fundamentais do movimento e da modificação do fármaco no organismo. Primeiro a absorção do fármaco a partir do local de administração (entrada) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta ou indiretamente) no plasma. Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente sair da circulação sanguínea e distribuir-se nos líquido intersticial e intracelular (distribuição). Terceiro, o fármaco pode ser metabolizado no fígado ou em outros tecidos. Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do organismo (saída) na urina, na bile ou nas fezes, completando assim os processos ADME (HOWLAND; MYCEK, 2007). Quando falamos de absorção nos referimos à passagem das moléculas da droga através de diversas membranas mucosas, ele ou tecido subcutâneo para a circulação sanguínea. A distribuição refere-se ao transporte dessas moléculas através da circulação sistêmica para os diversos compartimentos fluidos, tecidos e sistemas de órgãos que constituem seus sítios de ação. Por fim, a ação do fármaco necessita ser interrompida por meio do metabolismo (biotransformação) do fármaco e da eventual excreção de seus metabólitos para fora do organismo TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 21 (SCHELLCK, 2005). Para que ocorram esses processos cinéticos, as moléculas dos fármacos necessitam possuir a capacidade de atravessar barreiras biológicas, tais como a membrana plasmática das células, o endotélio das paredes dos vasos capilares, as membranas mucosas etc. (SCHELLCK, 2005). a. Vias de administração dos fármacos Conforme já fora mencionado, a absorção é o primeiro dos processos cinéticos. Para que a absorção das moléculas dos fármacos ocorra, primeiramente o fármaco necessita ser introduzido ou administrado ao organismo (SCHELLCK, 2005). A determinação de qual via de administração será utilizada se dá primariamente pelas propriedades do fármaco (ex.: hidro ou lipossolubilidade, ionização etc.) e pelos objetivos terapêuticos (ex.: a necessidade de um início rápido da ação ou a necessidade de administração por longo tempo ou restrição de acesso a um local especifico). Há duas vias principais de administração de fármacos, enteral e parenteral (HOWLAND; MYCEK, 2007). Vamos então conhecer as principais vias de administração. FIGURA 8 – PRINCIPAIS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO FONTE: Whalen et al. (2016, p. 4) UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 22 2.1 ENTERAL A administração enteral é a via mais segura, comum, conveniente e econômica de administrar os medicamentos. Veremos que o medicamento poderá ser deglutido, por via oral, ou poderá ser colocado sob a língua (sublingual), entre a bochecha e a gengiva (bucal) ou no ânus (retal),facilitando a absorção direta na circulação sanguínea (WHALEN et al., 2016). 2.1.1 Via oral (pela boca, per os, P.O) O processo cinético da absorção pode ser apresentado de uma maneira melhor se utilizarmos o exemplo da administração por via oral. A administração do fármaco oralmente é a via mais comum, mas também é a mais variável e envolve o caminho mais complicado até os tecidos. É geralmente considerada a via mais conveniente e aceitável de administrar um medicamento, já que o ato de engolir é a maneira natural de ingerir alimentos ou bebidas. Além disso, a maioria dos leigos não requer a ajuda de um profissional da saúde para tomar medicamentos pela boca (mas com injeções, por exemplo, eles podem precisar de assistência). Alguns fármacos são absorvidos no estômago; no entanto, o duodeno é o principal local de entrada na circulação sistêmica devido a sua maior superfície absortiva. A partir do estômago e do intestino delgado, as moléculas das drogas precisam, então, atravessar uma série de membranas biológicas e barreiras para alcançar a circulação porta hepática. A maioria dos fármacos absorvidos no trato gastrintestinal (TGI) entram na circulação portal e encontra o fígado antes de ser distribuída na circulação geral (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). A biotransformação de primeira passagem ou metabolismo de primeira passagem, no intestino ou no fígado, limita a eficácia de vários fármacos quando administrados por via oral. A ingestão de fármacos com alimento no estômago retarda o esvaziamento gástrico de forma que os fármacos que são destruídos pelo ácido e se tornam indisponíveis para a absorção. Em circunstâncias gástricas normais, o esvaziamento levará até quatro horas, e o tempo de trânsito pelo intestino delgado levará outras seis horas para se completar (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). Como já abordado no Tópico 1, o revestimento entérico do fármaco o protege do meio ácido e pode evitar a irritação gástrica. Dependendo da formulação, a liberação do fármaco pode ser prolongada, produzindo um efeito de liberação sustentada. Formas de administração líquidas são as fórmulas orais que melhor são absorvidas (SCHELLACK, 2005). 2.1.2 Via bucal e sublingual (S.L) As membranas da mucosa oral possuem um grande suprimento sanguíneo, proporcionando, portanto, uma superfície de absorção altamente vascularizada. TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 23 Fármacos lipossolúveis podem ser rapidamente absorvidos diretamente para a circulação sistêmica, pois o retorno venoso para o coração se dá por meio da veia cava superior, evitando, assim, a circulação porta hepática (SCHELLACK, 2005). Você sabe a diferença entre substâncias lipossolúveis e hidrossolúveis? Substâncias lipossolúveis se dissolvem em lipídios e substâncias hidrossolúveis são solúveis em água. ATENCAO A administração bucal consiste em borrifar ou colocar o fármaco entre a mucosa jugal (bochecha) e a mucosa mastigatória (gengiva). Para a administração sublingual, o fármaco é colocado embaixo da língua. Os fármacos que são administrados por essa via precisam ser solúveis na saliva e devem ser ativos em concentrações muito baixas (SCHELLACK, 2005). A colocação sob a língua permite ao fármaco difundir-se através dos capilares e, assim, entrar diretamente na circulação sistêmica. A administração de um fármaco por essa via também possui a vantagem de que o fármaco não passa pelo intestino e pelo fígado e, assim, evita a biotransformação de primeira passagem (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). 2.1.3 Via retal (per rectum, P.R) O uso dessa via de administração relativamente impopular, desconfortável e pouco ortodoxa, é indicado nos casos de estado de inconsciência, náuseas e vômitos, estados febris e convulsivos, e outras situações em que há o perigo de aspiração ou quando a administração via oral necessita ser evitada por causa de irritação gástrica, disfagia e outros problemas clínicos. A droga ativa é formulada dentro de um supositório retal ou pode estar disponível na forma de enema retal (SCHELLACK, 2005). A taxa de absorção retal é lenta, pois a superfície de absorção do reto é pequena, devido à ausência de vilosidades intestinais. Anatomicamente falando, o sangue venoso da porção distal do reto é drenado pelas veias retais inferior e média, enquanto o sangue do reto proximal é drenado para o sistema porta hepático por meio da veia retal superior. As veias retais inferior e média, entretanto, desembocam diretamente na veia cava inferior, por meio da veia hipogástrica, efetivamente evitando o sistema porta hepático. A existência de uma rica anastomose (comunicação) entre as três veias retais, produzindo uma importante área de anastomose porta-cava (uma vez que a circulação porta hepática pode ser UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 24 desviada de maneira significante), tem significância clínica. Portanto, cinquenta por cento (50%) da drenagem da região retal não passa pela circulação portal; assim, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é minimizada. Tanto a via de administração sublingual quanto a retal têm a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzimas intestinais ou pelo pH no estômago (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). A via retal também é útil se o fármaco provoca vômito quando administrado oralmente ou se o paciente já se encontra vomitando. O diazepam e o metronidazol são particularmente bem absorvidos pela mucosa retal. Muitas drogas antipiréticas, anti-inflamatórias, antieméticas, anticonvulsivantes e broncodilatadores podem ser encontrados na forma de supositórios retais. Supositórios devem ser cuidadosamente inseridos na porção distal do reto, logo acima do esfíncter anal interno e do anel anorretal (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). 2.1.4 Parenteral A administração parenteral assegura o melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao organismo. É utilizada para administrar fármacos que são pouco absorvidos no TGI e para aqueles que são instáveis no TGI, como a insulina. As três principais vias parenterais são a intravascular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea. Cada via apresenta suas vantagens e desvantagens (HOWLAND; MYCEK, 2007). 2.1.5 Intravascular A injeção intravenosa (I.V) é a via parenteral mais comum. Para fármacos que não são absorvidos por via oral, em geral, não há outra escolha. O fato de o fármaco ser injetado nas veias periféricas das extremidades superiores, ou por meio de cateteres venosos centrais, que fornecem uma entrada direta na circulação pulmonar e sistêmica pela veia cava superior, sem passagem pelo TGI, evita completamente a necessidade de absorção da droga e, por conseguinte, a biotransformação de primeira passagem pelo fígado. Essa via permite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis circulantes do fármaco, portanto, muito útil para drogas que têm uma curta meia-vida de eliminação e para aquelas que requerem uma titulação muito cuidadosa de suas doses, necessitando, portanto, de infusões intravenosas contínuas (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 25 Meia-vida é o tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no organismo se reduza à metade. UNI Essa via de administração é indicada quando a absorção pelos tecidos está comprometida de alguma maneira (por ex.: em vítimas de traumas por queimadura, pacientes hipovolêmicos e pacientes em insuficiência cardíaca severa) ou quando a condição de um paciente demanda uma resposta imediata, essa via de administração também é de grande utilidade. É preciso menos de um minuto (vinte segundos quando o funcionamento cardíaco está perfeito) para que a dosagem administrada se misture suficientemente com o volume de sangue circulante (SCHELLACK, 2005). No entanto, diferente dos fármacos usados no TGI, os que são injetadosnão podem ser retirados com estratégias como vômito ou ligação a carvão ativado. A injeção I.V tem a seu desfavor algumas possíveis adversidades, como a possibilidade de introduzir bactérias por meio de contaminação no local da injeção. Pode também produzir hemólise ou causar outras ações adversas por liberação muito rápida de altas concentrações do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, a velocidade de administração deve ser cuidadosamente controlada. Preocupações similares se aplicam aos fármacos injetados por via intra-arterial (HOWLAND; MYCEK, 2007). 2.1.6 Injeção intra-arterial Nos casos em que se deseja o efeito localizado de um fármaco em apenas um órgão específico, pode-se optar por injetar o fármaco na corrente sanguínea arterial. Os carcinomas são, às vezes, tratados dessa maneira, pela injeção do fármaco oncostático no suprimento de sangue arterial apropriado (SCHELLACK, 2005). 2.1.7 Injeção intramuscular (I.M) e subcutânea (S.C) Essas duas vias fazem uso do suprimento de sangue do tecido adiposo subcutâneo e do tecido muscular esquelético para a absorção das moléculas dos fármacos, e são amplamente indicadas. A absorção pela via intramuscular é mais rápida do que a absorção de uma injeção subcutânea, isso ocorre em virtude do tecido muscular esquelético receber um suprimento maior de sangue do que a gordura subcutânea. Fármacos de depósito podem ser injetados no músculo para estender a duração de sua atividade por horas, dias ou semanas. A severa UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 26 vasoconstrição ou a hipoperfusão retardarão a absorção das moléculas a partir desses tecidos (SCHELLACK, 2005). Segundo Howland e Mycek (2007), fármacos administrados por via I.M podem ser soluções aquosas ou preparações especializadas de depósito, com frequência uma suspensão do fármaco em um veículo não aquoso. A absorção dos fármacos em solução aquosa é rápida, enquanto a preparação tipo depósito é lenta. À medida que o veículo difunde para fora do músculo, o fármaco precipita no local da injeção. O fármaco, então, se dissolve lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de tempo estendido. A via subcutânea minimiza os riscos associados à injeção intravascular. A injeção S.C, assim como a injeção I.M, requerem absorção e é um pouco mais lenta do que a I.V, e, como citado anteriormente, um pouco mais lenta que a própria I.M (HOWLAND; MYCEK, 2007). 2.1.8 Injeção intradérmica ou intracutânea (I.D) Indicada para processos que envolvem reações imunológicas (exemplo: testes de sensibilidade, alergia e tuberculose), aplicação de vacinas e anestésico local. Locais mais comuns para injeção I.D são: parte ventral do antebraço e ventral superior do tórax; parte superior das costas; parte superior dorsal dos braços. O volume injetado deve ser muito pequeno (menos de 0,2 ml) e é administrado dentro da pele (SCHELLACK, 2005). 2.1.9 Vias menos utilizadas • Injeção intra-articular: em casos de artrite, fármacos podem ser injetados nos espaços articulares para um efeito localizado (SCHELLACK, 2005). • Intratecal/intraventricular: utilizada quando há necessidade de administração de fármacos diretamente no líquido cérebro-espinhal. Por exemplo, a anfotericina B é usada no tratamento da meningite criptocócica (SCHELLACK, 2005). • Inalação: essa via produz efeito tão rápido quanto à intravenosa, sua oferta é através da superfície da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar (HOWLAND; MYCEK, 2007). • Tópica: essa via possui efeito localizado do fármaco, diretamente na pele ou mucosa (HOWLAND; MYCEK, 2007). 2.2 ABSORÇÃO DE FÁRMACOS Segundo Howland e Mycek (2007), absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Para a via I.V, toda TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 27 a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica. A liberação do fármaco por outras vias pode resultar em absorção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade. Por exemplo, a via oral exige que o fármaco se dissolva nos líquido GI e, então, penetre as células epiteliais da mucosa intestinal; doenças ou a presença de alimentos podem afetar esse processo. Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser transportados desde o TGI por difusão passiva ou por transporte ativo. A maioria dos fármacos tem acesso ao organismo por difusão passiva. Fármacos lipossolúveis movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, enquanto os hidrossolúveis penetram através de canais aquosos. A entrada de fármacos através de transporte ativo é dependente de energia e movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina (ATP). O transporte ativo é capaz de mover fármacos contra um gradiente de concentração. De acordo com Howland e Mycek (2007), os fatores físicos que influenciam a absorção são: • Fluxo de sangue no local de absorção: o fluxo de sangue para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago; assim, a absorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. O estado de choque hipovolêmico reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas. NOTA • Área ou superfície disponível para absorção: como o intestino tem uma superfície rica em microvilosidades, ele apresenta uma superfície cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago; assim, a absorção de fármacos através do intestino é mais eficiente. • Tempo de contato com a superfície de absorção: se um fármaco se desloca muito rápido ao longo do TGI, como ocorre em uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Ao contrário, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino reduz a sua velocidade de absorção. UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 28 O tônus parassimpático acelera o esvaziamento gástrico, enquanto o tônus simpático [causado pelo exercício ou por emoções estressantes] o retarda. Assim, a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral é absorvido mais lentamente. É importante ressaltar que existem exceções, visto que alguns fármacos são recomendados com alimentos para evitar irritação gástrica ou até mesmo melhorar a absorção. NOTA 2.2.1 Biodisponibilidade Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica na forma química inalterada. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade é 70%. Apenas uma fração da dose da droga alcança de fato a circulação sistêmica depois da administração oral. Uma razão para isso é que nem todas as moléculas da droga são de fato absorvidas no trato GI (por causa do tamanho das moléculas, seu grau de ionização e lipossolubilidade, a qualidade do fluxo sanguíneo mesentérico etc.). Outro fator muito importante é a biotransformação das moléculas da droga na sua primeira passagem pelo fígado. Todas as moléculas da droga absorvidas passam pelo fígado uma primeira vez. O fígado pode até eliminar uma porcentagem significativa das moléculas da droga em seu caminho para a veia cava inferior. Em suas passagens subsequentes pelo fígado, frações menores da droga absorvida serão biotransformadas (HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). 2.2.1.1 Determinação de biodisponibilidade A determinação da biodisponibilidade é realizada através da comparação dos níveis plasmáticos do fármaco após sua administração através de uma via de administração (por ex.: administração oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção I.V, na qual o fármaco entra na circulação em sua totalidade. Quando o fármaco é administrado por via oral, apenas uma fração da dose aparece no plasma. Lançando a concentração plasmáticado fármaco contra o tempo, é possível mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva reflete a extensão da absorção do fármaco (HOWLAND; MYCEK, 2007). Fatores que influenciam a biodisponibilidade A) Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado pelo fígado, a TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 29 quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. B) Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos (afinidade pela água) são pouco absorvidos devido a sua inabilidade em atravessar as membranas celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos que são extremamente hidrofóbicos (avessos à água) são pouco absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não tem acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter alguma solubilidade em soluções aquosas. C) Instabilidade química. Alguns fármacos são instáveis no pH do conteúdo gástrico. Outros, são destruídos no TGI pelas enzimas. D) Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino e a presença de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, por conseguinte, alterar a velocidade de absorção (HOWLAND; MYCEK, 2007, p. 7). 2.2.1.2 Bioequivalência Dois fármacos relacionados são considerados bioequivalentes caso apresentem biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática (HOWLAND; MYCEK, 2007). Dois fármacos com biodisponibilidades significativamente diferentes são denominados de bioenequivalentes. NOTA 2.2.1.3 Equivalência terapêutica São considerados terapeuticamente equivalentes dois fármacos que possuem eficácia e segurança comparáveis. A eficácia clínica frequentemente depende tanto da concentração plasmática máxima como do tempo necessário para atingir o pico de concentração após a administração. Portanto, dois fármacos que possuem bioequivalência podem não possuir equivalência terapêutica (HOWLAND; MYCEK, 2007). UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 30 2.3 DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS O segundo processo cinético do farmacocinética é a distribuição (movimento do fármaco). Na distribuição, os fármacos atingem a circulação sanguínea sistêmica e são conduzidos até as células dos tecidos e/ou no interstício (HOWLAND; MYCEK, 2007). Nesse processo, os fármacos podem ser encontrados na forma livre ou ligados a proteínas plasmáticas (geralmente albumina). A corrente sanguínea conduz o fármaco não só para os seus sítios de ação, bem como para os sítios de eliminação (SCHELLACK, 2005). Você sabia? O fármaco na forma livre é ativo, atua no seu sítio de ação (alvo), proporcionando sua atividade biológica. Já os que estão ligados a proteínas plasmáticas são inativos e precisam se desconectar de suas ligações para serem eliminados. INTERESSA NTE O caminho do fármaco do plasma para o interstício depende de vários fatores, tais como fluxo sanguíneo, permeabilidade capilar, grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e as propriedades físico-químicas do fármaco (HOWLAND; MYCEK, 2007). A dimensão da quantidade total do fármaco no organismo pela quantidade livre no plasma é chamada de volume de distribuição (Vd): Vd = quantidade no organismo/quantidade no plasma Fármacos que entram no compartimento intracelular apresentam volumes maiores de distribuição, já os fármacos ligados a proteínas plasmáticas mostram volumes menores de distribuição (SCHELLACK, 2005). 2.4 METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS Os fármacos são eliminados normalmente por dois processos: a biotransformação e/ou excreção. A biotransformação (metabolismo) é o conjunto de alterações que ocorre no fármaco dentro do organismo, visando aumentar a polaridade (solubilidade em água) e facilitando a excreção. O fígado é o principal local de metabolização dos fármacos, mas pode ocorrer em outros tecidos. No fígado, as enzimas microssomais são as responsáveis pelo processo de biotransformação (HOWLAND; MYCEK, 2007). TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 31 Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica. As reações de metabolização dos fármacos ocorrem em duas fases. Na Fase I ocorrem reações de oxidação, redução e hidrólise. Essas reações fornecem grupos funcionais que produzem metabólitos mais polares e hidrossolúveis. O metabólito produzido pode ser inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original (pró-fármaco ou pró-droga). Na Fase II, ocorrem reações de conjugação, em que grandes grupamentos químicos são ligados à molécula formada na fase I, conforme exemplo na Figura 9, aumentando assim a solubilidade em água e facilitando a excreção do metabólito pelos rins (SCHELLACK, 2005). Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-droga. Assim, as pró-drogas são fármacos convertidos em substâncias fármaco logicamente ativas após a biotransformação. Temos como exemplo o medicamento Enalapril. NOTA Como abordado anteriormente, vários sistemas enzimáticos atuam nas reações da Fase I, tais como: o citocromo p450, as monoamino-oxidase (MAO) e as flavinas mono-oxigenases (FMO). Nas reações de Fase II atuam o Uridinadifosfato glicuronil transferase (UGT), N-acetiltransferase (NAT), Glutation-S-transferase (GST) e Sulfotransferase (ST) (MATUO, 2011). Vale ressaltar que o Citocromo P450 é conhecido como o principal responsável por modificar as estruturas químicas dos fármacos, atuando na ativação ou eliminação dos fármacos nas reações de Fase I (MATUO, 2011). O Citocromo P450 (CYP) possui diversas isoformas, aproximadamente 4000 diferentes sequências já foram identificadas. Devido à ampla multiplicidade de formas do Citocromo P450 foi criada uma nomenclatura para a subdivisão e classificação destas isoformas, divididas em famílias e subfamílias. Por exemplo: a CYP 3A4 corresponde à isoforma 4, da subfamília A e família 3 (MATUO, 2001). UNI UNIDADE 1 | FUNDAMENTOS DA FARMACOLOGIA 32 FIGURA 9 – EXEMPLO DE METABOLIZAÇÃO DE FASE I E II COM O FÁRMACO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO FONTE: Boas (2004, p. 15) Vale lembrar que um mesmo fármaco pode sofrer várias metabolizações em diversas vias no organismo, e que não necessariamente em ambas as fases ou na ordem que elas se apresentam. 2.5 EXCREÇÃO DE FÁRMACOS Após as metabolizações dos fármacos, ocorre a secreção. A principal excreção acontece nos rins através da urina, mas outros órgãos podem realizar a eliminação do fármaco, tais como o pulmão, o intestino e a bile (fezes) e as secreções corporais (suor, lágrima e saliva) (WHALEN; KAREN, 2016). TÓPICO 2 | PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA 33 FIGURA 10 – ESQUEMA DEMONSTRANDO OS PROCESSOS ADME DA FARMACOCINÉTICA FONTE: <https://luizcarlosfarmaceutico.webnode.com/news/fases-farmaceuticas/>. Acesso em: 21 ago. 2019. O conhecimento da farmacocinética é fundamental para o desenvolvimento de fármacos, tanto para se entender os testes pré-clínicos de toxicidade e toda a farmacologia animal quanto para decidir sobre o esquema posológico apropriado para ser empregado em ensaios clínicos para testar a sua eficácia (RANG; DALE, RITTER, 2012). Um entendimento dos princípios gerais da farmacocinética é importante para os clínicos, que precisam entender como se chegou às recomendações de dosagens para os fármacos licenciados, para que sejam utilizados de modo adequado. Os clínicos também precisam entender os princípios da farmacocinética para
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