Leucemia Linfóide Aguda: Causas, Sintomas e Diagnóstico

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AGUDA
A leucemia linfóide aguda (LLA) caracteriza-se pelo
desenvolvimento de células imaturas, chamadas blastos
linfóides, que, rápida e progressivamente, substituem a
medula óssea (MO), causando uma redução na produção
de glóbulos vermelhos e brancos, e plaquetas, que resulta
em complicações clínicas, como anemia, infecção e
sangramento. Com o tempo, os blastos leucêmicos podem
aparecer no sangue periférico e, eventualmente, ocupar os
linfonodos, o baço e outros órgãos vitais. Na LLA, o
envolvimento de testículos e sistema nervoso central
(SNC) deve ser sempre pesquisado.
A LLA, se não for tratada, é rapidamente fatal; a maioria
dos pacientes morre meses após o diagnóstico. Com o
tratamento adequado, a sua história natural pode ser
alterada acentuadamente, e muitos pacientes são
curados.
EPIDEMIOLOGIA
Ocorre em 1 a 2 casos por 100 mil habitantes por ano;
constitui 11% do total das leucemias. Sua distribuição em
faixas etárias aponta para um modelo bimodal, que é
muito frequente em crianças e em adultos mais idosos. Na
maioria das vezes, a causa da LLA não é evidente.
Acredita-se que possa haver alguma relação com
exposição à radiação e com determinados vírus.
Reconhece-se a associação do HTLV 1 com a leucemia
de células T do adulto e o vírus Epstein-Barr (EBV) com o
linfoma tipo Burkitt e seu equivalente leucêmico.
QUADRO CLÍNICO
Clinicamente, a LLA manifesta-se com cansaço, falta de
ar, sinais de sangramento, infecções e febre. Além disso,
pode ocorrer aumento de gânglios, do baço, inflamação
dos testículos, vômitos e dor de cabeça, sugestivos de
envolvimento do sistema nervoso.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é feito pela análise microscópica do sangue
e da MO, pela imunofenotipagem e pela citogenética. O
envolvimento do sistema nervoso deve ser avaliado pelo
estudo do líquor.
CLASSIFICAÇÃO
Classificação morfológica FAB: as principais são: L1 –
LLA, variante da infância; L2 – LLA, variante de adultos e
L3 – LLA, tipo Burkitt. A classificação mais recente da
Organização Mundial da Saúde (OMS) incluiu
características moleculares e clínicas, além das
características morfológicas. Na classificação da OMS das
LLA de precursores das células B, incluem-se os
subgrupos citogenéticos, como: t(9;22)
(a34;q11)BCR/ABL; t(v;11q23) MLL; t(1;19)(q23;p13)
E2A/PBX1 e t(12;21)(p12;q22) ETV/CBF-alfa.
A maioria (75%) dos casos de LLA expressa antígenos da
linhagem B e pode dividir-se em quatro categorias. A LLA
pró-B, que expressa apenas CD 19 e não os demais
antígenos da linhagem B, é o grupo mais imaturo,
representando cerca de 10% dos casos de LLA.
Aproximadamente, 50 a 60% dos casos expressam o
antígeno comum LLA (Calla ou CD10), que é uma
glicoproteína encontrada ocasionalmente nos linfócitos
precursores normais e em outros tecidos
não-hematopoiéticos. LLA pré-B ocorre em 10% e
apresenta imunoglobulina intracitoplasmática. A LLA de
células B é determinada pela presença de imunoglobulinas
na superfície celular, e corresponde a menos de 5% dos
casos de LLA. Em geral, os melhores resultados
terapêuticos entre os tipos de LLA de células B são
encontrados nos casos de LLA pré-B (Calla positiva).
Os 25% dos casos restantes expressam antígenos
característicos de linhagem T. Em cerca de 25% dos
pacientes com LLA, as células leucêmicas também
expressam antígenos mielóides; nesses casos, há
possibilidade de se utilizar, no acompanhamento, um
marcador de doença residual.
Casos mais raros de leucemia aguda não apresentam
evidências de comprometimento de linhagem. Esses
casos são incluídos em um grupo de pacientes com
leucemia aguda indiferenciada. Outros pacientes exibem
características de comprometimento tanto mielóide como
linfóide. Nesse caso, são chamados bifenotípicos. O
prognóstico para os pacientes com leucemia aguda
indiferenciada ou bifenotípica é pior.
Cerca de 25% dos adultos com LLA apresentam o
cromossomo Philadelphia (Ph)[t(9;22)], uma translocação
que resulta na fusão do gene bcr do cromossomo 22 ao
gene tirosinoquinase ABL do cromossomo 9. Na LLA, a
proteína encontrada geralmente possui 190 kD. Na
leucemia mielóide crônica (LMC), a proteína é geralmente
maior (210 kD), a qual é considerada leucemia de mau
prognóstico com a quimioterapia tradicional; estes
pacientes melhoram seus resultados com o emprego de
inibidores de tirosinoquinase.
A t(12;21); é mais encontrada em crianças e é difícil de ser
diagnosticada por citogenética convencional. Confere bom
prognóstico às crianças que a possuem. Por métodos
moleculares, é um achado em 25% das LLA da infância e
4% das LLA nos adultos. Outras anormalidades
eventualmente encontradas na LLA de células B incluem
t(8;14) e t(8;22), que resultam na translocação do gene
MYC no cromossomo 8 e no aumento da resposta do
gene das imunoglobulinas nos cromossomos 14 ou 22,
bem como anormalidades que envolvem 11q23. A LLA de
células T está frequentemente associada com
anormalidades nos cromossomos 7 ou 14. Os pacientes
portadores de hiperdiploidia (20%) costumam responder
melhor à quimioterapia.
TRATAMENTO
Pacientes com LLA podem ser curados utilizando
quimioterapia, quando indicado inibidores de
tirosinoquinase e transplantes de MO. Como a leucemia é
uma doença rapidamente progressiva, o tratamento
antileucêmico específico deve ser iniciado o mais
depressa possível. O objetivo da quimioterapia inicial é
induzir a restauração da função medular normal pela
obtenção de uma remissão. O tratamento inicial para a
LLA pode ser fracionado em três fases: indução da
remissão, tratamento pós-remissão e profilaxia de lesões
no sistema nervoso central (SNC).
Indução da remissão
O objetivo inicial do tratamento é induzir uma remissão
completa, que é geralmente definida como a redução dos
blastos leucêmicos para níveis indetectáveis e a
restauração da função medular normal. Uma variedade de
esquemas quimioterápicos pode ser usada para induzir a
remissão; todos incluem a vincristina e a prednisona, e a
maioria deles acrescenta a L-asparaginase e/ou
daunorrubicina, administradas em um período de 3 a 4
semanas. Com tais esquemas, consegue-se uma
remissão completa em 90% das crianças e em 80 a 90%
dos adultos. Como a vincristina, a prednisona e a
L-asparaginase são pouco tóxicas para os precursores de
MO; o paciente frequentemente entra em remissão
completa depois de um período relativamente curto de
mielossupressão. A incapacidade de atingir uma remissão
completa ocorre geralmente devido à resistência das
células leucêmicas às drogas usadas e a uma infecção
progressiva.
Quimioterapia pós-remissão
Se não houver uma continuidade no tratamento depois da
indução da remissão completa, todos os casos poderão
recidivar, a maioria depois de diversos meses. Este fato
demonstra a necessidade de prosseguir com a
quimioterapia após a remissão completa, que pode ser
administrada em diversas associações, doses e
esquemas. O termo quimioterapia para consolidação
refere-se, em geral, a ciclos curtos de quimioterápicos
administrados com doses semelhantes às usadas para a
indução inicial. Normalmente, selecionam-se drogas
diferentes para a consolidação daquelas usadas para
induzir a remissão inicial. No caso da LLA, tais drogas
compreendem o metotrexato em altas doses, a
ciclofosfamida e a citarabina, entre outras. A manutenção
implica a administração de quimioterapia em baixas doses,
com uma base diária ou semanal, em ambulatório, por
longos períodos. O esquema de manutenção mais
frequentemente usado na LLA é o que associa
6-mercaptopurina diária e metotrexato semanal ou 2 vezes
por mês. Não se sabe a duração ótima para a
quimioterapia de manutenção, mas, em geral, ela é
administrada durante 2 a 3 anos. Um exemplo de
esquema quimioterápico amplamente utilizado com essa
filosofia é o esquema BFM (Berlin-Frankfurt-Munster). Por
outro lado, o grupo de MD Anderson, para adultos, advoga
o esquema Hyper CVAD, que alterna ciclos ímpares com
as drogas de indução, geralmente utilizadas em indução
com ciclos pares e altas doses de metotrexato e
citarabina, em um total de 8 ciclos.
Recentemente, passou-se a discutira adoção de
esquemas pediátricos por pacientes adultos, em função
dos melhores resultados obtidos nas crianças. No entanto,
algumas explicações para essa melhora devem ser
lembradas, como maior incidência de alterações
citogenéticas de mau prognóstico nos adultos. Por
exemplo, 25% dos adultos e menos de 5% das crianças
apresentam o cromossomo Ph. Por outro lado, a t (12;21)
de bom prognóstico ocorre mais em crianças. Os adultos
apresentam menor tolerabilidade aos esquemas intensivos
de quimioterapia e menor adesão a protocolos
quimioterápicos.
Profilaxia e tratamento do SNC
A maioria dos agentes quimioterápicos, quando
administrados pela via intravenosa (IV) ou por via oral
(VO), não penetra bem no SNC. Apenas a quimioterapia
sistêmica com altas doses de metotrexato e de citarabina
pode atingir níveis terapêuticos das drogas dentro do
SNC. As alternativas terapêuticas para uso intratecal são o
metotrexato e a citarabina; ambos, com o uso de
corticosteróides, constituem o esquema Madit. A
radioterapia de crânio com ou sem neuroeixo também é
utilizada na maioria dos esquemas.
LA tipo Burkitt
A LLA tipo Burkitt (também chamada de FAB L3 ou LLA de
células B maduras) caracteriza-se pela presença de
imunoglobulina monoclonal de superfície, pela alteração
citogenética t(8;14) e pela expressão na sua constituição
do oncogene MYC. A LLA tipo Burkitt, que corresponde
entre 3 e 5% dos casos de LLA em adultos, responde bem
aos esquemas que incorporam ciclos curtos e intensivos
de metotrexato e citarabina, com ciclofosfamida e
associação ao rituximabe. O esquema R-Hyper CVAD
pode ser usado também nestes casos, o qual apresenta
altas taxas de respostas completas e de cura,
correspondendo a cerca de 50% dos pacientes.
LLA com cromossomo Philadelphia positivo
Aproximadamente 5% dos casos pediátricos e 25% dos
casos em adultos com LLA apresentam citogenética com
t(9;22), o cromosso-mo Ph. Historicamente, estes
pacientes apresentam taxas de remissão completa
inferiores e períodos de remissão reduzidos.
Conseqüente-mente, o transplante alogênico em primeira
remissão é a terapêutica de escolha, propiciando a cura
de aproximadamente 40% dos pacien-tes. Mais
recentemente, a adição do inibidor da tirosinoquinase, o
mesilato de imatinibe, aos esquemas quimioterápicos
convencionais aumentou as taxas de respostas completas,
que se tornaram próximas das encontradas nos pacientes
com LLA Ph-negativo. A duração da remissão é maior,
mas recomenda-se que os pacientes sejam
enca-minhados a transplante alogênico em primeira
remissão. Advoga-se também a manutenção com
imatinibe por pelo menos 2 anos.
Transplante de medula óssea (TMO)
De forma geral, o transplante de medula óssea (TMO)
alogênico em primeira remissão está indicado em
pacientes com alto risco. Os principais fatores
considerados de risco são:
- Presença do cromossomo Philadelphia (Ph); �
leucocitoses acima de 30.000/mm3
- dade > 35 anos;
- LLA pró-B;
- Presença da t(4:11) ou outras alterações do MLL;
- Doença residual mínima detectada após o
tratamento.
Recentemente, Goldstone (2008) publicou um artigo em
que demonstra melhores resultados de sobrevida com
TMO em primeira remissão em pacientes de baixo risco.
Porém, nesses pacientes, a indicação do transplante
ocorre na segunda remissão ou em pacientes mais
avançados. O transplante autólogo não parece ter efeito
adequado em LLA, sendo considerado procedimento de
exceção.
CRÔNICA
A leucemia linfóide crônica (LLC) é uma doença
neoplásica incluída no grupo das doenças
linfoproliferativas crônicas. Sua característica principal é o
aumento progressivo – no sangue, na medula óssea e nos
órgãos linfáticos – da quantidade de linfócitos com aspecto
morfológico maduro. De acordo com a atual classificação
da Organização Mundial da Saúde (OMS), a LLC é uma
neoplasia da linhagem B. A antiga entidade LLC-T foi
classificada como leucemia pró-linfocítica de células T.
Segundo a OMS, a LLC é considerada idêntica ao linfoma
não-Hodgkin linfocítico B, ou seja, trata-se de uma mesma
doença em diferentes estágios clínico-biológicos.
EPIDEMIOLOGIA
Caracteristicamente, a LLC é uma doença ligada ao
envelhecimento. A idade mediana dos pacientes é de 55 a
60 anos, e sua incidência anual chega a mais de 20 casos
por 100.000 habitantes em pessoas acima de 70 anos.
Entretanto, em cerca de 10% dos casos, o diagnóstico é
feito em indivíduos abaixo de 40 anos de idade. A LLC é
inexistente em crianças. A proporção homem:mulher é de
2:1.
ETIOLOGIA
A LLC é uma doença adquirida. Não há associação entre
exposição à irradiação ionizante, substâncias químicas,
drogas alquilantes e infecções virais e o subsequente
desenvolvimento de LLC. Nenhuma anormalidade
genética específica foi descrita como fator etiológico.
Nenhum haplótipo HLA foi consistentemente associado à
LLC. A etiologia da LLC é, portanto, desconhecida.
FISIOPATOLOGIA
Estudos recentes sugerem que as células da LLC derivam
de linfócitos B competentes, selecionados para expansão
clonal após inúmeros encontros com (auto) antígenos. A
LLC é classicamente descrita como uma doença de
“acúmulo celular” decorrente de defeitos de apoptose.
Entretanto, ela é vista atualmente como uma doença na
qual existe um compartimento celular de proliferação
normal ou aumentada. Essa taxa proliferativa varia entre
os pacientes e até mesmo individualmente dentro dos
clones leucêmicos de pacientes. O aumento do
compartimento proliferativo é o responsável pela
progressão da doença.
QUADRO CLÍNICO
O quadro clínico da LLC é variável. Os sintomas estão
ausentes em cerca de 50% dos pacientes. Nesses casos,
o diagnóstico é feito após o achado fortuito de linfocitose
num hemograma de rotina. A maioria dos doentes procura
atendimento médico por conta de adenomegalia indolor,
mais comumente em cadeias cervicais, axilares ou
supraclaviculares. Outro achado possível é a
hepatoesplenomegalia. Aproximadamente 5 a 15% dos
doentes exibem sintomas “B” típicos de linfoma:
- Febre acima de 38°C por 2 semanas sem
evidência de infecção;
- Perda de peso corpóreo acima de 10% nos
últimos 6 meses;
- Sudorese noturna sem evidência de infecção;
- Fadiga extrema.
DIAGNÓSTICO
Pré-requisitos para o diagnóstico de LLC segundo o
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia
(2005):
- Linfócitos pequenos em quantidade ≥ 5.000/mm3,
morfologicamente semelhantes a linfócitos
maduros;
- Fenótipo monoclonal B contendo pelo menos 4
das seguintes características: baixa densidade de
imunoglobulina de superfície (SmIg), positividade
para CD5, positividade para CD23, negatividade
de expressão de FMC7 e expressão fraca de
CD22 ou 79b.
Adicionalmente, as células da LLC são negativas para
ciclina D1 e CD10, e são positivas para outros marcadores
de linhagem B, como o CD19 e CD20.
Quando há população monoclonal com o fenótipo
semelhante ao da LLC, mas com linfocitose < 5.000/mm3
tose monoclonal de significado indeterminado.
O estudo da medula óssea não é necessário para firmar
diagnóstico, mas é útil para avaliar o padrão de infiltração
leucêmica e auxiliar na elucidação de citopenias.
O diagnóstico diferencial de uma linfocitose B monoclonal
inclui outras doenças linfoproliferativas, como o linfoma da
zona do manto, o linfoma linfoplasmocítico, o linfoma
folicular, a tricoleucemia, o linfoma da zona marginal e a
leucemia pró-linfocítica.
MARCADORES PROGNÓSTICOS
Estadiamento clínico de Binet
Estádio A: presença de 2 ou menos grupos linfáticos
aumentados (linfonodos cervicais, axilares, inguinais e
baço – cada um desses locais é um grupo;
Estádio B: presença de 3 ou mais grupos linfáticos
aumentados;
Estádio C: Hb < 10 g/dL ou plaquetas < 100.000/mm3,
independentemente do número de grupos linfáticos
acometidos.
A citogenética identifica 2 grupos de risco:
Baixo risco: cariótipo normal, deleção 13q isolada;
Alto risco: deleção 17p, deleção 11q e trissomia 12:
- Beta 2-microglobulina sérica: níveis > 4,9 mg/dL
têm impacto prognóstico negativo;
- Status da mutação IgVH: as mutações somáticas
estão presentes em cerca de 50% doscasos,
frequentemente associadas à deleção 13q. Esses
pacientes tendem a apresentar uma doença
estável ou lentamente progressiva, com
comportamento favorável. Por outro lado, o grupo
com genes não mutados tem doença rapidamente
progressiva e sobrevida mais curta;
- ZAP-70 (zeta-associated protein): parece haver
boa correlação entre a expressão dessa proteína
e o status de mutação IgVH. A maioria dos casos
mutados é ZAP-70 negativos, ao passo que as
formas não mutadas são ZAP-70 positivos;
- CD38: a expressão em ≥ 20% das células é um
fator prognóstico negativo e independente.
TRATAMENTO
Para os pacientes com doença estável, assintomática, em
estádio clínico A ou B e sem fatores de mau prognóstico,
recomenda-se observação clínica apenas.
Para aqueles em estádio C, ou que desenvolvem sintomas
relacionados à doença, que apresentam progressão da
linfocitose, aumento de adenomegalias, piora dos
parâmetros hematimétricos, fenômenos auto-imunes ou
fatores de mau prognóstico, recomen-da-se início de
terapia específica.
Para aqueles com doença inicial e estável, mas com
fatores de mau prognóstico, não se conhece ainda o
benefício do tratamento precoce.
O tratamento deve levar em conta não só a idade do
paciente e sua performance, mas também os fatores
prognósticos da doença.
O tratamento inicial do paciente com LLC representa a
melhor oportunidade de atingir remissão completa. De
modo geral, as células da LLC desenvolvem resistência
progressiva, e a duração das remissões passa a ser cada
vez menor.
LEUCEMIA PRÓ-LINFOCÍTICA
A transformação para leucemia pró-linfocítica (LPL) pode
ocorrer tardiamente em cerca de 10% dos pacientes com
LLC. As células adquirem aspecto de grandes células com
núcleo convoluto, cromatina de aspecto imaturo e um ou
dois nucléolos. Sinais característicos da transformação
incluem: leucocitose (> 100.000/mm3),
hepatoesplenomegalia, adenomegalia, envolvimento do
sistema nervoso central, ascite e derrame pleural. Não
existe consenso sobre o melhor tratamento da LPL. Os
esquemas terapêuticos são geralmente insatisfatórios.
TRICOLEUCEMIA
Doença linfoproliferativa crônica da linhagem B, cujas
células expressam imunoglobulina de superfície,
marcadores pan-B (CD19, CD20 e CD22), CD11c, CD25 e
CD103. Esplenomegalia, anemia e trombocitopenia são
achados frequentes. O tratamento com dose única de
cladribina 0,1 mg/kg/dia em administração intravenosa
contínua durante 7 dias é capaz de induzir remissão
completa em cerca de 90% dos casos, em sua maioria de
longa duração.
AGUDA
Leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença
hematológica maligna monoclonal, caracterizada pela
produção anormal de blastos na medula óssea (MO) e
pelo consequente prejuízo na produção das células
sanguíneas normais, desenvolvendo anemia e
plaquetopenia. Ocorre com diversas características
morfológicas, cada qual com particularidades clínicas e
laboratoriais.
ETIOLOGIA E PATOGÊNESE
1. Fatores ambientais:
Exposição crônica ao benzeno, herbicida, pesticida,
radiação ionizante (bomba atômica, radiação nuclear e
radiação médica);
Quimioterapia, em 10 a 15% dos casos pós-tratamento;
Agentes alquilantes: ciclofosfamida, melfalano, mostarda
nitrogenada – geralmente aparecem após 5 a 10 anos,
associados a anormalidades no cromossomo 5 e 7;
Inibidores da topoisomerase II: etoposide, teniposide e
doxorrubicina – geralmente aparecem após 1 a 5 anos,
com associação ao cromossomo 11q23, translocação
balanceada entre os cromossomos 15 e 17, e 8 e 21, e
variante M3-M5;
Outras drogas: cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina,
metoxipsoraleno;
Tabagistas (o tabaco é a fonte mais comum de exposição
ao benzeno) apresentam risco 1,2 a 2,3 vezes maior de
incidência de LMA, a qual, quando é induzida pelo
tabagismo, está relacionada a alterações no cromossomo
5 e 7, associado à trissomia do 8 e à translocação
balanceada entre os cromossomos 8 e 21, e morfologia
FAB M2.
2. Fatores genéticos: há alterações cromossômicas
em muitos pacientes com LMA. Ocorrência
familiar tem sido descrita, mas com significado
ainda indeterminado.
3. Doenças mieloproliferativas crônicas e síndromes
mielodisplásicas podem progredir para LMA.
4. LMA pode se desenvolver em pacientes com
síndrome da imunodeficiência adquirida (Aids),
síndrome de Down [risco 20 vezes maior, com
proporção de leucemia linfóide aguda (LLA) para
LMA (4:1), similar às crianças sem Down],
síndrome de Bloom, anemia de Fanconi (risco de
9%), neurofibromatose, síndrome de Kostmann,
síndrome de Wiskott-Aldrich, síndrome de
ataxia-telangiectasia, Klinefelter (XXY) e Patau
(trissomia do cromossomo 13).
EPIDEMIOLOGIA
A incidência de LMA é de 3,8/100.000, podendo chegar
até 17,9/100.000 nas pessoas com idade acima de 65
anos. A LMA aumenta com a idade, sendo responsável
por 80% das leucemias agudas em adultos e por 15 a 20%
das leucemias em crianças. A idade média de
apresentação é 70 anos.
A incidência é maior em homens que em mulheres (3:2),
bem como em descendentes de europeus. O subtipo M3 é
mais comum na população latina ou de origem hispânica.
LMA é a leucemia mais freqüente em neonatos; na maioria
das vezes, é monocítica, com alta incidência de
manifestação extramedular.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
1. Anemia: palidez, fadiga, fraqueza, palpitações e
dispnéia aos esforços.
2. Plaquetopenia: petéquias, equimoses, epistaxe,
sangramento gengival, hemorragia conjuntival e
sangramento prolongado após pequenos cortes.
As manifestações hemorrágicas podem ser
encontradas em 50% dos pacientes.
3. Infecções com variável grau de morbidade.
4. Pode ocorrer perda de peso, anorexia e febre (15
a 20%).
5. As células leucêmicas podem infiltrar qualquer
órgão do corpo. Esplenomegalia ou
hepatomegalia está presente em 1/3 dos
pacientes, sendo mais comum nas LLA. Aumento
dos linfonodos é incomum, com exceção da
variante monocítica. Outros sítios: intestino,
mediastino, útero, ovário, sítios epidurais etc.
6. Pode ocorrer, ocasionalmente, acúmulo de grande
quantidade de mieloblastos ou monoblastos,
formando sarcoma granulocítico (2 a 14%). A
infiltração da pele (13%) está associada ao
envolvimento de outros sítios extramedulares,
como sistema nervoso central (SNC). Infiltrações
de pele e gengivas são mais comuns nas LMA
monocíticas (FAB M5). A incidência de infiltração
no SNC é difícil de determinar. Geralmente, está
associada à variante monocítica, à idade menor
que 2 anos e à hiperleucocitose.
7. 4% dos pacientes podem apresentar artralgia,
poliartrite simétrica ou migratória e dor óssea.
8. Sintomas de hiperleucocitose (5% casos): mais
comum nos subtipos FAB M4 e M5; geralmente,
ocorrem com contagens acima de 100.000
cel/mm3. Apresenta principalmente sintomas
neurológicos e pulmonares por hemorragia
intracraniana e hipóxia. Pode se manifestar por
dispnéia, dor torácica, cefaléia, turvação visual,
zumbido, alteração mental, paralisia de nervos
cranianos ou priapismo.
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
1. Anamnese e exame físico completo.
2. Solicitar hemograma completo, função renal e hepática,
coagulograma completo, bioquímica completa,
desidrogenase lática (DHL), ácido úrico, sorologias
(hepatites A, B e C, HIV, HTLV, citomegalovírus CMV,
Chagas, varicela e toxoplasmose).
3. Mielograma: se aspirado seco, considerar biópsia de
medula, provável hipercelularidade ou fibrose de medula.
4. Citogenética e imunofenotipagem de MO.
5. Hibridização por fluorescência in situ (Fish) e pesquisa
molecular para as alterações citogenéticas específicas
(PMR/RAR-alfa), conforme suspeita clínica.
6. Considerar avaliação para mutações no c-KIT, FLT3, e
NPM1. Caso não seja realizado no centro, sugere-se
guardar o material congelado para análise futura após
resultado da citogenética.
7. Radiografia de tórax (frente e perfil), ultra-sonografia
(US) abdominal, eletrocardiograma (ECG) e
ecocardiograma; em determinados casos, considerar
tomografia computadorizada (TC).
8. Exame de líquor: realizar em pacientes com alteração
do SNC ao diagnóstico. Antes da punção, realizar exame
de imagem para detectar doença meníngea, cloromasou
sangramento no SNC; a punção é realizada se não tiver
presença de massas ou lesões no exame de imagem.
Realizar punção lombar na primeira remissão em
pacientes com contagem leucocitária alta (>
100.000/mcL), LMA com componente mielomonocítico (M5
ou M4) ou envolvimento de outros sítios extramedulares.
9. Considerar tipagem HLA do paciente e irmãos, bem
como busca não-aparentada, se o paciente tiver LMA
relacionado a terapia prévia, antecedente de doença
hematológica, ou estiver no grupo de risco pela
citogenética e avaliação da mutação molecular.
10. Screening para CMV nos pacientes candidatos a
transplante de células progenitoras hematopoiéticas.
CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS
A contagem sanguínea varia amplamente em pacientes
com LMA; anemia e plaquetopenia estão quase sempre
presentes. A leucometria pode estar normal, aumentada
ou diminuída, e, em todas as situações, pode haver
neutropenia e blastos. O aumento de leucócitos é
encontrado na metade dos pacientes, mas contagens
acima de 100.000 cel/mm3 ocorrem em menos de 20%
dos casos.
A síndrome de lise tumoral é caracterizada por
hiperuricemia, insuficiência renal, acidose, hipocalcemia e
hiperfosfatemia. Precursores eritróides da medula são, na
maioria das vezes, megaloblásticos, em particular, na
eritroleucemia e na LMA pós-mielodisplasia.
Células blásticas da MO podem ser identificadas pela
morfologia (a presença de bastonetes de Auer é
considerada patognomônico da LMA) e citoquímica
(Sudan Black, peroxidase e esterase inespecífica). O
diagnóstico de LMA é feito pela identificação de mais de
30% de blastos com características mielóides pela
classificação Francesa-Americana-Britânica (FAB). A
Organização Mundial da Saúde (OMS) modificou para
mais de 20% de blastos.
A peroxidase é específica para a diferenciação mielóde e
é positiva nos grânulos dos mieloblastos. Os monoblastos
são negativos ou positivos em finos grânulos. Sudan Black
também é positivo nos mieloblastos e a alfa-naftil acetato
esterase apresenta positividade di-fusa em monoblastos.
A imunofenotipagem de sangue periférico ou MO
(preferencialmente) marca com características mielóides
(CD33 e CD13). Anormalidades citogenéticas estão
presentes em aproximadamente 50% dos pacientes. Ácido
úrico e DHL estão, na maioria das vezes,
elevados.Anormalidades eletrolíticas são frequentes.
Pseudo-hipercalemia, hipoglicemia e hipóxia podem ser
encontradas em pacientes com contagem leucocitária
elevada.
A plaquetopenia pode estar associada à coagulação
intravascular disseminada, principalmente na variante
pró-mielocítica. Testes de coagulação são necessários:
TP, TTPA, fibrinogênio e produtos de degradação da
fibrina.
FORMAS DE APRESENTAÇÃO NÃO USUAIS DE LMA
Leucemia hipoplásica: pancitopenia e MO hipoplásica;
Sarcoma granulocítico (cloroma);
Crise blástica mielóide de leucemia mielóide crônica
(LMC).
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA
Critérios de FAB
M0: LMA minimamente diferenciada: Blastos grandes,
agranulares, indiferenciados < 3% de positividade para
Perox e SB. Fenotipagem (CD): 13,33,34.
M1: LMA sem maturação: Blastos agranulares e
granulares > 90% das células não-eritróides. > 3% + Perox
e SB. Bastonetes de Auer em 50% dos casos.
Fenotipagem (CD): 13,33.
M2: LMA com maturação: Blastos – 30 a 89% das células
não-eritróides. Células monocíticas < 20%. Bastonetes de
Auer em 70% dos casos. Fenotipagem (CD): 13,33. t(8;21)
– 40% dos casos.
M3: Leucemia aguda pró-mielocítica: > 20% de
pró-mielócitos hipergranulares das células não-eritróides.
A contagem de blastos pode ser < 30%. Perox e SS
fortemente positivos. Bastonetes de Auer virtualmente em
todos os casos. Fenotipagem (CD): 13,33. LMA M3v –
variante microgranular t(15;17) – PML-RARA
M4: Leucemia aguda mielomonocítica: > 30% de blastos
na MO. Componente granulocítico (mieloblastos e
pró-mielócitos inclusive) > 20% das células não-eritróides.
Componente monocítico > 20% e < 80% em MO e > 5.000
no sangue periférico. Fenotipagem (CD): 13,14,11b,15.
LMA M4Eo – M4 eosinofílica (presença de eosinófilos em
excesso ou anormais) – associado a t(16;16) ou inv
(16)(p13 q22). Lisozima sérica elevada mais que 3 vezes o
valor normal.
M5: Leucemia aguda monocítica: > 30% de blastos na
MO. Componente monocítico > 80% das células
não-eritróides. LMA M5a – monoblastos > 80%. LMA M5b
– monoblastos < 80%. Fenotipagem (CD): 14,11b,15.
Perox normalmente negativa, esterase inespecífica
positiva Lisozima sérica elevada.
M6: Eritroleucemia: Componente eritroblástico > 50% da
MO. Componente granulocítico, com ou sem bastonetes.
Fenotipagem: Glicoforina A. Presença de
micromegacariócitos. Podem ser encontrados bastonetes
de Auer. Reação PAS pode ser positiva em coroa. Caso
tenha > 50% de células eritróides, mas com < 30% blastos
– síndrome mielodisplásica.
M7: Leucemia aguda megaloblástica: Pelo menos 30%
das células nucleares são blastos – megacarioblastos.
Fenotipagem: 41. Blastos podem expressar 1 ou mais
antígenos específicos de plaquetas. Perox e SS negativos.
PAS positivo. Fibrose de medula óssea e esfregaço
periférico leucoeritroblástico, sem esplenomegalia –
“mielofibrose aguda”.
CLASSIFICAÇÃO E VARIAÇÃO MORFOLÓGICA
As LMA podem ser classificadas de acordo com os
critérios da Organização Mundial da Saúde (2008) ou da
FAB. O Quadro 23.1 e a Tabela 23.1 descrevem essas
classificações histológicas. A Tabela 23.2 traz uma
avaliação do risco baseada em citogenética e mutação
molecular.
Classificação histológica das leucemias mielóides agudas
(lma) e das neoplasias mielóides relacio-nadas de acordo
com o critério da oms (2008):
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO
Fatores prognósticos: citogenética, idade, performance
status, co-morbidades; � fatores associados com
mortalidade precoce: idade avançada, dis-função
orgânica, perfomance status pobre (3 a 4); � fatores
associados à resistência à quimioterapia: alteração
citoge-nética.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Pseudoleucemia: proliferação aumentada de promielócitos
após recuperação de agranulocitose;
Medula hipoplásica: anemia aplásica, mielodisplásia e
leucemia aguda – avaliação citológica cuidadosa da MO;
Reação leucemóide e pancitopenias não-leucêmicas:
ausência de blastos na MO;
Leucemia bifenotípica.
TRATAMENTO
É necessário considerar, sempre que possível, introduzir
pacientes refratários/recidivados em estudos clínicos, já
que a chance de cura com quimioterapia convencional
nesses pacientes é muito pequena.
CRÔNICA
A incidência da leucemia mielóide crônica (LMC) nos
Estados Unidos é de 1 a 2 casos por 100.000
habitantes/ano, correspondendo a 15% das leucemias em
adultos. A faixa etária preferencial situa-se entre 45 e 55
anos de idade, porém pode ocorrer, mais raramente, em
idosos, crianças e adolescentes.
Classicamente, a LMC manifesta-se em três fases
consecutivas: a fase crônica, na qual o paciente se
mantém clínica e laboratorialmente estável por 3 a 5 anos;
a fase acelerada, caracterizada, geralmente, por um ou
mais dos seguintes achados: aumento significativo do
baço, presença de mais de 15% de blastos, mais de 20%
de basófilos e plaquetopenia; e, finalmente, a chamada
crise blástica, uma agudização da leucemia que,
normalmente, é fatal e de difícil controle ao tratamento.
Essa fase caracteriza-se pela presença de 30% de blastos
ou infiltração leucêmica extramedular. Dependendo da
natureza das células blásticas, a agudização pode ser
linfóide (30% dos casos) ou mielóide (70% dos casos).
A LMC é uma doença que envolve uma alteração
cromossômica específica, com influências ambientais,
como exposição à radiação e a agentes químicos. O
evento genético responsável pela LMC consiste em uma
translocação recíproca t(9;22) (q34;q1.1) nas
células-tronco hematopoiéticas. Cerca de 95% dos casos
de LMC têm a translocação entre os cromossomos 9 e 22,
o que resulta no cromossomo Philadelphia (Ph). A
detecção citogenética dessa translocação identifica a LMC
típica.
A LMC foi a primeira neoplasia relacionada,
consistentemente, com uma anomalia genética adquirida,
a qual é muito bem estudada no seu aspecto molecular.
Esses estudosdemonstraram que a trans-locação
cromossômica produz um gene quimérico, formado pela
fusão de dois genes: o gene breakpoint cluster region
(BCR), localizado no cromossomo 22, e o gene abelson
oncogene (ABL), localizado no cromossomo 9, produzindo
um transcrito ativo BCR-ABL no cro-mossomo rearranjado
Philadelphia (Ph).
Na LMC, os transcritos BCR-ABL podem ter tamanhos
dife-rentes, pois as quebras cromossômicas ocorrem em
diferentes locais do gene BCR, resultando em duas
isoformas de ácido ribonucléico (RNA) mensageiro (b3a2
e b2a2), as quais são, geralmente, traduzidas em uma
proteína de, aproximadamente, 210 kDa com função de
tirosinoquinase. Alguns pacientes com LMC podem ter um
ponto de quebra alternativo no cromossomo 22, resultando
em proteína de 190 kDa.
Aproximadamente 50% dos pacientes são totalmente
assinto-máticos, e o diagnóstico é feito com um
hemograma, realizado por uma situação clínica qualquer,
um pré-operatório ou mesmo em um check-up. Sintomas
sistêmicos podem ocorrer, como fadiga, cansaço,
sudorese ou emagrecimento. Devido ao aumento do baço,
pode ha-ver distensão ou aumento do volume abdominal,
dor ou sensação de saciedade. É comum haver elevação
do ácido úrico ou sinais de artrite gotosa.
A esplenomegalia ocorre em 50 a 80% dos casos; anemia,
em cer-ca de 50%; e grandes leucocitoses (>
100.000/mm3 pacientes. Um achado possível é
plaquetose (> 600.000/mm3), em 50 a 70% dos). Cabe
sempre a realização de uma investigação para LMC em
pacientes suspeitos de trombocitemia essencial.
A contagem diferencial de leucócitos mostra
escalonamento com desvio à esquerda, desde neutrófilos
maduros até mieloblastos. Basofilia e eosinofilia são
achados comuns. A fosfatase alcalina leuco-citária é
geralmente baixa.
O estudo da medula óssea (MO) pelo mielograma ou da
biópsia mostra hiperplasia granulocítica. Outros achados
inespecíficos da biópsia são fibrose reticulínica e
vascularização.
O diagnóstico final é feito pela pesquisa do cromossomo
Ph, com a análise do cariótipo, preferencialmente em
amostra de MO, por meio de coloração por banda G. Em
uma situação de premência do resultado, pode-se fazer a
pesquisa do rearranjo BCR/ABL por hibridização por
fluorescência in situ (Fish), técnica rápida e específi-ca, na
qual se utilizam sondas moleculares para identificar
anomalias cromossômicas.
A técnica de reação de polimerase em cadeia (PCR)
também pode ser empregada para detecção de rearranjos
BCR-ABL. Menos de 5% dos casos de LMC podem ter o
cromossomo Ph variante, ou seja, translocação
envolvendo algum outro cromossomo diferente do 9 ou
envolvendo outros cromossomos, além do 9 e do 22.
A análise prognóstica pode ser feita por meio de vários
índices, dos quais o escore prognóstico de Sokal é o mais
comum, levando em conta quatro variáveis: tamanho do
baço; porcentagem de blastos; idade e contagem de
plaquetas > 700.000/mm3
.Hoje, na era imatinibe, esta análise é menos importante,
mas demonstra algum impacto.
TRATAMENTO
Historicamente, até 1950, o principal recurso terapêutico
para tratamento da LMC era a radioterapia. Em 1953,
Galton introduziu com sucesso o bussulfan oral e, em
1972, a hidroxiuréia passou a ser a principal droga
utilizada no manuseio da LMC, produzindo controle
hematológico com poucos efeitos colaterais. No entanto,
essas medidas terapêuticas, apesar de produzirem
controle clínico e hematológico dos pacientes, não alteram
a história natural da doença representada pela evolução
para as fases acelerada e blástica, com conseqüente
óbito.
O transplante de medula óssea (TMO), o uso do
interferon-alfa e, recentemente, os inibidores de
tirosinoquinase estão rela-cionados não só a mudanças da
história natural, mas a remissões citogenéticas completas
e duráveis.
Trabalhos com o uso de interferon-alfa demonstram que
mais de 50% dos pacientes têm algum tipo de resposta
com remissão ci-togenética. Cerca de 30% têm respostas
citogenéticas maiores, cuja freqüência do cromossomo Ph
está abaixo de 35%. Respostas com-pletas, com
desaparecimento do cromossomo Ph, ocorrem em 15 a
25% dos pacientes após 1 ano de tratamento.
Estudos randomizados comparativos entre bussulfan e
hidro-xiuréia mostram superioridade significativa na
sobrevida dos pacien-tes tratados com interferon-alfa. A
dose utilizada é de 5 milhões de unidades/m2/dia, e o fator
limitante principal é a tolerância do paciente ao
medicamento. A associação com doses baixas de aracitin
potencializa o efeito do interferon, produzindo respostas
citogenéti-cas maiores em 35 a 40% dos pacientes.
Os primeiros resultados favoráveis com o TMO datam dos
anos de 1970. A literatura mostra que a curva de
sobrevida atinge um platô com 3 a 7 anos, e a taxa de
sobrevida encontra-se entre 40 e 77%. Pacientes jovens
com doador HLA idêntico, com transplante realizado no
primeiro ano do diagnóstico, apresentavam maior chan-ce
de cura. Sabe-se também que, dependendo da fase da
doença em que o paciente se encontrava, os resultados
são piores. Pacientes em fase crônica têm melhores
resultados que aqueles em fase acelerada e com crise
blástica.
O grande impedimento dos TMO são suas complicações e
a alta taxa de mortalidade (20%) relacionada ao
procedimento. As principais complicações são, além da
toxicidade não-hema-tológica do condicionamento quimio
e radioterápico, a doença do enxerto contra o hospedeiro,
as infecções e a doença veno-oclusiva hepática.
Desde a aprovação em 2000 do primeiro inibidor de
tirosino-quinase, o imatinibe, esta droga passou a ser o
tratamento de escolha de primeira linha na LMC de
adultos e, hoje, já se discute sua aplicação em crianças.
Estes medicamentos representam um dos maiores
avanços terapêuticos no manejo da LMC. A experiência
adquirida com este produto, que age na esfera molecular,
mostrou como o conhecimento da biologia molecular e da
fisiopatologia de uma do-ença pode ser útil no
desenvolvimento de uma ação terapêutica. A translocação
cromossômica que ocorre na LMC, produzindo o gene
BCR-ABL, faz a fosforilação da adenosina trifosfato (ATP)
pela en-zima tirosinoquinase, existente na fração ABL do
transcrito, ativa a formação de um clone leucêmico,
caracterizando ações de prolifera-ção, aderência e
apoptose. O imatinibe atua competindo com o ATP pelo
sítio de ligação da tirosinoquinase, bloqueando este
fenômeno.
O estudo Íris, que comparou de forma randomizada
interferon-alfa versus imatinibe, mostrou maiores taxas e
duração de resposta hematológica e citogenética com
muito menor toxicidade.Trouxe à tona o termo cura
funcional aos pacientes, uma vez que, após mais de 6
anos de acompanhamento, as taxas de progressão são
cada vez menores.
Os principais efeitos colaterais são edema, náuseas,
vômitos, dores ósseas, elevação das transaminases,
anemia, leucopenia e pla-quetopenia. Menos de 15% dos
pacientes necessitam interromper o tratamento por níveis
maiores de toxicidade.
Nas fases avançadas da LMC, o imatinibe e os
medicamentos de segunda geração geralmente são
utilizados para a obtenção de uma segunda fase crônica,
propiciando levar esses pacientes a um TMO com
melhores resultados.
ANÁLISE DE RESPOSTA
Após o diagnóstico, o paciente deve ser monitorizado
sema-nalmente, com hemograma e bioquímica, para
avaliação de resposta hematológica e segurança
(principalmente enzimas hepáticas). Após estabilidade,
esses controles podem ser mensais e, depois, trimestrais.
A citogenética deve ser realizada a cada 6 meses até a
resposta com-pleta; posteriormente, pode ser realizada a
cada 1 a 2 anos, enquanto a monitoração molecular
deverá ser realizada trimestralmente.
Resposta hematológica: é monitorada pelo hemograma
por meio da contagem e do diferencial dos leucócitos e
das plaquetas.
2. Resposta citogenética: analisada pelo cariótipo e,
excepcional-mente, por Fish na MO.
3. Resposta molecular: avaliada por PCR quantitativa no
sangue periférico.
4. Resposta hematológica completa: leucócitos <
10.000/mm3 granulócitos imaturos, basófilos < 5%,
plaquetas < 450.000/mm3 baço não-palpável.
, sem e
5. Resposta citogenética completa:cromossomos Ph
não-detectá-veis na MO.
6. Resposta citogenética maior: 0 a 35% de cromossomos
Ph detec-táveis.
7. Resposta citogenética menor: 36 a 95% de
cromossomos Ph de-tectáveis.
8. Resposta molecular completa: transcritos bcr/abl
não-detectá-veis.
9. Resposta molecular maior: pelo menos 3 logs de
redução dos transcritos.
A falha de tratamento é considerada quando não se atinge
uma das seguintes condições:
� qualquer resposta hematológica em 3 meses; � resposta
hematológica completa em 6 meses; � resposta
citogenética parcial em 12 meses; � resposta citogenética
completa em 18 meses.
Há o conceito de resposta subótima, muitas vezes,
requerendo intervenção terapêutica. É definida quando há
menos que:
� resposta hematológica completa aos 3 meses; �
resposta citogenética menor aos 6 meses; � resposta
citogenética completa aos 12 meses; � resposta molecular
maior aos 18 meses.
Quando existe falha de resposta ou evolução laboratorial,
é obrigatória a investigação com nova avaliação do
cariótipo e a aná-lise mutacional. Muitas mutações foram
descritas. No entanto, a mu-tação T315I é a mais
importante, pois não responde aos inibidores de
tirosinoquinase de segunda geração (nilotinibe e
dasatinibe). A mutação Y253H é sensível ao dasatinibe e
resistente ao nilotinibe e a mutação F317L é mais sensível
ao nilotinibe que aos demais.
Pacientes com intolerância ou resistência ao imatinibe
devem ter sua dose aumentada ou seu tratamento trocado
para o dasatinibe ou nilotinibe. Combinações do imatinibe
com outras medicações, como inibidores da farnesil
transferase, citarabina e interferon, têm sido estudadas. O
TMO também pode ser aventado, principalmente quando a
mutação encontrada for a T315I.
RELAÇÃO DE ALTERAÇÕES NA COAGULAÇÃO COM QUADROS LEUCÊMICOS
MIELOGRAMA
1. Indicações de mielograma e tipos (aspirado e biópsia de medula):
EXAMES DE IMAGEM EM LEUCEMIAS
Em pacientes com leucemia, os exames de imagem são, geralmente, realizados para diagnosticar infecções ou outros
problemas, e não a leucemia em si. Em alguns casos, podem ser realizados para determinar a extensão da doença, o
estadiamento da leucemia ou a resposta da doença ao tratamento.
Radiografia de tórax: realizada quando o médico suspeita de infecção pulmonar, ou para avaliar a presença de
gânglios linfáticos na região do tórax.
Tomografia computadorizada: geralmente é realizada para diagnosticar se os gânglios linfáticos ou outros órgãos
estão aumentados, ou ainda se células leucêmicas estão em crescimento em outros órgãos, como o baço. Biópsia
guiada por agulha. Em alguns casos, a tomografia é utilizada para guiar com precisão o posicionamento de uma agulha
de biópsia em uma área suspeita de ter uma lesão cancerígena.
PET-CT ou PET-Scan: medem variações nos processos bioquímicos, quando alterados por uma doença, e que
ocorrem antes que os sinais visíveis da mesma estejam presentes em imagens de tomografia computadorizada ou
ressonância magnética. Como as células cancerígenas se reproduzem muito rapidamente, e consomem muita energia
para se reproduzirem e se manterem em atividade, o exame aproveita essa propriedade. Moléculas de glicose, são
marcadas por um radioisótopo e injetadas nos pacientes. Como as células de tumores são ávidas pela energia
proveniente da glicose, esta vai concentrar-se nas células cancerígenas, onde o metabolismo celular é mais intenso.
Alguns minutos depois da ingestão da glicose é possível fazer um mapeamento do organismo, produzindo imagens do
interior do corpo. O PET permite diagnosticar se a doença se disseminou para os linfonodos ou outras estruturas e
órgãos do corpo com uma aparência mais detalhada da área que na tomografia computadorizada.
Ressonância magnética: utilizado para diagnosticar se a doença disseminou para a medula ou encéfalo.
Ultrassonografia: pode ajudar a avaliar os linfonodos próximos à superfície do corpo, os gânglios linfáticos
aumentados no abdome, ou órgãos como o fígado, rins e baço.