resumo herança monogenica (1)

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Processos Moleculares e Genéticos 
TBL – Herança Monogênica
Genes em Genealogias e Populações
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· CONCEITOS PRINCIPAIS
LOCUS OU LOCI (plural de locus): uma localização cromossômica que determina um gene ou uma sequência de DNA.
GENÓTIPO: lista de alelos presente em um ou loci ou um número de locus.
HOMOZIGOTO: quando em um locus os pares de alelos são iguais.
HETEROZIGOTO: quando em um locus os pares de alelos são diferentes.
HEMIZIGOTO: o indivíduo possui apenas um único alelo no locus. (Ocorre devido a posição do locus estar no cromossomo X ou Y ou por deleção de uma cópia do locus autossômico)
· HERANÇA MONOGÊNICA X MUTIFATORIAL
A maioria das características humanas genéticas ou parcialmente genéticas NÃO são mendelianas (MONOGÊNICAS), ou seja, são comandadas por mais de um locus, portanto são consideradas MULTIFATORIAL. Podem ser:
	- oligogênicas: envolve pequeno número de loci
	- poligênicas: grande número de loci.
Também podem ser determinadas por um único locus com fundo poligênico, ou seja, esse locus sofre efeitos cumulativos de muitos loci individuais. No geral, as características podem ser comparadas de totalmente monogênicas para totalmente poligênicas de acordo com a imagem abaixo:
 
 ~ESPECTRO DA DETERMINAÇÃO GENÉTICA~
 Padrões De Genealogia Mendelianos
Características mendelianas podem estar relacionadas a um único loci em cromossomos autossômicos ou em cromossomos sexuais X ou Y.
-Autossômicas em ambos os sexos e ligadas ao X podem ser dominantes ou recessivas.
-Homens são hemizigotos para loci no cromossomo X e Y.
Existem cinco padrões de genealogia mendeliana
Autossômico dominante
Podem afetar tanto o sexo masculino quanto o feminino, depende pelo menos de um dos progenitores possuir a doença.
· Autossômico recessivo
Podem afetar os ambos os sexos. A característica se expressa apenas quando há a presença de dois alelos recessivos, ou seja, ambos progenitores devem possuir ao menos um alelo recessivo. IV1 e IV2 também podem ser portadores, mas não se sabe.
· Recessiva ligado ao X
Afeta principalmente homens. Homens afetados nascem de pais não afetados quando a mãe é portadora.
Os indivíduos marcados com pontos são portadores, III3 e IV4 também podem ser, mas não se sabe. Ex: Daltonismo
· Dominante ligado ao X
Na dominância ligada ao X a doença se expressa em indivíduos heterozigotos (nesse caso, do sexo feminino) Ex: XaXA. Já no caso do sexo masculino basta ter o cromossomo X dominante pois o outro cromossomo será obrigatoriamente Y. Um macho afetado terá sempre todas as suas filhas afetadas. 
· Ligado ao Y
Afeta apenas homens. Filhos de pais afetados sempre serão afetados, exceto se houver alguma mutação.
Inativação do X ou Lyonização
Ter cromossomos a mais ou faltando geralmente causa consequências graves e até letais, no caso de cromossomos sexuais é necessário que haja um rearranjo para que não seja prejudicial na formação do indivíduo.
- O cromossomo Y carrega geralmente poucos genes, importantes para as funções sexuais masculinas
- O cromossomo X carrega muito mais informações essenciais para o desenvolvimento do indivíduo.
Mecanismos de Inativação do X
Na embriogênese as células escolhem aleatoriamente um cromossomo X para ser inativado, deixando apenas um X em cada célula somática. Conhecidos como corpúsculo de Barr (uma vez inativados permanecerão inativados no ciclo celular)
Ex: -Mulheres 47,XXX inativam dois cromossomos X (dois corpúsculos de Barr)
 -Mulheres com Síndrome de Turner (45,X) não inativam seu X (sem corpúsculo de Barr).
-Homens XY, mantém seu único X ativo (sem corpúsculo de Barr)
Corpúsculo de Barr representado pela seta.
 Mosaicismo por Inativação do X
A escolha da inativação do X (cópia paterna ou materna) para um embrião XX é randômica, ou seja, aleatória. Uma célula pode inativar o X da mãe, enquanto a do lado poderá inativar a do pai e seguir com este padrão em sua divisão celular.
Ex: Gato malhado
- Se um gato for heterozigoto para pelagem preta e amarela, cada célula pode inativar o Xo da pelagem amarela ou o Xo da pelagem preta. Resultando na pelagem malhada.
Em outros casos, o fenótipo pode não ser visível como no caso da Hemofilia em que mulheres podem ser bioquimicamente anormais, mas clinicamente normais. 
Gene em região pseudossomática
Nesta condição há dois genes específicos (Xp e Yp) que contêm em seu cromossomo sequências de DNA homólogas, elas pareiam na prófase I da meiose em homens, então na anáfase I cada célula filha recebe um cromossomo sexual. O pareamento é sustentado por um cruzamento obrigatório nessa região. Assim, os poucos genes nessa região segregam seguindo o padrão pseudossomático.
· O alelo que causa esta condição dominante está no cromossomo Y, nos homens afetados marcados com Y, mas no cromossomo X em todos os outros indivíduos afetados. Os três indivíduos marcados com o asterisco vermelho são resultado de um cruzamento X-Y em seus pais.
Condições Causadas Por Dano Mitocondrial
O DNA mitocondrial é mais suscetível a desenvolver mutações devido ao seu número maior de erros de replicação em comparação ao DNA nuclear. As funções essenciais da mitocôndria são fornecidas por genes nucleares, visto que a organela não é autossuficiente, ou seja, muitas doenças são causadas por genes nucleares e são mendelianas.
Características de doenças por genes mitocondriais:
· Herança matrilinear: pode afetar ambos os sexos, porém é transmitida apenas por mães afetadas (espermatozoide não contribui com mitocôndrias para o zigoto, ou seja, o sexo masculino não transmite)
· Heteroplasmia: população mista de genomas normais e mutantes é visto em uma célula. 
· Homoplasia: cada genoma carrega a mutação causativa da doença.
Relação Entre Mendelismo E Sequencias Genica
Não há correspondência um a um entre fenótipos e unidades de transcrição devido aos três tipos de heterogeneidade:
· Heterogeneidade de Locus
Um mesmo fenótipo pode resultar de mutações em qualquer loci. Pode ser causado por epistasia: um gene A controla a ação de gene B ou se encontra acima do gene B em uma via. Portanto, conclui-se que dois genes podem ter ações diferentes gerando um mesmo fenótipo.
Ex: Quando dois indivíduos que possuem perda de audição congênita recessiva se casam seus filhos, na maioria dos casos nascem com audição normal. Se considerar que a mutação que leva a surdez está em genes diferentes, os filhos portanto serão duplo heterozigotos.
Teste de complementação: É realizado um cruzamento teste entre homozigoto para identificar se a mutações nos dois estoques parentais estão no mesmo locus (progênie não terá o alelo do tipo selvagem, portanto não fenotipicamente anormal) ou se existem dois locus diferente será fenotipicamente normal.
· Heterogeneidade Clínica
Mutações no mesmo gene produzem duas ou mais doenças diferentes em pessoas diferentes. Por exemplo, mutações no gene HPRT podem produzir tanto uma forma de gota quanto a síndrome de Lesch-Nyhan (retardo mental severo com problemas de comportamento).
- Pode ser de grau: mutações que invativam parcialmente o gene da distrofia produzem a distrofia muscular de Becker. Quando inativam completamente ela produz a distrofia muscular de Duchenne.
- Pode ser qualitativa: inativação do gene receptor causa insensibilidade aos andrógenos (46, XY que se desenvolve como mulher)
Complicações de Padrões Mendelianos Básicos
Condição recessiva imita dominante:
Uma característica recessiva comum como o grupo sanguíneo O pode ser visto em gerações sucessivas no caso de combinação de pessoas portadoras do grupo O com pessoas heterozigotas. Este é considerado um padrão semelhante a dominância
 Condição dominante pode falhar na sua expressividade 
Conceito-chave > Penetrância: probabilidade que uma pessoa que tem o genótipo manifestar a característica.
Por definição, uma característica dominante é manifestada em uma pessoa heterozigota, logo teria 100% de penetrância. Entretanto essa característica pode pular uma geração dominando-se um caso de não penetrância. 
Ex: O indivíduo II2 é portadordo gene da doença, mas não manifesta os sintomas. Outros membros não afetados da família, como II3, III1 , IV1 ou IV2 , também podem ser portadores não penetrantes do gene.
Penetrância relacionada à idade em doenças de início tardio.
A penetrância reduzida é um caso particular importante em doenças de início tardio.
Condições genéticas nem sempre são congênitas (presentes no nascimento). O genótipo pode ser estabelecido na concepção, mas o fenótipo pode não se manifestar até a vida adulta. Isto é o que chamamos de penetrância relacionado a idade.
Ex: Doença de Huntington 
Expressão variada 
Expressão variada frequentemente vista em condições dominantes relacionada a não penetrância.
Ex: Uma família com síndrome de Waar-denburg apresentam características diferentes da mesma síndrome. 
Antecipação
Tendencia a algumas condições se tornarem mais graves ou terem incio antecipado em gerações sucessivas. Causada por MUTAÇÕES DINAMICAS: uma série de nucleotídeos repetidos são instáveis meioticamente.
Ex: uma sequencia (CAG)40 em um dos pais pode aparecer em um filho como (CAG)55.
Se essa sequência passar do número limiar pode gerar algumas doenças como síndrome do X frágil e a Doença de Huntington
Imprinting
Certas características humanas são autossômicas dominantes, afetam ambos os sexos e são transmitidas pelos pais de qualquer sexo, mas manifestam-se apenas quando herdadas de um pai de um sexo particular.
 
Ex: Existem famílias com herança autossômica dominante de tumores glômicos ou paragangliomas, esses tumores ocorrem apenas em homens ou mulheres que herdaram o gene de seus pais .
- A síndrome de Beckwith-Wiedemann mostra o efeito oposto. Esta combinação de defeitos congênitos na parede abdominal (exônfalos), por vezes herdada como uma condição dominante, mas expressa apenas em bebês que a herdaram de suas mães. 
Mortalidade masculina pode complicar genealogia ligada ao X
Para algumas condições dominantes ligadas ao X, a ausência de alelos normais é letal antes do nascimento. Assim, homens afetados não nascem, e é visível uma condição que afeta apenas as mulheres, que a passam à metade das suas filhas, mas a nenhum de seus filhos
Ex: incontinência pigmentosa (defeitos lineares de pele seguindo padrões definidos conhecidos como linhas de Blaschko, frequentemente acompanhados por problemas neurológicos ou esqueléticos. 
Mosaicos