Leucemia Linfoblástica Aguda

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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA) 
DEFINIÇÃO: são neoplasias compostas por células B (pré-B) e T (pré-T) imaturas, as quais são hamadas de linfoblastos. 
→Maior incidência de dois a cinco anos 
(principalmente o tipo pré-B – idade em que o 
número de células normais pré-B está maior); 
tipo pré-T tem uma maior incidência em 
adolescentes (idade em que o timo alcança seu 
tamanho máximo); 
→ Mais desafiadora para terapia em adultos; 
→ acima de 50 anos (EUA) – o brasil não tem 
dados; 
→ mais frequente em áreas urbanas e em 
caucasianos; 
→ exposição ao álcool, tabaco, pesticidas ou a 
irradiação eletromagnética; 
→ menos de 5% dos casos estão definitivamente 
associados com síndromes genéticas 
predisponentes como a síndrome de Down, 
síndrome de Bloom, ataxia-telangectasia e 
síndrome de Nijmegen; 
→ câncer mais comum em crianças; 
→ mais frequente em meninos. 
Inicio repentino e violento 
Apresentação de sintomas constitucionais: 
▪ Febre; 
▪ Sudorese noturna; 
▪ Perda de peso; 
▪ Sangramento cutâneo – mucoso; 
▪ Infecções. 
LLA do tipo B: infiltração do sistema nervoso 
central (10% dos pacientes); parestesias do 
mento podem indicar essa complicação. 
LLA do tipo T: sinais referentes à presença de 
massa mediastinal como dispneia, 
broncoespasmo, derrame pleural ou pericárdio e 
síndrome da veia cava superior. Estas massas 
podem estar associadas com linfadenopatia e 
esplenomegalia. 
Obs. envolvimento testicular deve ser sempre 
investigo em crianças, mas não em adultos. 
Citogenética convencional + um conjunto de 
técnicas adicionais para a estratificação do risco 
diagnostico. 
Detecção de translocações cromossômicas: 
técnicas de hibridização in situ com sondas 
florescentes (FISH) ou PCR, após transcrição 
reversa (RT-PCR). 
✓ Ferramenta confiável e de baixo 
custo com protocolo padronizado. 
 
Translocações com parceiros múltiplos: o FISH 
com sondas break apart é a melhor abordagem. 
→ O número cromossômico pode ser avaliado 
por citogenética convencional ou FISH com 
sondas contromêricas para os cromossomos 
normalmente afetados por alterações numéricas. 
→ técnicas modernas de alta resolução, como: 
▪ investigação de perfis de expressão 
gênica por microarrays 
▪ avaliação de numero de copias por 
hibridização genômica comparatica 
▪ SNP-array 
Mas não são usados na abordagem convencional. 
Conhecimento incompleto das leucemogênese. 
Aproximadamente 90% das LLAs têm alterações 
cromossômicas estruturais ou numéricas. A mais 
comum é a hiperploidia (> 50 cromossomos), 
mas a hipoploidia e uma variedade de 
translocações cromossômicas equilibradas. 
Essas alterações frequentemente se 
correlacionam ao imunofenótipo e algumas vezes 
ao prognóstico. 
Por exemplo, a hiperdiploidia e a hipodiploidia 
são observadas apenas na LLA-B. Além disso, as 
LLAs-B e -T estão associadas a condições 
envolvendo translocações completamente 
diferentes, indicando que são patogeneticamente 
distintas. 
Complexo, requer minimamente dois eventos 
leucemonogênicos. 
Diferente de tumores sólidos, anormalidades 
genômicas amplas e aumento do número de 
copias em grande escala não são características 
da LLA, em que a maioria das alterações 
comumente envolve um gene simples ou poucos 
genes. 
As deleções recorrentes envolvem genes da 
ontogenia linfoide: 
▪ supressores de tumor (NF1, PTEN, 
RB1, ATM), 
▪ reguladores de apoptose (BTG1), 
▪ microRNAS (mir15/16), 
▪ receptores de esteroides (NR3C1-2) 
Em média, foram identificadas 6 lesões por caso, 
p/ cada subtipo molecular. 
Obs. com exceção da LLA MLL+ em que menos 
de uma lesão foi observada, sugerindo que 
rearranjos de MLL são eventos oncogênicos com 
maior potencial para induzir leucemia. 
Estudos identificaram deleções, amplificações, 
mutações pontuais e reordenamento estruturais 
de genes. 
 
Ex. deleção bialélica ou silenciamento epigenético 
de CDKN2A/B que codifica os supressores de 
tumor p16INK4A e p14ARF, e cuja inativação 
neutraliza as vias tanto de p53 quanto do 
retinoblastoma (Rb). 
 
LLA PHILADELPHIA + (LLA PH+) 
O cromossomo Ph+ é resultado da translocação 
(9;22)(q34;q11); ou seja, fusão do gene BCR que 
está no cromossomo 22 com o gene ABL1 que está 
no cromossomo 9 
Maior frequência em adultos. 
A incidência desse cromossomo aumenta com a 
idade, ocorrendo em 50% dos pacientes com LLA 
precursor B > 60 anos. 
Estudos no SNP mostram que as LLA Ph+ exibem 
mutações do gene IKZF1. A delação desse gene 
sugere papel central de IKAROS na 
leucemogênese. A presença dessa mutação também 
se associa com a alta de DRM9. 
 
LLAS DE ORIGEM T 
Fenótipo T é mais frequente em adultos e envolve 
os genes dos receptores de células T (TCR) 
É uma doença agressiva 
A doença derivada de precursores T precoces tem 
um perfil de expressão gênica particular, 
imunofenótipo imaturo (CD8-, CD1a-) incluindo 
coexpressão de marcadores de célula tronco e 
mieloide. 
O subtipo T mais frequente (LLA T tímica CD1a+): 
o superexpressão de TLX1 causada pela 
t(10;14) (q24;q11) foi associada com 
melhor prognóstico. 
o superexpressão de TLX3 causada pela 
t(5;14)q35;q32), foi associada com um 
risco alto de recaída. 
A superexpressão de TAL1, originada por uma 
deleção submicroscópica no cromossomo 1, 
resultando na fusão SIL–TAL1, parece estar 
associada a uma boa resposta terapêutica. 
Mais de 50% dos casos de LLA-T apresentam 
mutações em NOTCH1, que codifica um receptor 
que regula o desenvolvimento normal T. 
o O engajamento de NOTCH1 inicia uma 
cascata de clivagem proteolítica, 
mediada por metaloproteases ADAM e 
gamma-secretases, 
o A cascata é finalizada na clivagem do 
domínio intracelular de NOTCH1, 
levando à transcrição de genes alvo. 
o As mutações determinam a ativação 
constitutiva dessa via 
 
o representam os eventos 
leucemogênicos primários. 
 
Ç
A carga tumoral de células leucêmicas abaixo do 
nível de detecção dos métodos morfológicos 
convencionais é chamada de “doença residual 
mínima”. 
A utilização de um algoritmo correlaciona o 
número de células leucêmicas, a carga tumoral 
de um paciente ao diagnóstico e durante 
diferentes tempos do tratamento e a 
sensibilidade dos métodos de avaliação 
utilizados. 
Idealmente, no momento do diagnostico um 
paciente apresenta uma carga tumoral de 100%. 
Ou seja, o número de células leucêmicas no 
paciente no momento do diagnostico é de 1012 
células (acima disso é incompatível com a vida). 
A aplicação de QT para a indução da remissão 
induz uma diminuição do clone que resulta em 
uma não detecção do mesmo pela morfologia 
(carga de 1010 células). Nesse ponto julga-se 
que o paciente está em RC. 
RC = base hematológica como: a presença de 
<5% de blastos em um aspirado de medula 
óssea; a ausência de células leucêmicas 
identificáveis no sangue periférico por inspeção 
com microscópio ótico e a regeneração da 
função hematopoiética normal. 
As técnicas que devem ser utilizadas para a 
detecção de DRM nas LLAs são: 
o citometria multiparamétrica – utiliza 
os antígenos associados às células 
leucêmicas e ausentes nas células 
normais 
o PCR – possui dois alvos principais 
podem ser utilizados para avaliação 
de DRM por PCR alterações 
moleculares específicas de tumor, de 
maneira relevante o BCR-ABL, e os 
rearranjos clonoespecíficos de 
imunoglobulinas (IG) ou receptores 
de células T (TCR). 
Detectam de 0-106 células e possuem 
frequências parecidas. 
Por apresentarem maior sensibilidade sendo, 
portanto, capazes de detectar baixos níveis de 
carga tumoral. 
Com o reconhecimento das restrições, procura-
se a determinação de níveis de resposta 
preditivos da evolução clínica do paciente. 
Apesar do grande progresso obtido na cura da 
LLA, a principal falha dos protocolos 
terapêuticos continua a ser a recaída, ou seja, o 
ressurgimento da doença a partir de células 
residuais após o tratamento. 
Com exceção dos pacientes portadores deLLA 
de células B maduras, os quais são tratados com 
quimioterapia intensiva de curta duração (com 
altas doses de metotrexate, citarabina e 
ciclofosfamida); os demais pacientes seguem a 
terapia com: 
1. Fase de indução de remissão; 
2. Período de intensificação 
(consolidação) que leva meses; 
3. Fase de manutenção por um período 
de dois a três anos. 
Durante as duas primeiras fases, existe ainda uma 
preocupação com o sistema nervoso central que 
determina a utilização de quimioterapia intratecal 
associada ou não à radioterapia como medida 
profilática. 
Indução a remissão: erradicar mais de 99% da 
massa tumoral e restaurar a hematopoese normal. 
Administração de glicocorticoides, vincristina e 
uma terceira droga, segundo como modelo os 
programas alemães BFM. 
Obs. a remissão é obitida em 96 a 99% das 
crianças e 83 a 93% de adultos. 
Obs. adultos e alto risco usam quatro drogas. 
Consolidação: muito em discussão o tipo de 
tratamento, sua cronologia e o valor do 
transplante de medula óssea. Hoje em dia, se 
individualiza o tratamento de acordo com os 
fatores de risco; sendo que, a seleção de pacientes 
para tratamento mais agressivos é orientada pela 
avaliação da DRM estabelecido em protocolos 
pediátricos. 
Obs. transplante sem foi considerado em crianças 
que falharam no tratamento inicial, adultos não se 
tem dados e em LLA Ph deve ser sempre 
considerado – ademais, imatinibe desde o 
diagnostico e encaminhando precoce para a 
TCTH. 
Manutenção: cerca de 70% dos pacientes podem 
ser curados com 12 meses de tratamento, porém 
o tratamento deve ser continuado diante da 
incapacidade de identificar de forma absoluta 
aqueles indivíduos. Doses diárias de 
mercaptopurina e semanais de metotrexate 
constituem a base do tratamento de manutenção.a 
leucometria pode ser utilizada.