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R E V I S TA P O R T U G U E S A
DE
CIÊNCIAS VETERINÁRIAS
ARTIGO DE REVISÃO
Agonistas adrenérgicos ß2 e produção animal: 
II - Relação estrutura-actividade e farmacocinética
ß2 - Adrenergic agonist and animal producti
II - Structure-activity relationship and pharmacokinetic
Fernando Ramos* e Maria Irene Noronha da Silveira
Centro de Estudos Farmacêuticos da FCT - Laboratório de Bromatologia, Nutrição e Hidrologia
Faculdade de Farmácia - Universidade de Coimbra 3000 - 295 Coimbra
Resumo: O presente trabalho constitui a segunda parte de
uma revisão sobre agonistas adrenérgicos ß2 e produção animal
e nele são apresentados a relação estrutura-actividade dos
referidos fármacos, bem como a sua farmacocinética. Na
relação estrutura-actividade é analisada a importância da
cadeia lateral e do anel aromático, bem como dos diferentes
substituintes, quer em relação à potência de cada um dos
fármacos, quer em relação à sua selectividade para os receptores
ß. As etapas de absorção, distribuição, metabolização e elimi-
nação constituem o objecto da revisão efectuada quanto à far-
macocinética. A absorção, após administração dos fármacos por
via oral, é especialmente estudada ao nível das diferentes par-
tes do tracto gastro-intestinal. Os tempos de semi-vida dos
agonistas adrenérgicos ß2 e a repartição destes pelos diferen-
tes tecidos e órgãos são relacionados na etapa de distribuição,
enquanto que na metabolização se dá especial atenção aos
metabolitos de fase II, ortometilados, glucoronoconjugados e
sulfoconjugados. A fase de eliminação, especialmente por via
renal, conclui este artigo de revisão, sendo dado particular
destaque à influência da acção simultânea de fármacos de
outros grupos na velocidade de eliminação dos agonistas
adrenérgicos ß2.
Summary: This paper is the second part of a review on ß2-
adrenergic agonists and animal production. Structure-activity
relationship of the referred drugs is described as well as their
pharmacokinetic. Aromatic ring and lateral chain drug struc-
ture as well as different substitutes are described in order to
know its structure-activity relationship, mainly selectivity
and potency for ß-receptors. Absorption, distribution, meta-
bolisation and elimination steps are the main subjects of the
pharmacokinetics review. Absorption studies in the different
parts of gastro-intestinal tract are related as a consequence of
oral drugs administration. ß-agonists half-life and its tissues
and organs repartition are studied on distribution step. Phase
II metabolites, namely derivatives of O-methylation, glucuro-
nidation and sulphation are described on metabolisation step.
Finally, special attention is done for the influence of different
drugs simultaneous action in the ß-agonists kidney elimination.
especial, levanta um conjunto de preocupações rela-
cionadas com a sua segurança/toxicidade, concreta-
mente quanto à presença dos seus resíduos na carne
e vísceras.
Nesse sentido, e após abordagem, num primeiro
artigo, do mecanismo de acção dos agonistas adre-
nérgicos ß2 (Ramos e Silveira, 2000), o presente
trabalho constitui a segunda parte da revisão sobre o
referido grupo de medicamentos e nele são apresen-
tados a sua relação estrutura-actividade e a sua
farmacocinética, por forma a contribuir para um
melhor conhecimento dos fármacos em estudo.
Relação estrutura-actividade
As moléculas que actuam como agonistas adrenér-
gicos ß2 apresentam uma estrutura essencialmente
constituída por duas partes: o anel catecol base ou
modificado e uma cadeia lateral com o grupo etano-
lamina. Como atribuições primárias das suas acções
é conferido ao anel uma importância ligada à potência,
enquanto à cadeia lateral é imputada a selectividade
(Dove e Franke, 1991; Morgan, 1990).
Os mecanismos químicos envolvidos na potência
ficam a dever-se, principalmente, a ligações de
hidrogénio e a transferência de cargas ou seja, no
fundo, a interacções promovidas por electrões. A
afinidade para os receptores ß depende fundamental-
mente das propriedades hidrofóbicas e/ou estereos-
selectivas da cadeia lateral aminada. Estas
propriedades podem ser também devidas ao anel
aromático e vice-versa (Dove e Franke, 1991;
Witkamp e van Miert, 1992). 
Assim, verifica-se que para uma feniletanolamina
ter actividade biológica ao nível dos referidos recep-
tores é necessário que apresente um anel aromático
substituído, uma amina carregada positivamente na
cadeia lateral com um substituinte volumoso e um
grupo hidroxilo no carbono ß em posição levógira,
conforme esquematicamente se representa na figura
1 (Guimarães, 1994; Ruffolo et al., 1995; Smith,
1998; Witkamp e van Miert, 1992).
As substituições no anel aromático têm uma*Correspondente: e-mail: fjramos@ci.uc.pt
Introdução
A quantidade de fármacos utilizada na produção
animal tem vindo a crescer exponencialmente,
sobretudo devido às novas formas de pecuária inten-
siva. O uso desses fármacos como promotores do
crescimento, e dos agonistas adrenérgicos ß2 em
entanto, mantendo o H na posição 3, a ocupação da
posição 5 por Cl, Br, CF3, OCH3 (metoxi) ou
CONH2 (carbonilamina) provoca uma diminuição da
potência, continuando a tomar o clembuterol como
referência. Quando os dois Cl são substituídos por
dois F há um aumento de potência, diminuindo essa
mesma potência quando a substituição é feita por
dois Br, I ou CN (Asato et al., 1984).
A selectividade para os receptores ß2 pode ser
aumentada, segundo Brès et al. (1985), fazendo-se a
substituição do anel benzénico por um anel piridínico,
como acontece com o pirbuterol, figura 3.
No que respeita à amina secundária na cadeia late-
ral, e como se referiu atrás, figura 1, se o agonista
adrenérgico ß2 não se apresentar sob a forma iónica
não terá actividade biológica ao nível do receptor.
Tal facto, porém, é impossível de ocorrer uma vez
que, mesmo que os fármacos em análise fossem
administrados sob a forma livre, o pH do estômago,
ainda que de herbívoros, ou do sangue, logo promo-
veriam a sua protonação, atendendo ao pKa da amina
da cadeia lateral (fenoterol - 10,0; salbutamol - 9,3;
clembuterol - 9,7 e terbutalina - 10,1) (Smith, 1998)
e ao facto de para valores de pH iguais ou inferiores
a pKa – 2, cerca de 99% das moléculas se encontra-
rem carregadas positivamente (Ramos et al., 1996)
O tipo de substituintes da amina da cadeia lateral
condiciona a actividade dos fármacos, parecendo
esta aumentar com o tamanho daqueles, pelo menos
até certo volume (Brès et al., 1985; Hochhaus e
Möllmann, 1992; Witkamp e van Miert, 1992). Na
série de substituintes monociano ou clorociano no
anel aromático consegue-se mesmo estabelecer um
efeito decrescente da acção ß2 ao nível bronquiolar
da seguinte ordem: terbutil > isopropil > terpentil >
ciclobutil > ciclopropil > ciclopentil, conforme o
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influência preponderante na vida dos agonistas adre-
nérgicos ß2, quer em mamíferos, quer em aves, bem
como ao nível da eficácia no receptor. A actividade
das substâncias que apresentam um ou mais grupos
fenol no anel aromático (A, B ou C, figura 1) está
relacionada com a “visibilidade” desse(s) grupo(s),
sendo conseguida através de ligações por pontes de
hidrogénio entre o fenol e o grupo hidroxilo da seri-
na existente no receptor. Na figura 2 encontra-se
esquematizada uma das melhores formas de exem-
plificar o que atrás fica dito: o bambuterol (x),
pró-droga da terbutalina (z), necessita de ser hidroli-
sado por uma estearase, no caso a butirilcolinesterase,
para ser activo ao nível dos receptores ß2 (Lindberg
et al., 1989; Morgan, 1990).
Por outro lado, o núcleo catecol permite uma rápida
desactivação através da metilação na posição 3 pela
COMT, catecolamina orto-metil transferase, o que
limita o efeito destas substâncias. Os grupos resorcinol,
terbutalina e fenoterol, ou simples fenol na posição
4, salmeterol e salbutamol, não são substractos da
COMT e por isso não são inactivados por esse meca-
nismo (Hochhaus e Möllmann, 1992; Smith, 1998;
Morgan, 1990; Witkamp e van Miert, 1992).Para
evitar a inactivação, resultante quer da sulfatação,
quer da glucoronoconjugação, como veremos mais à
frente, sintetizaram-se compostos com substituintes
de átomos de halogéneo em vez de hidroxilos, de
que o clembuterol e análogos são exemplo. Os
átomos de halogéneos, sendo compatíveis com a
ligação ao receptor, previnem a rápida desactivação
metabólica que ocorre com os grupos hidroxilo do
anel aromático. As substituições por halogéneos
aumentam a lipofilia da porção aromática em relação
aos agonistas adrenérgicos hidroxilados, prolongando,
assim, a duração da sua acção (Brès et al., 1985;
Morgan, 1990; Smith, 1998).
Asato et al. (1984) afirmam que a substituição de
um dos cloros do clembuterol por fluor (F), trifluor-
metil (CF3) ou ciano (CN) resulta num aumento de
potência, o que só é confirmado para o CN por En-
gelhardt (1984). Contudo, este efeito é fortemente
atenuado se substituirmos o segundo cloro por
bromo (Br) ou por outro ciano (Engelhardt,1984).
Um aumento de potência é, também, referido
quando o cloro na posição 3 é substituído por hidro-
génio (H) e o outro, na posição 5, por F ou CN. No
Ramos F e Silveira M
Figura 1 - Esquema de feniletanolamina com actividade no
receptor ß2.
Figura 2 - Fórmulas estruturais do bambuterol (x) e da terbuta-
lina (z).
Figura 3 - Fórmula estrutural do pirbuterol.
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substituinte da amina da cadeia lateral (Engelhardt,
1984).
Um grupo N-aril-alquil na cadeia lateral parece
favorecer a especificidade para os receptores ß3,
conforme o afirmam Ruffolo et al. (1995) e Grandi
et al. (1998), assegurando estes últimos, ainda, que a
substituição na posição 3 do anel aromático afecta a
afinidade para os referidos receptores chegando
mesmo a definir a seguinte ordem decrescente, Cl >
OCH3 > NO2 >> H, o que parece sugerir que a
capacidade lipofílica é importante na afinidade para
o receptor ß3, uma vez que o cloro é o mais lipófilo
dos substituintes ensaiados.
Finalmente, verifica-se que o grupo hidroxilo da
cadeia lateral ligado ao carbono ß em relação à amina,
nomeadamente a sua configuração estereosselectiva
levógira (Hieble et al., 1995; Smith, 1998), é
imprescindível quer para a potência, actividade
intrínseca, quer para a afinidade, propriedade extrín-
seca (Brès et al., 1985; Dove e Franke, 1991; Wi-
tkamp e van Miert, 1992).
Farmacocinética 
A farmacocinética, definida genericamente como
estudo quantitativo do comportamento dos fármacos
no organismo, enquadra-se, tradicionalmente, em
quatro etapas: Absorção, distribuição, metabolização
e eliminação.
Absorção
A absorção, chegada do fármaco ao sangue,
depende, fundamentalmente, da via de administração.
Os agonistas adrenérgicos ß2 são bastante utilizados
por via inalatória em medicina humana, uma vez que
para o fim a que mais frequentemente se destinam,
acção a nível bronco-pulmonar, é a que apresenta
mais vantagens, apesar das diferenças de indivíduo
para indivíduo (Hocchaus e Möllmann, 1992).
A utilização dos fármacos referidos em medicina
veterinária, e sobretudo como promotores do cresci-
mento animal, recorre, principalmente, à via oral,
onde o pH do tracto gastro-intestinal influencia o
local de absorção. O pH do estômago, independente-
mente da espécie ou da idade do animal, favorece a
formação de um catião na amina alifática, enquanto
a natureza mais neutral do duodeno, jejuno e íleo,
principalmente estes dois últimos, promovem a redução
da extensão da ionização e aumentam a absorção
passiva através da mucosa intestinal (Smith, 1998).
Yuge et al. (1984), num estudo com ratos, demons-
traram o que atrás se disse provando que o mabuterol,
administrado oralmente, não é absorvido no estômago,
sendo, no entanto, facilmente absorvido no intestino
delgado.
A absorção gastro-intestinal do mabuterol no
Homem é, também, completa (Anónimo, 1987), o
mesmo se verificando para o clembuterol que se
consegue determinar no plasma vinte minutos após a
sua administração oral (Meyer e Rinke, 1991), atin-
gindo um máximo de concentração plasmática 2 a 3
horas após a toma (Boenisch e Quirke, 1992).
Witkamp e van Miert (1992), num artigo de revisão,
referem que a absorção humana de agonistas adre-
nérgicos ß2, após administração oral, varia entre
10 - 20% para a terbutalina, 30% para ritodrina, 40
- 50% para salbutamol, 80 - 90% para clembuterol e
90% para mabuterol, permitindo estes dados concluir
pela utilização de clembuterol e de mabuterol quando
se pretende a via oral para administração. Na figura
4 podem ser observadas as fórmulas estruturais de
clembuterol, mabuterol, salbutamol e ritodrina.
A nível parenteral, importa chamar a atenção para
o caso da terbutalina onde a via sub-cutânea permite
uma muito mais rápida absorção do que a via oral e
com uma biodisponibilidade praticamente total, o
que, como já foi referido, não acontece com a via
oral (Morgan, 1990).
Distribuição
A distribuição, como o nome indica, está relacio-
nada com os movimentos dos fármacos desde o san-
gue até aos mais diversos sítios, sejam eles de acção,
metabolização, eliminação ou, mesmo de armazena-
mento.
A actividade plasmática dos agonistas adrenérgi-
cos ß2 mostra tempos de semi-vida (t1/2ß) bastante
variáveis. A título de exemplo, refira-se que no Ho-
mem, o tulobuterol, cuja estrutura química se repre-
senta na figura 5 juntamente com as do formoterol e
do salmeterol, apresenta um tempo de semi-vida de
2,4±0,4 horas (Chasseaud e Wood, 1986), o salbuta-
mol 5 horas, o formoterol 8 a 12 horas, o salmeterol
12 horas (Löfahl, 1990), enquanto clembuterol (Ya-
mamoto et al., 1985) e mabuterol (Anónimo, 1987)
apresentam um período mais longo, cerca de 30 ho-
ras. O clembuterol apresenta, ainda, uma semi-vida
que pode ser de 10 ou 24 horas, respectivamente em
coelhos e em ratos (Yamamoto et al., 1985), vinte
em avestruzes (van der Merwe et al., 1998) e cerca
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Figura 4 - Fórmulas estruturais de clembuterol, mabuterol, salbu-
tamol e ritodrina
de três (Dave et al., 1998) ou dezoito (Meyer e
Rinke, 1991), em bovinos. O cimaterol em bovinos e
o fenoterol em ratos não vão além de 1 e 2 horas,
respectivamente, implicando, nestes últimos dois
casos, a administração oral frequente para manter o
nível plasmático necessário à produção do efeito
desejado (Byrem et al., 1992). Na figura 6 represen-
tam-se as fórmulas estruturais do cimaterol e do
fenoterol.
A distribuição dos agonistas adrenérgicos ß2 atra-
vés de ligação às proteínas plasmáticas é baixa ou
mesmo quase nula, excepção feita naturalmente a
clembuterol e outros mais lipossolúveis. Esta
propriedade explicará que, a nível sanguíneo, a
presença deste tipo de fármacos ocorra durante
curtos períodos de tempo, podendo-se, em contra-
partida, encontrar a sua presença mais prolongada
em quase todos os outros tecidos (Morgan, 1990;
Morgan et al., 1986; Price e Clissold, 1989).
O mabuterol pode ser encontrado, sobretudo, no
fígado, pulmões e rins, quando a administração é
oral, ou pulmões, rins e orgãos secretores, como as
suprarrenais e o pâncreas, quando a administração é
endovenosa (Yuge et al., 1984).
A maior parte do salbutamol administrado a bovi-
nos pode ser encontrada nos tecidos, fígado, rim,
músculo, pulmão, baço e cérebro, sob a forma livre.
Apenas no coração parece haver mais salbutamol
sulfatado que livre (Montrade et al., 1992). 
Saux et al. (1986) estudaram a distribuição do
clembuterol e do salbutamol, em diversos tecidos
caninos, administrados por via endovenosa nas con-
centrações de 5 e 50 µg/kg, respectivamente. O
clembuterol e, em menor grau, o salbutamol apre-
sentam boa difusão pulmonar e brônquica, 3 a 4
vezes ou 1,5 a 2 vezes melhor que no plasma,
respectivamente. O clembuterol, mais lipossolúvel,
tem pouca difusão no músculo cardíaco, 0,6 vezes
quando comparado com o plasma, enquanto o salbu-
tamol apresenta uma difusão elevada no miocárdio,
2,5 vezes, tomando o plasma como referência.
A pele preta de vitelos contém cerca de seis vezes
mais clembuterol que a pele branca e a nível oculara
iris e a retina/coróide concentram a grande maioria
de resíduos deste agonista adrenérgico ß2, ficando a
dever-se esta fixação de clembuterol à quantidade de
tecido pigmentado que possuem o pêlo negro e a
retina, sobretudo (Dürsch et al., 1993; Howells et
al., 1994; Meyer e Rinke, 1991; Sauer e Anderson,
1994). Pulmão, fígado e rim são os tecidos, para
além dos já referidos, aqueles onde, a seguir, se
encontra mais clembuterol (Smith, 1998; Smith e
Paulson, 1997).
A passagem da barreira hemato-encefálica é uma
capacidade atribuída ao clembuterol (Bareille et al.,
1997; Lafontan et al., 1988; Saux et al., 1986), veri-
ficando-se que o salbutamol é referido como quase
não sendo capaz de ultrapassar a supracitada barreira
em cães (Saux et al., 1986) ou como conseguindo
penetrá-la no Homem (Lulich et al., 1986; Price e
Clissold, 1989), fixando-se, contudo, mais ao nível
da glândula pineal e da pituitária do que no cérebro
propriamente dito (Caccia e Fong, 1984). Por outro
lado, Fernandes (1995) avança com a hipótese de
uma paralisia dos membros posteriores de suínos
atribuída a agonistas adrenérgicos ß2 (Lafontan et
al., 1988) poder, também, corroborar a passagem da
barreira hemato-encefálica, uma vez que tal paralisia
seria resultante de uma perturbação da actividade
dos neurónios, devida aos citados fármacos.
Curiosamente, na circulação fetal humana, parece
existir uma protecção a elevadas doses na circulação
materna, nomeadamente de terbutalina, salbutamol e
fenoterol, que não são observáveis no feto, o que
possibilita que não seja necessário eventuais ajustes
terapêuticos ao nível da dose durante a gravidez
(Hochhaus e Möllmann, 1992; Price e Clissold,
1989).
O mabuterol, apesar de mais lipófilo que os
anteriores, também não apresenta uma passagem sig-
nificativa da barreira placentária (Anónimo, 1987;
Yuge et al., 1984) o que permite alargar a conclusão
anterior aos agonistas adrenérgicos ß2 no geral.
Metabolização
As catecolaminas fisiológicas adrenalina e nora-
drenalina são, em geral, inactivadas por dois passos
metabólicos importantes, nomeadamente a
orto-metilação fenólica do anel aromático via
COMT e a desaminação oxidativa da cadeia lateral
através da MAO, monoaminoxidase, conforme se
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Figura 5 - Fórmulas estruturais de tulobuterol, formoterol e
salmeterol
Figura 6 - Fórmulas estruturais de cimaterol e fenoterol
171
pode observar na figura 7 (Guimarães, 1994; Gustin
et al., 1989).
Acresce que, embora tal não seja evidente na figura
7, a adrenalina sofre principalmente os efeitos da
COMT, sendo os seus principais metabolitos, para
além do VMA (3), metadrenalina (2) e MOPEG (5),
enquanto a noradrenalina sofre preferencialmente a
desaminação, originando, para além do VMA (3),
metabolito final das duas catecolaminas, normeta-
drenalina (2) e DOPEG (4), sendo os aldeídos e o áci-
do di-hidroximandélico apenas metabolitos de
transição para qualquer dos casos (Guimarães, 1994).
A metabolização dos agonistas adrenérgicos ß2,
enquanto derivados das catecolaminas fisiológicas,
tenderá a seguir os mesmos passos. Contudo, e como
já se verificou anteriormente, outros aspectos há a
considerar. Assim, dada a presença de muitos grupos
OH na estrutura dos fármacos em estudo, as reacções
de fase I, oxidação, hidroxilação ou desalquilação,
por exemplo, que têm como principal objectivo
aumentar a polaridade das moléculas com vista à sua
eliminação, não são, geralmente, observáveis (Sauer
et al., 1996).
As reacções de metabolização serão, portanto,
sobretudo de fase II, conjugação dos grupos polares
iniciais através de derivados ortometilados, glucoro-
noconjugados ou sulfoconjugados, dando origem a
metabolitos normalmente desprovidos de actividade
(Brès et al., 1985).
Os fármacos que não apresentam estrutura catecol,
mas apresentam grupos hidroxilo no anel aromático,
sofrem metabolização por glucoronconjugação ou
sulfoconjugação, sendo o fígado e o tracto digestivo
os locais privilegiados para a sua efectivação (Peyrin
et al., 1986; Smith, 1998; Witkamp e van Miert,
1992). As enzimas que promovem a conjugação dos
agonistas adrenérgicos ß2 são a PST, fenolsulfo-
transferase, que cataliza a reacção de esterificação
entre um OH fenólico e um grupo sulfato, sendo as
posições passíveis de sulfoconjugação a 3 e a 4 do
anel aromático, embora esta última seja a preferida
(Peyrin et al., 1986; Morgan, 1990; Smith, 1998;
Witkamp e van Miert, 1992). A UDPGT, uridina
difosfato glucoroniltransferase, é a enzima responsável
pela glucoronoconjugação (Peyrin et al., 1986).
A sulfoconjugação é predominante em bovinos
(Montrade et al., 1992) e em humanos (Brès et al.,
1985; Hochhaus e Möllmann, 1992; Lin et al., 1977;
Price e Clissold, 1989), ocorrendo nestes últimos, no
caso de administração oral, logo ao nível da parede
intestinal, antes, por isso, da absorção, dando origem
a esteres sulfúricos bastantes estáveis.
A glucoronação parece ter um papel de menor
importância, pelo menos em humanos, onde só parece
acontecer com ritodrina usada como tocolítico, veri-
ficando-se a existência, neste caso, de conjugados
glucorónicos e sulfatados, em partes iguais, que não
parecem possuir actividade farmacológica (Morgan,
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Figura 7 - Principais etapas de biotransformação das catecolaminas (Adaptado de Guimarães, 1994).
Legenda:
1 - Adrenalina(R = CH3) / Noradrenalina (R = H) 
2 -Metadrenalina(R=CH3)/Normetadrenalina(R=H)
3 - Ácido 3-metoxi 4-hidroximandélico (VMA)
4 - Di-hidroxifeniletilglicol (DOPEG)
5 - 3-metoxi 4-hidroxifeniletilglicol (MOPEG)
172
1990; Witkamp e van Miert, 1992). Porém, Delahaut
et al. (1993) afirmam que o salbutamol na urina de
bovinos aparece sobretudo sobre a forma de gluco-
rónido, enquanto Hochhaus e Möllmann (1992),
no coelho e no rato, atestam a importância da gluco-
roconjugação sobre a sulfoconjugação.
Não se pense, porém, que a falta de grupos hidro-
xilo no anel aromático é sinónimo de ausência de
biotransformação.
O tulobuterol, figura 5, sem qualquer função OH e
sem substituintes nas posições 3, 4, 5 e 6 do anel
aromático, é metabolizado pelo Homem e pelo rato
através de uma reacção de fase I, hidroxilação no
anel aromático, com formação de 4-hidroxitulobuterol
e 5-hidroxitulobuterol, sobretudo, mas também de
dois metabolitos menores, o 3-hidroxitulobuterol e o
4-hidroxi-5-metoxitulobuterol (Brès et al., 1985).
Os estudos da metabolização do tulobuterol em
caninos, ratos, coelhos e cobaias demonstraram que
este fármaco apresentava metabolitos hidroxilados
que poderiam vir a sofrer conjugação posterior ou
mesmo a acção da COMT, sobretudo na posição 3
(Matsumura et al., 1982).
Schmid e colaboradores, citados por Boenish e
Quirke (1992) e por Smith (1998), num estudo com
caninos, demonstraram que o clembuterol também
era sujeito a metabolização por conjugação glucoró-
nica do ß-hidroxilo e da amina alifática e sulfatação
da amina aromática.
No entanto, quer o estudo citado no parágrafo
anterior, quer os realizados por Horiba et al. (1984)
com mabuterol em ratos e por Zalko et al. (1996)
com clembuterol em bovinos e em ratos, demonstra-
ram que a via oxidativa era a mais importante e que
originava, sobretudo, transformações na cadeia lateral.
O mesmo grupo (Zalko et al., 1998) num estudo
mais recente com ratos, encontrou um metabolito
importante resultante da oxidação da amina primária
do clembuterol, (Z) da figura 8, ao mesmo tempo
que deparou com diferenças de metabolização entre
machos e fêmeas.
Na figura 8 podemos observar os diferentes passos
de metabolização anteriormente referidos, sendo
possível esclarecer que, independentemente do
fármaco em questão, o metabolito principal é sempre
a droga-mãe (ß) que, segundo Sauer et al. (1996)
para o caso concreto do clembuterol se estima, no
mínimo em 93% da quantidade inicial administrada.
Os metabolitos A, B, C, D e E são descritos como
podendo ser originários de qualquer um dos medica-
mentos (Boenisch e Quirke, 1992; Horibaet al.,
1984), enquanto os compostos 1 e 2 são referidos
como tendo o mabuterol por percursor (Horiba et al.,
1984) e os S, T, U, V, W, X, Y e Z como possuindo a
sua base no clembuterol (Boenisch e Quirke, 1992;
Zalko et al., 1998).
Como se verifica, enquanto nos casos do mabuterol
e do clembuterol se encontram, especialmente, meta-
bolitos com origem na cadeia lateral, nos agonistas
adrenérgicos ß2 com grupos hidroxilo no anel aro-
mático encontram-se, sobretudo, conjugados gluco-
rónicos e sulfatados.
Eliminação
A eliminação de agonistas adrenérgicos ß2 está
dependente da via de administração. Assim, a admi-
nistração por via parenteral leva, fundamentalmente,
à excrecção renal sem qualquer modificação da dro-
ga-mãe, enquanto por via oral a metabolização
prévia surge quase como inevitável na maioria dos
casos (Morgan, 1990).
Vários estudos demonstram a afirmação anterior,
como por exemplo:
A eliminação do salbutamol, após administração
oral, faz-se preferencialmente sob a forma conjugada,
48,2%, enquanto que sob a forma livre se encontra
apenas 31,8% do fármaco administrado. Quando a
administração é endovenosa, acontece precisamente
o contrário, 64,2% de salbutamol é excretado inalte-
rado e só 12,0% é eliminado sob a forma conjugada
(Morgan et al., 1986);
O mabuterol, 24 horas após a administração, seja
per os, seja por via endovenosa, é eliminado pelos
ratos na urina em cerca de 60% e 22 a 26% nas fezes
(Anónimo, 1987; Yuge et al., 1984). No Homem,
porém a excreção faz-se, sobretudo, por via urinária,
80%, com a via fecal a ser apenas de 3% (Anónimo,
1987);
A eliminação de clembuterol em bovinos, tal como
em coelhos, caninos e ratos, ocorre fundamental-
mente por via urinária e sob a forma de composto
inalterado (Boenisch e Quirke, 1992);
A nível da excreção pelas fezes verifica-se, também,
que o clembuterol em bovinos apresenta uma elimi-
nação reduzida com valores inferiores a 2,5% da
quantidade global administrada (Smith e Paulson,
1997) e que em ratos essa quantidade não pode ser
ignorada, já que atinge percentagens de 20 e 30%,
respectivamente para machos e fêmeas (Zalko et al.,
1998);
O cimaterol, 8 horas após administração oral em
vitelos, é apenas recuperado em 18,3% na urina
(Byrem et al., 1992).
No que diz respeito à excreção biliar de agonistas
adrenérgicos ß2 ou dos seus metabolitos, ela parece
ser específica de cada espécie e de cada composto
em particular. 
Por exemplo (Morgan, 1990; Smith, 1998): 
A ractopamina, figura 9, em perus e ratos tem uma
elevada excreção biliar, 35 a 60%, enquanto em suí-
nos a sua eliminação é predominantemente urinária,
88%; 
A eliminação biliar do salmeterol é importante em
cães e ratos, 42 a 72%;
A terbutalina em ratos tem uma excreção biliar
substancial, 30%, mas bastante menor em humanos e
em cães, aproximadamente 2%. 
A terbutalina, por sua vez, foi encontrada no leite
de mulheres que amamentavam em concentrações
similares às que existem biodisponíveis no plasma,
logo muito pouco, o que originaria, em média, uma
dose equivalente a cerca de 1% da do adulto, não
tendo sido observados quaisquer efeitos adversos
nos lactentes (Morgan, 1990). O salbutamol e o
clembuterol, para além da terbutalina, foram
RPCV (2001) 96 (540) 167-175Ramos F e Silveira M
173
também encontrados em leite de vaca (Smith, 1998),
admitindo-se, ainda, que o mabuterol possa ser
eliminado pelo leite da mulher que amamente (Anó-
nimo, 1987).
Diversos estudos têm sido realizados com o objecti-
vo de avaliar a influência de vários medicamentos,
quando administrados simultaneamente, na excreção
de agonistas adrenérgicos ß2. Stevenson et al. (1990)
fizeram o estudo da influência da furosemida na eli-
minação de diversos fármacos do plasma e da urina,
incluindo clembuterol, em cavalos de corrida. Se em
relação ao plasma, os autores não conseguiram deter-
minar o clembuterol, com ou sem furosemida, em re-
lação à urina determinaram uma diminuição da sua
concentração, embora a atribuissem a um efeito de di-
luição provocado pelo aumento da quantidade de uri-
na devido à furosemida e não a nenhuma alteração na
excreção urinária do clembuterol propriamente dita.
Witkamp et al. (1996), num estudo com salbutamol
em ratos, confirmaram este efeito da furosemida.
RPCV (2001) 96 (540) 167-175Ramos F e Silveira M
Figura 8 - Etapas do metabolismo do clembuterol e do mabuterol (adaptado de Boenisch e Quirke, 1992 e
Horiba et al., 1984)
174
Atendendo que a excreção do clembuterol se faz
preferencialmente por via renal e sob a forma catió-
nica, seria de prever que as substâncias capazes de
influenciar o transporte catiónico renal interferissem
naquela excreção urinária. Assim, a eliminação de
clembuterol, num estudo com vitelos, foi reduzida
para cerca de 35%, 80% ou 85% quando houve
administração simultânea, respectivamente, de tri-
metoprim, famotidina ou probenecide. Contudo,
mesmo aquando da administração de trimetoprim,
probenecide ou pirazinamida, conseguiu-se determinar
o clembuterol, pelo que a sua utilização não pode ser
“mascarada” pelos medicamentos referidos (Gleix-
ner et al., 1996 e 1997).
A cimetidina, pelo contrário, quando administrada
simultaneamente com o clembuterol, aumenta para
500% a eliminação renal deste (Gleixner et al., 1997),
enquanto a dexametasona, nas mesmas condições que
a cimetidina, diminui a excreção fecal do agonista em
causa (Groot et al., 1998). Já quanto ao probenecide e
ao salbutamol, nas primeiras oito horas após a admi-
nistração, Witkamp et al. (1996), verificaram um
aumento da concentração de salbutamol na urina,
num valor de cerca de 2 vezes superior ao grupo de
controlo, que atribuíram à diminuição da quantidade
de urina excretada provocada pelo probenecide.
Também o pH urinário pode afectar a reabsorção
tubular dos agonistas adrenérgicos ß2 tendo em aten-
ção o valor do pKa do grupo amina da cadeia lateral
(9 -10) o que nos leva a concluir que quanto mais
elevado for o pH da urina maior reabsorção haverá
(Guimarães, 1994; Witkamp et al., 1996). Nos resul-
tados obtidos com bicarbonato de sódio e cloreto de
amónio, substâncias co-administradas com salbutamol
a ratos, não houve alteração significativa do pH da
urina, quando comparada com o grupo de controlo
(Witkamp et al., 1996).
No mesmo estudo (Witkamp et al., 1996), o feno-
barbital, medicamento capaz de induzir a metaboli-
zação através de oxidação ou de conjugação, foi o
único dos fármacos ensaiados que provocou uma
ligeira diminuição do salbutamol excretado na urina,
sobretudo a partir do segundo dia de administração.
Duma forma geral, podemos então dizer que a
eliminação dos agonistas adrenérgicos ß2 se faz
mais rapidamente no plasma e na urina do que nos
tecidos, com o clembuterol a ser eliminado mais
lentamente que o salbutamol (Witkamp e van Miert,
1992), parecendo ser a truta o animal em que mais
lentamente é excretado (Smith, 1998).
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