Imunologia do Transplante [RESUMO - ABBAS]

Prévia do material em texto

Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
 IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE. 
Enxerto: células, tecidos ou órgãos retirados de um indivíduo e colocandos em um 
indivíduo (geralmente) diferente; 
-O indivíduo que fornece o enxerto é chamado de doador, e o indivíduo que recebe 
o enxerto é chamado de receptor ou hospedeiro; 
-Transplante ortotópico: o enxerto é colocado em sua localização anatômica 
normal; 
-Transplante heterotópico: o enxerto é colocado num local diferente; 
-Transfusão: refere‑se à transferência de células do sangue circulante ou de plasma 
de um indivíduo para outro; 
A resposta imunológica contra os tecidos enxertados foi a grande barreira para o 
transplante  controlar esta resposta imunológica é a chave para o transplante 
bem‑sucedido. 
 
 PRINCÍPIOS GERAIS DA IMUNOLOGIA DO TRANSPLANTE 
-O transplante de células ou tecidos de um indivíduo para um indivíduo 
geneticamente não idêntico leva invariavelmente à rejeição do transplante 
devido a uma resposta imunológica adaptativa; 
-O processo de rejeição é imunologicamente específico; 
-Rejeição do primeiro conjunto: Primeira rejeição ao enxerto; 
-Rejeição do segundo conjunto: Rejeição por sensibilização por um enxerto 
anterior ou por injeção de linfócitos específicos de outro animal; 
 
-Enxerto autólogo: enxerto transplantado de um indivíduo para o mesmo 
indivíduo; 
-Enxerto singênico: enxerto transplantado entre dois indivíduos 
geneticamente idênticos; 
-Enxerto alogênico (ou aloenxerto): enxerto transplantado entre dois 
indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie; 
-Enxerto xenogênico (ou xenoenxerto): enxerto transplantado entre 
indivíduos de espécies diferentes; 
 
-As moléculas que são reconhecidas como estranhas em enxertos são 
chamadas de aloantígenos (Linfócitos e Acs alorreativos) e aquelas nos 
xenoenxertos são chamadas xenoantígenos (Linfócitos e Acs 
xenorreativos); 
 
 
 RESPOSTA IMUNOLÓGICA ADAPTATIVA AOS ALOENXERTOS 
-Aloantígenos provocam tanto respostas imunológicas celulares quanto 
humorais; 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
 A Natureza dos Aloantígenos 
-Antígenos que estimulam a resposta imunológica adaptativa contra 
aloenxertos são proteínas de histocompatibilidade, codificadas por 
genes polimórficos que diferem entre os indivíduos; 
 
Regras básicas da imunologia dos transplantes: 
(1) Células ou órgãos transplantados entre os indivíduos geneticamente 
idênticos (gêmeos idênticos ou membros da mesma linhagem pura de 
animais) nunca são rejeitados; 
(2) Células ou órgãos transplantados entre pessoas geneticamente não 
idênticas ou membros de duas linhagens puras diferentes de uma espécie 
são sempre rejeitados; 
(3) Filhos não vai rejeitar enxertos de qualquer um dos pais. Um animal 
(A x B) F1 não vai rejeitar um enxerto de animais da linhagem A ou B. 
(exceto no transplante de medula óssea - células NK); 
(4) Enxerto derivado da prole de um acasalamento entre será rejeitado 
por qualquer um dos pais. Um enxerto de um animal (A x B) F1 será 
rejeitado por qualquer animal da linhagem A ou um B. 
 
-Isso sugere que as moléculas nos enxertos responsáveis por desencadear 
a rejeição são polimórficas (antígenos diferem entre indivíduos de uma 
mesma espécie) e sua expressão é codominante (ambos os alelos são 
expressos). 
 
-Moléculas responsáveis pelas reações fortes (rápidas) de rejeição são 
denominadas de moléculas do complexo maior de histocompatibilidade 
(MHC); 
-Antígenos histocompatibilidade secundários induzem reações de 
rejeição fracas ou mais lentas (mais graduais); 
 
 Reconhecimento de Aloantígenos pelas Células T 
-Moléculas alogênicas do MHC de um enxerto podem ser apresentadas 
para reconhecimento pelas células T do receptor de duas maneiras 
fundamentalmente diferentes: 
-Vias diretas: Reconhecimento de moléculas MHC do doador intactas que 
não foram processadas nas APCs do receptor  corre quando as células 
T se ligam diretamente a uma molécula alogênica do MHC intacta em uma 
APC de um enxerto; 
-Vias indiretas: Reconhecimento de MHC do doador apresentado pelo 
MHC do receptor  Fragmentos peptídicos das moléculas de MHC 
alogênicas contendo resíduos polimórficos de aminoácidos são ligados e 
apresentados pelas moléculas próprias do MHC do receptor; 
 
-Antígenos de histocompatibilidade secundária, também podem ser 
apresentados para as células T pela via indireta; 
 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
Reconhecimento Direto 
 
 
-Células T alorreativas podem reconhecer o MHC+peptídeo alogênico ou 
só o MHC. 
 
 
-Respostas das células T para as moléculas do MHC alogênico diretamente 
apresentadas são muito fortes, porque existe uma frequência alta de 
células T que conseguem reconhecer diretamente um único MHC 
alogênico 
 Explicações para esta alta frequência: 
-Peptídios diferentes derivados de células do doador podem combinar‑se 
com uma única molécula de MHC alogênico, e cada uma dessas 
combinações peptídio‑MHC pode ativar um clone diferente de células T; 
-Reação cruzada; 
 
-O alorreconhecimento direto pode gerar tanto células T CD4+ quanto as 
células T CD8+, que reconhecem os antígenos de enxertos e contribuem 
para a rejeição; 
 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
Reconhecimento indireto 
-Peptídios das moléculas MHC alogênico são apresentados pelas APCs do 
hospedeiro e reconhecidos pelas células T como antígenos convencionais 
de proteínas estranhas; 
-Moléculas de MHC são as proteínas mais polimórficas do genoma; 
 
Afirma‑se frequentemente que a rejeição aguda do enxerto é mediada 
principalmente pelo reconhecimento direto de aloantígenos, 
principalmente por células T CD8+, que destroem diretamente o enxerto, 
enquanto a rejeição crônica do enxerto tem um componente maior 
de reconhecimento indireto, resultando na ativação de células T CD4+ 
que induzem a rejeição principalmente pelo desencadeamento da 
inflamação mediada por citocinas e ajudando as células B a produzirem 
anticorpos contra os aloantígenos; 
 
 Funções Ativadoras e Efetoras dos Linfócitos T Alorreativos 
 
A Ativação de Linfócitos T Alorreativos 
-A resposta das células T a um enxerto de órgãos pode ser iniciada nos 
gânglios linfáticos que drenam o enxerto; 
-APCs residentes no enxerto podem migrar para linfonodos e 
apresentar, em sua superfície, moléculas MHC alogênicas não 
processadas às células T do receptor (a via de alorreconhecimento 
direto); 
-Células dendríticas do hospedeiro também podem migrar para o 
enxerto, pegar os aloantígenos enxerto e transportá-los de volta para os 
gânglios linfáticos de drenagem, onde são apresentados (a via indireta); 
-Sensibilização para aloantígenos: linfócitos imaturos que 
normalmente circulam através do linfonodo encontram estes 
aloantígenos e são induzidos a proliferar e diferenciar‑se em células 
efetoras; 
 
Papel da Coestimulação em Respostas das Células T para 
Aloantígenos 
-A coestimulação de células T principalmente por moléculas B7 nas APCs 
é importante para a ativação de células T alorreativas; 
-O bloqueio da coestimulação de B7 é uma estratégia terapêutica para 
inibir a rejeição do enxerto em humanos; 
-Por que esses coestimuladores são expressos? O processo de 
transplante de órgãos está associado ao dano isquêmico e morte de 
algumas células no enxerto, durante o tempo que o órgão é removido do 
doador e antes de ser cirurgicamente ligado ao sistema circulatório do 
paciente  DAMPs estimulam a resposta imunológica inata  leva ao 
aumento da expressão de coestimuladores nas APCs;Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
A Reação dos Linfócitos Mistos 
-A reação mista de linfócitos analisa a resposta das células T alorreativas 
às moléculas do MHC estranhas  É uma mistura de leucócitos de um 
indivíduo com leucócitos mononucleares derivados de um outro 
indivíduo; 
-Se os dois indivíduos diferem em alelos de MHC, uma grande proporção 
de linfócitos nessas culturas irá proliferar durante um período de 4 a 7 
dias; 
 
Funções Efetoras das Células T Alorreativas 
-Células T CD4+ auxiliares diferenciam‑se em células efetoras 
produtoras de citocinas que danificam os enxertos através da inflamação 
mediada por citocinas, semelhantes a um tipo de reação de 
hipersensibilidade tardia (DTH); 
-Células T CD8+ alorreativas diferenciam‑se em linfócitos T citotóxicos 
(CTLs), que matam as células do enxerto que expressam as moléculas do 
MHC de classe I de alogênico. Os CTLs também secretam citocinas 
inflamatórias, que podem contribuir para danos no enxerto. 
 
-CTL CD8+ que são gerados pela via indireta são MHC próprios restritos 
e eles não serão capazes de matar as células estranhas do enxerto porque 
estas células não expressam autoalelos de MHC exibindo peptídios 
alogênicos; 
 
 Ativação de Células B Alorreativas e Produção e Funções de 
Aloanticorpos 
-Anticorpos contra os antígenos do enxerto; 
-Os antígenos mais frequentemente reconhecidos por aloanticorpos são 
as moléculas de HLA do doador; 
-Ativação do complemento e direcionamento e ativação de neutrófilos, 
macrófagos, e das células NK através da ligação ao receptor Fc; 
 
 PADRÕES E MECANISMOS DE REJEIÇÃO DE ENXERTOS 
-A rejeição do enxerto é classificada com base em características 
histopatológicas e no tempo de curso da rejeição após o transplante  
padrões histopatológicos são chamados de hiperagudo (os anticorpos pré-
formados reativo com o endotélio vascular ativam o complemento e 
desencadeiam a trombose intravascular rápida e necrose da parede do vaso), 
agudo (os linfócitos T CD4+ e CD8+ reativos com os aloantígenos em células 
endoteliais e nas células do parênquima medeiam danos a estes tipos de 
células. Os anticorpos alorreativos formados após o enxerto podem também 
contribuir para a lesão parenquimatosa e vascular.) e crônico (lesão à 
parede do vaso conduz a proliferação celular do músculo liso e oclusão 
luminal. Esta lesão pode ser provocada por uma reação inflamatória crônica 
a aloantígenos na parede do vaso); 
 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
 Rejeição Hiperaguda 
Caracterizada pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto que 
começa dentro de minutos a horas após vasos sanguíneos do hospedeiro 
serem anastomosados aos vasos do enxerto e é mediada por anticorpos 
preexistentes na circulação que se ligam aos antígenos endoteliais do 
doador; 
 
 
 
 Rejeição Aguda 
-É um processo de lesão do parênquima e dos vasos sanguíneos do 
enxerto mediada por células T alorreativas e anticorpos; 
 
-Os principais mecanismos de rejeição celular aguda são a inflamação 
causada por citocinas produzidas por células T auxiliares e a morte 
mediada pelos CTLs das células do parênquima do enxerto e células 
endoteliais; 
-Os aloanticorpos causam rejeição aguda por ligação a aloantígenos, 
principalmente as moléculas HLA, em células endoteliais vasculares, 
causando lesão endotelial e trombose intravascular que resultam na 
destruição do enxerto; 
-Aloanticorpos também podem se acoplar a receptores Fc em neutrófilos 
e células NK, que, em seguida, destroem as células endoteliais. 
 
 
 
 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
 A Rejeição Crônica e a Vasculopatia do Enxerto 
-A rejeição crônica de diferentes órgãos transplantados está associada a 
alterações patológicas distintas; 
-A lesão dominante de rejeição crônica em enxertos vascularizados é a 
oclusão arterial como um resultado da proliferação de células de 
músculo liso da íntima e os enxertos eventualmente falham 
principalmente por causa do dano isquêmico resultante; 
 
-As alterações arteriais são chamadas de vasculopatias do enxerto ou 
aterosclerose acelerada do enxerto; 
-A ativação de células T alorreativas e a secreção de citocinas que 
estimulam a proliferação de células musculares lisas vasculares; 
-O fluxo de sangue para o parênquima do enxerto é comprometido e o 
parênquima é lentamente substituído por tecido fibroso não funcional; 
-A fibrose intersticial vista na rejeição crônica pode também ser uma 
resposta de reparação ao dano celular do parênquima causado por 
repetidos ataques de rejeição aguda mediada por anticorpos ou 
rejeição celular, isquemia perioperatória, efeitos tóxicos de fármacos 
imunossupressores e ainda infecções virais crônicas; 
 
 PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE REJEIÇÃO DE ALOENXERTOS 
-As estratégias utilizadas na prática clínica e em modelos experimentais para 
evitar ou retardar a rejeição são a imunossupressão geral e a redução da 
força da reação alogênica específica; 
 
 Métodos para Reduzir a Imunogenicidade de Aloenxertos 
-Principal estratégia: minimizar as diferenças alogênicas entre o doador 
e o receptor; 
 
-Testes para reduzir risco de rejeição: (1) tipagem sanguínea ABO; (2) 
determinação de alelos de HLA expressos em células do doador e do 
receptor, chamado tipagem de tecido; (3) detecção dos anticorpos pré-
formados no receptor que reconhecem o HLA e outros antígenos 
representativos da população do doador; (4) detecção de anticorpos 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
pré‑formados do receptor que se ligam aos antígenos dos leucócitos de 
um doador identificado, chamado de prova cruzada; 
 
-Para evitar a rejeição hiperaguda, os antígenos do grupo sanguíneo 
ABO do doador do enxerto são selecionados para serem compatíveis com 
o receptor; 
-Quanto maior for o número de alelos de MHC que são compatíveis 
entre o doador e o receptor, melhor a sobrevida do enxerto; 
 
 A Imunossupressão para Prevenir ou Tratar a Rejeição de Enxertos 
 
 
 
 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
-Ciclosporina: peptídio fúngico que se liga com alta afinidade a uma 
proteína celular ubíqua chamada de ciclofilina  complexo de 
ciclosporina e ciclofilina se liga a e inibe a atividade enzimática da 
calcineurina  calcineurina é necessária para ativar o fator de 
transcrição NFAT (fator nuclear de células T ativadas)  ciclosporina 
inibe a ativação do NFAT e a transcrição da IL‑2 e de outros genes de 
citocinas; 
 
-FK506: é um macrolídeo (grupo de antibióticos) produzido por uma 
bactéria que funciona como a ciclosporina  se liga à proteína FKBP  
inibe a atividade da calcineurina; 
 
-Ripamicina: se liga à FKBP  o complexo liga‑se e inibe a enzima 
celular chamada de alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR)  mTOR 
é necessária para produção de proteínas necessárias para a progressão 
do ciclo celular; está envolvida com as funções de células dendríticas; está 
também envolvida na proliferação de células B e respostas dos 
anticorpos; 
 
-Micofenolato de mofetil (MMF): inibem a proliferação de precursores 
de linfócitos durante a sua maturação e também destroem as células T 
maduras em proliferação que tenham sido estimuladas por aloantígenos 
MMF é metabolizado a ácido micofenólico, que bloqueia uma isoforma 
específica do monofosfato de inosina desidrogenase de linfócitos, uma 
 enzima necessária para a síntese de nucleotídeos de guanina. 
 
-Anticorpos que reagem com estruturas de superfíciede células T e 
destroem ou inibem as células T: Anti-IL-2R; OKT3 que é específico 
para o CD3 humano; 
 
-CTLA4‑Ig: é uma proteína recombinante composta pela porção 
extracelular de CTLA‑4 fundido a um Fc de um domínio IgG  se liga às 
moléculas B7 nas APCs e as impede de interagir com células T; 
 
-Fármacos anti-inflamatórios: bloquear a síntese e secreção de 
citocinas, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF) e a IL‑1, 
prostaglandinas, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico; 
 
-A terapia imunossupressora leva ao aumento da susceptibilidade para 
vários tipos de infecções intracelulares e os tumores associados a vírus; 
 
-A maior limitação é a toxicidade direta às células não relacionadas a 
imunossupressão; 
 
 
 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
 Métodos para Induzir Tolerância Doador-Específica 
-A rejeição de aloenxertos pode ser impedida, tornando os hospedeiros 
tolerantes aos aloantígenos do enxerto; 
-Transfusão sanguínea contendo leucócitos alogênicos; 
 
Estratégias para induzir a tolerância específica: 
-Bloqueio coestimulatório; 
-Quimerismo hematopoético; 
-Transferência ou indução de células T reguladoras; 
 
 TRANSPLANTE XENOGÊNICO 
-Uma grande barreira imunológica ao transplante xenogênico é a presença 
de anticorpos naturais nos receptores humanos que causam a rejeição 
hiperaguda; 
-Os anticorpos naturais contra xenoenxertos induzem a rejeição hiperaguda 
pelos mesmos mecanismos que aqueles observados na rejeição hiperaguda 
de aloenxertos; 
-Consequências da ativação do complemento humano em células do porco 
são normalmente mais severas do que as consequências da ativação do 
complemento por anticorpos naturais em células humanas alogênicas; 
-Respostas de células T aos xenoantígenos pode ser tão forte quanto ou mais 
forte do que respostas para os aloantígenos; 
 
 TRANSFUSÃO DE SANGUE E OS GRUPOS DE ANTÍGENOS SANGUÍNEOS 
ABO E RH 
-Realizadas para substituir o sangue perdido por hemorragia ou para corrigir 
defeitos causados pela produção inadequada de células sanguíneas; 
-O sistema de aloantígenos mais importante na transfusão sanguínea é o 
sistema ABO; 
-Indivíduos que não têm um antígeno específico do grupo sanguíneo 
produzem anticorpos IgM naturais contra este antígeno; 
-Ativação do complemento e extensa fagocitose de eritrócitos revestidos 
anticorpos  A hemoglobina é libertada a partir das hemácias lisadas em 
quantidades que podem ser tóxicas para células de rim, causando necrose 
aguda de células tubulares renais e insuficiência renal; 
-Liberação de grandes quantidades de citocinas (p. ex., o TNF ou a IL‑1)  
Febre alta, choque e coagulação intravascular disseminada; 
-Coagulação intravascular disseminada consome fatores de coagulação 
mais rápido do que eles podem ser sintetizados e o paciente pode morrer de 
hemorragia na presença da coagulação generalizada; 
 
 Antígenos de Grupos Sanguíneos ABO 
Antígenos ABO são os hidratos de carbono ligados a proteínas e 
lipídios da superfície celular e são sintetizados por enzimas 
glicosiltransferase polimórficas, cuja atividade varia dependendo do 
alelo herdado; 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
-O produto do alelo O é desprovido de atividade enzimática; A enzima 
codificada pelo alelo A transfere uma porção terminal 
Nacetilgalactosamina para o antígeno H e o produto do gene do alelo B 
transfere uma porção galactose terminal; 
 
 
-A explicação provável é que os anticorpos sejam produzidos contra 
glicolípidos de bactérias intestinais que reagem de forma cruzada com os 
antígenos ABO; 
 
 Antígenos de outros Grupos Sanguíneos 
Antígeno Lewis: 
-As mesmas glicoproteínas que transportam os determinantes dos grupos 
sanguíneos A e B podem ser modificadas por outras glicosiltransferases 
para gerar antígenos dos grupos sanguíneos menores; 
-Adição de frações de fucose nas outras posições não terminais pode ser 
catalisada por diferentes fucosiltransferases e criar os epítopos do 
sistema de antígeno de Lewis; 
-Antígenos de Lewis servem como ligantes para E‑selectina e P‑selectina 
e assim, desempenham um papel na migração de leucócitos; 
 
Antígeno Rhesus (Rh): 
-Antígenos Rh são proteínas de superfície celular não glicosiladas, 
hidrofóbicas encontradas nas membranas das hemácias; 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
-A proteína Rh está relacionada com as outras glicoproteínas de 
membrana das hemácias com funções transportadoras; 
-Eritroblastose fetal: reações hemolíticas associadas à gravidez (Mãe 
Rh- e filho Rh+); 
Administração de anticorpos anti‑RhD para a mãe dentro de 72 horas 
após o nascimento do primeiro bebê Rh positivo. O tratamento previne 
que as hemácias Rh positivas do bebê que entraram na circulação da mãe 
induzam a produção de anticorpos anti‑Rh na mãe. 
 
 TRANSPLANTE HEMATOPOÉTICO DE CÉLULASTRONCO 
-O receptor é tratado antes do transplante com uma combinação de 
quimioterapia, imunoterapia ou irradiação para esgotar as células da 
medula para liberar locais para as células‑tronco transferidas. Após o 
transplante, as células‑tronco repovoam a medula óssea do receptor e se 
diferenciam em todas as linhagens hematopoéticas; 
-Tratamento de leucemias e condições préleucêmicas; 
-Efeito enxerto versus tumor: o sistema imunológico do doador 
reconstituído reconhece as células tumorais residuais como estranhas e as 
destrói; 
 
-As células‑tronco hematopoéticas alogênicas são rejeitadas até por um 
hospedeiro minimamente imunocompetente, e, consequentemente o 
doador e o receptor devem ser cuidadosamente testados quanto à sua 
compatibilidade para todos os loci do MHC; 
 
-Mesmo depois do enxerto bem‑sucedido, dois problemas adicionais são 
frequentemente associados ao transplante de HSC: a doença do enxerto 
versus hospedeiro e a imunodeficiência; 
 
 Doença do Enxerto versus Hospedeiro (GVHD) 
-Causada pela reação de células T maduras enxertadas no inóculo das 
células‑tronco hematopoéticas pluripotentes (HSCs) com aloantígenos do 
hospedeiro; 
-Na maioria dos casos, a reação é dirigida contra os antígenos de 
histocompatibilidade menores do hospedeiro; 
-GVHD aguda: caracterizada pela morte das células epiteliais na pele, 
fígado e no trato gastrintestinal  erupção cutânea, icterícia, diarreia e 
hemorragia gastrintestinal. 
-GVHD crônica: caracterizada por fibrose e atrofia de um ou mais dos 
mesmos órgãos, sem evidência de morte celular aguda; pode também 
envolver os pulmões e produzir obliteração das pequenas vias aéreas; 
 
 Imunodeficiência após o Transplante de Células-Tronco 
Hematopoiéticas 
-Os receptores do transplante podem não ser capazes de regenerar um 
novo repertório completo de linfócitos.; 
Imunologia Básica e Clínica Thomás R. Campos | Medicina - UFOB 
 
-A terapia de radiação e quimioterapia usadas a fim de preparar 
receptores para o transplante podem esgotar as células de memória do 
paciente e os plasmócitos de vida longa e pode levar um longo tempo para 
se regenerar essas populações; 
-Suscetibilidade aumentada à infecções virais e muitas infecções 
bacterianas e fúngicas; 
-Receptores recebem o tratamento profilático de antibióticos, profilaxia 
antiviral para prevenir infecções por citomegalovírus, a profilaxia 
antifúngica para impedir a infecção invasiva por Aspergillus e a 
manutenção intravenosa de infusões de imunoglobulina (IVIG). Os 
receptores são também imunizados contra infecções comuns para 
restaurar a imunidade protetora que se perde após o transplante; 
 
-Possível solução: utilização de células‑tronco pluripotentesinduzidas 
(IPS)  células podem ser derivadas de células somáticas coletadas do 
paciente, e, portanto, elas não irão ser rejeitadas.