SEDATIVOS E HIPNÓTICOS

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SEDATIVOS E HIPNÓTICOS 
INTRODUÇÃO: ESTRESSE 
O estresse é considerado como toda e qualquer tipo de 
condição que venha afetar o equilíbrio do organismo, ou 
sua homeostasia. Esse estresse pode ser tanto bom como 
ruim, ainda que geralmente se associa o estresse como 
algo ruim ou não benéfico para o paciente. 
Um exemplo de estresse bom ou benéfico são exercícios 
físicos, que retiram o organismo da condição de repouso 
basal e levam ao aumento das atividades basais, a fim de 
aumentar o metabolismo. 
Entre as consequências do estresse estão: o aumento dos 
reflexos autonômicos, principalmente quando citados os 
reflexos das porções do sistema nervoso simpático como 
as que ocorrem em situações de luta e fuga, ocorre ainda 
o aumento das secreções da adrenal como noradrenalina 
e adrenalina, além de glicocorticoides que atravessam a 
barreira hematocefálica, e ainda, frente a eventos muito 
estressantes o despertar e alerta ficam avantajados, além 
de comportamentos de defesa e emoções negativas como 
a ansiedade. 
A curva ou lei de Yerkes-Dodson representa como ocorre 
o balanceamento do estresse ao longo das variações. Em 
situações de apatia ou calma excessiva (mais à esquerda 
do gráfico) o indivíduo pode apresentar problemas, já em 
situações extremas opostas como fadiga, exaustão e o 
colapso físico e mental também são alarmantes. 
 
BASES NEUROQUÍMICAS DO ESTRESSE 
Assim como todo e qualquer desequilíbrio neurológico, o 
estresse apresenta também um desbalanço entre as vias 
inibitórias e as vias excitatórias do SNC. 
No caso do estresse, assim como ocorre nas epilepsias, há 
um aumento exagerado das vias excitatórias como as vias 
noradrenérgica, serotoninérgica, glicocorticoide e ainda a 
via glutamatérgica (que pode ser toxica e provocar lesões 
neuronais que levam a neurodegeneração). As vias tipo 
inibitórias como GABAérgica, endocanabióides e também 
a serotoninérgica. 
A serotonina pode agir tanto de maneira inibitória como 
de maneira excitatória dependendo da quantidade que é 
produzida e está presente no organismo. Esse é o maior 
problema dos farmacos que agem nessa transmissão. 
Em casos de sedativos e hipnóticos, serão utilizados os 
farmacos que possuem como principal mecanismo de 
ação, o aumento da via inibitória GABAérgica, a fim de 
tentar manter o equilíbrio inibitório/excitatório. 
O NEUROTRANSMISSOR GABA 
O principal tipo de neurotransmissor GABA que participa 
da transmissão nervosa é p GABAa pentamérico, ou seja, 
que possui 5 subunidades: 2alfa, 2beta e 1gama. 
Como o GABA é um pentâmero que se localiza entre as 
membranas da célula, permite que ocorra a entrada de 
íons cloreto para o interior da célula, tornando o interior 
mais negativo, enquanto o exterior torna-se mais positivo 
o que leva a dificultar o processo de despolarização das 
células e consequentemente a transmissão neuronal e a 
passagem do impulso nervoso. 
 
Os sítios de ligação de GABA se concentram entre os tipos 
de monômeros citados, por isso a importância de saber 
quais são os monômeros que participam da composição 
da estrutura GABA. Por exemplo, os benzodiazepínicos se 
ligam ao GABA entre os sítios αγ, já os barbitúricos ligam-
se entre os sítios αβ, assim como os neurotransmissores 
do tipo GABA. 
SEDATIVOS E HIPNÓTICOS 
Os sedativos ou hipnóticos são utilizados principalmente 
em situações de sedação emergencial como em casos de 
pacientes muito agitados, é utilizado como um adjuvante 
anestésico podendo provocar amnesia, em casos insônia 
e transtornos de sono principalmente. 
Outras situações como anticonvulsivantes, transtornos de 
ansiedade e humor, relaxante muscular, em casos ainda 
de esquizofrenia e para o controle de abstinência. 
Alguns farmacos ou classes de farmacos se destacam em 
agentes sedativos e hipnóticos como os barbitúricos, os 
benzodiazepínicos e mais atualmente, os compostos Z 
como são conhecidos. 
BARBITÚRICOS 
O barbitúrico mais utilizado atualmente é o fenobarbital 
também conhecido como Gardenal, usado como um tipo 
de anticonvulsivante importante, ainda que não seja um 
fármaco primeira escolha. 
Outro barbitúrico que chama a atenção, mas não efeito 
anticonvulsivante como o fenobarbital é o Tiopental que 
possui um importante efeito anestésico usado até os dias 
atuais. Devido a sua estrutura química muito lipofílica, o 
tiopental consegue se acumular em maiores quantidades 
no sistema nervoso central, tendo um caráter anestésico 
muito rápido e eficiente. 
Os barbitúricos apresentam como mecanismo de ação, a 
partir da ligação nas fendas entre os monômeros αβ, um 
aumento da afinidade do neurotransmissor GABA com o 
próprio canal GABAa, fazendo com que o canal fique mais 
tempo aberto e aumente a entrada de sódio e logo, uma 
hiperpolarização. Além disso, os barbitúricos fazem com 
que ocorra um aumento de afinidade dos BZD com o canal 
GABAa, potencializando seu efeito. 
Outro mecanismo de ação é que os barbitúricos atuem 
diminuindo a ação de outros canais transmissores como 
os canais AMPA, relacionados com a transmissão do tipo 
excitatória. E o grande perigo desses farmacos relaciona-
se com seu poder, em doses mais altas, de eles mesmos 
abrirem os canais GABA. 
Apesar dos efeitos anticonvulsivantes, anestésicos geral e 
sedativo, os barbitúricos apresentam um perfil bastante 
indesejado, o que faz seu uso ter diminuído muito com o 
passar dos anos. Como efeitos indesejados: são grandes 
indutores enzimáticos, podendo provocar inúmeros tipos 
de reações adversas no organismo, causam tolerância e 
dependência ao paciente, causam uma tolerância do tipo 
cruzada, que faz com que os pacientes adquiram também 
tolerância a outros farmacos, provoca hiperalgesia caso 
utilizados separadamente em sedações e em casos mais 
graves e em doses mais altas, provocam depressão do 
SNC que pode levar a morte dos pacientes. 
Com relação a intoxicação por barbitúricos, possuem uma 
janela terapêutica extremamente estreita, ou seja, a dose 
mínima para fazer efeito é muito próxima a dose máxima 
que o organismo suporta. Essa intoxicação leva depressão 
cardiorrespiratória, perda de consciência, cianose e até 
promover a morte do paciente. Era muito comum o uso 
de barbitúricos com outros depressores do SNC como o 
álcool. 
A cinética dos barbitúricos está intimamente relacionada 
as suas características químicas, por serem uma molécula 
bastante lipossolúvel, tende em um primeiro momento a 
se acumular no cérebro e vísceras, por isso os efeitos são 
tão rápidos. Se acumulam ainda com o passar do tempo 
em tecidos gordurosos, sendo muito comum os pacientes 
que fazem uso crônico desse tipo de fármaco tenham um 
acumulo dessas substancias e efeitos constantes sobre o 
organismo. 
A duração dos efeitos e a aplicação clinica estão de certa 
forma, extremamente relacionados: enquanto o tiopental 
é usado como anestésico devido sua ação rápida inicial e 
total, o fenobarbital é usado como anticonvulsivante já 
que possui duração longa e início mais tardio. 
BENZODIAZEPÍNICOS (BZD) 
Os benzodiazepínicos são farmacos mais novos e também 
mais aceitáveis que os barbitúricos, por possuírem perfil 
menos indesejado, assim como, menos efeitos colaterais 
e problemas como por exemplo, depressão do SNC que os 
barbitúricos causavam. 
Esse perfil mais aceitável dos benzodiazepínicos relaciona 
se com seu mecanismo de ação: esses farmacos se ligam 
as fendas entre os monômeros αγ e aumentam afinidade 
do GABA com os neurotransmissores GABAa. No entanto 
diferente dos barbitúricos, proporcionam um aumento da 
frequência de abertura do canal e não do tempo em que 
o canal permanece aberto. 
Explicando melhor, aumentar o tempo de abertura como 
fazem os barbitúricos, permitem que entre mais íons de 
cloro para a célula, intensificando a hiperpolarização da 
membrana, promovendo maior depressão do SNC. Porem 
quando se aumenta a frequência, menor é a quantidade 
de íons cloro que entra na célula, diminuindo também a 
hiperpolarizaçãoe o efeito depressor do SNC. Esse é um 
dos motivos dos BZD possuírem um perfil farmacológico 
mais aceitável que os barbitúricos. 
Outro motivo desse perfil mais seguro é que ao contrário 
dos barbitúricos, os benzodiazepínicos não proporcionam 
abertura dos canais GABAa em doses mais elevadas, aliás 
dependem do neurotransmissor GABA para que o canal 
seja aberto. Com isso, menor é a possibilidade de casos de 
intoxicação por benzodiazepínicos, já que a conexão de 
GABA com o canal GABAa é um fator limitante. 
Alguns farmacos bastante conhecidos como o diazepam 
bromazepam e midazolam utilizados como sedativos de 
ação rápida, principalmente antes de procedimentos do 
tipo cirúrgicos. E outros farmacos mais fortes, entre eles 
o Clonazepam e o alprazolam que além de utilizados como 
sedativos, são utilizados ainda como anticonvulsionantes 
por exemplo. 
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS BZD 
Os principais efeitos dos benzodiazepínicos relaciona-se 
com a função sedativa e hipnótica, além de outros efeitos 
como ansiolíticos e anticonvulsivante como é o caso do 
Clonazepam (Rivotril) que bloqueia os canais do tipo T de 
cálcio. Além disso, podem atuar como relaxante muscular, 
como amnésico, atingindo principalmente regiões da 
medula espinal e do córtex e hipocampo respectivamente 
como efeitos. 
Podem ser utilizados ainda para tratamento de casos mais 
agudos de ansiedade, ainda que não sejam de primeira 
escolha como é o caso do Clonazepam. Usado em ataques 
de pânico e epilepsia como já citado e ainda podem ser 
usados como adjuvantes anestésicos pré procedimentos 
cirúrgicos como é o caso do midazolam (comprimidinho 
azul usado para acalmar os pacientes antes da anestesia 
por exemplo). O uso crônico e abuso desses farmacos 
levaram a problemas adversos em uma parcela gradual da 
população. 
Em relação ao caráter cinético dos benzodiazepínicos, é 
bastante semelhante a farmacocinética dos barbitúricos 
em que, por serem muito lipossolúveis, tendem acumular 
nos tecidos adiposos e ali permanecerem como reserva 
plasmática, tendo um tempo de meia vida aparente um 
tanto quanto elevado, podendo, a longo prazo, levar a um 
quadro de intoxicação, ainda que muito raro. 
Pode ser administrado de diversas maneiras, como por via 
oral, injetável: intravenosa e intramuscular e também por 
via retal. O tempo de ação e a concentração podem variar 
dependendo da via administrada. 
TEMPO DE MEIA VIDA E METABÓLITOS ATIVOS 
Os benzodiazepínicos possuem tempos de ativação mais 
semelhantes entre si, variando de 1 hora até 6 horas para 
que os efeitos comecem a aparece no entanto, fato que 
difere esses farmacos são o tempo de meia vida que eles 
possuem: exemplos do alprazolam e do triazolam que 
possuem tempos bastante rápidos de meia vida, outros 
como o diazepam, flurazepam e o clorazepato possuem 
um tempo de meia vida que pode ultrapassar 80 horas de 
ação. É por esse motivo também, que alguns farmacos são 
optados em determinadas situações do que outros dessa 
mesma classe. 
Um fato que provoca essa distinção de tempos de meia 
vida tão significativas entre os farmacos dessa mesma 
classe é a presença de metabolitos ativos na molécula, ou 
seja, quando um composto é degradado, produz novos 
metabolitos resultantes daquela reação química, e esse 
novo metabolito pode ou não ser ativo e permanecer no 
organismo liberando os efeitos do fármaco e garantindo 
maior duração do tempo de meia vida. Um exemplo bem 
básico é a comparação entre o diazepam e o midazolam: 
enquanto o diazepam quando degradado produz outro 
metabolito denominado nordiazepam que também é um 
metabolito ativo (e de duração longa), que é também 
degradado e produz outro metabólito ativo chamado de 
oxazepam de duração intermediaria. Todo esse processo 
garante uma duração longa e um tempo de meia vida do 
diazepam também elevada, já o midazolam quando ele é 
degradado, produz um metabólito inativo que conjuga-se 
e é eliminado pelo rim rapidamente, em comparação com 
o diazepam. 
 
É por esse motivo que o diazepam é utilizado como casos 
anticonvulsivantes e ansiolíticos devido maior tempo de 
duração de seus efeitos, podendo ultrapassar barreiras de 
48 horas de ação. Enquanto o midazolam é utilizado mais 
em casos anestésicos ou para tratamento de insônia já 
que o tempo de duração é basicamente de 6 horas, ou 
seja, muito rápido. 
ALTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS E OS EFEITOS 
INDESEJADOS 
Os benzodiazepínicos precisam sempre de um ajuste das 
doses constantemente, já que, principalmente pacientes 
idosos, tendem a ter alterações na massa adiposa que 
levam ao acumulo dessas farmacos muito lipofílicos no 
organismo. Além disso, alterações renais e hepáticas que 
acometem de maneira constante as populações idosas 
prejudicam eliminação e metabolização, respectivamente 
desses farmacos. 
Como efeitos indesejados, os benzodiazepínicos causam 
o efeito paradoxal, além de sedação e hipnose, sendo 
esses últimos os efeitos mais comuns de quem faz o uso 
desse tipo de fármaco. Outro efeito bastante interessante 
é a amnesia anterógrada e relaxamento muscular, sendo 
utilizado na composição da droga “Boa noite Cinderela” já 
que tanto a amnesia quanto o relaxamento muscular são 
sintomas de extremas vulnerabilidade para o indivíduo. 
Podem provocar dependência e tolerância, além de uma 
síndrome de retirada, mesmo em doses graduais, quando 
o benzodiazepínico possui uma potência elevada e um 
tempo de meia vida mais baixo. Por isso, as crises que são 
provocadas por abstinência do alprazolam são muito mais 
fortes e significativas que as crises causadas por diazepam 
por exemplo. 
Dificilmente os benzodiazepínicos provocam depressão 
ao sistema nervoso central como os barbitúricos causam 
no entanto, o uso desses fármacos com outros depressor 
pode provocar um sinergismo supra aditivo e logo, riscos 
de intoxicação e em casos mais graves, até de morte. Por 
isso é importante ficar atento ao misturar esses farmacos 
com álcool, por exemplo. 
Em casos de intoxicação grave de benzodiazepínicos, há 
farmacos que agem em GABA como antagonistas como é 
o caso do flumazenil, evitando que o benzodiazepínico se 
ligue aos sítios da molécula de GABAa. E existem ainda, os 
farmacos denominados de agonistas inversos como é o 
caso do abecarnil, que gera efeitos contrários ao uso dos 
benzodiazepínicos, por exemplo, podendo causar casos 
de convulsão. Esses últimos farmacos não são usados em 
tratamento terapêutico, apenas encontrados em plantas 
e usados em casos de intoxicação. 
EXPLORANDO AS DIFERENÇAS EM GABAA 
Os receptores GABA são pentâmeros, no entanto, eles 
apresentam diferentes conformações conforme o tipo de 
receptor GABAA e o local em que são encontrados no SNC 
logo, isso faz com que essas diferentes conformações dos 
pentâmeros, provoquem diferentes efeitos e usos. 
Por exemplo, a subunidade α possui 6 diferentes tipos de 
subunidades. Assim sendo, anestésicos gerais e etanol 
possuem mais afinidades com subunidades α4 e α6, já os 
anticonvulsivantes, farmacos sedativos e hipnóticos que 
provocam amnesia e dependência possuem afinidade 
com α1 e os ansiolíticos possuem mais afinidade com os 
receptores com subunidades α2. Conhecer essas ligações 
permite que seja encontrados perfis mais limpos e com 
menos efeitos indesejados, ainda que a maioria dos tipos 
de benzodiazepínicos não possuem seletividade e nem o 
flumazenil (o que é bom, já que pode converter todos os 
tipos de intoxicação). 
OBS: não existem farmacos que se liguem exclusivamente 
aos receptores GABA com subunidades α2, e portanto, 
que possuam efeitos ansiolíticos seletivos e exclusivos nos 
pacientes. No entanto, existem hoje, farmacos seletivos 
para a subunidade α1, atuando exclusivamente como 
sedativos e hipnóticos, são os chamados “Compostos Z” 
ou Zolpidem. 
“COMPOSTOS Z” OU ZOLPIDEM SELETIVOS α1 
Esses compostos são os hipnóticos da nova geração que 
são representados principalmente pelo Zolpidem com um 
nome comercial de Stilnox,tendo um mecanismo de ação 
seletivo para receptores GABAA com α1. 
Não são benzodiazepínicos e possuem um efeito muito 
curto, de cerca de 4 a 6 horas, por isso são utilizados no 
tratamento de insônia. São mais indicados que midazolam 
por conta de menores efeitos indesejados, não geram a 
dependência e nem tolerância dos BZD, porem possuem 
um efeito ansiolítico praticamente nulo.