5 ANSIOLÍTICOS

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ANSIOLÍTICOS: 
 
 
Fármacos Ansiolíticos: 
Benzodiazepínicos, antidepressivos, buspirona, hidroxizina, beta bloqueadores, 
olanzapina e quetiapina e pregabalina. 
 
Benzodiazepínicos: 
Diazepam, lorazepam, bromazepam, nitrazepam, oxazepam, midazolam, aprazolam, 
clordiazepínico, clobazam, clonazepam (rivotril), nitrazepam, flunitrazepam, 
clordiazepóxido 
● Eficácia clínica comprovada 
● Riscos em longo prazo 
● Atuam causando depressão indiscriminada no SNC 
Benzodiazepínicos são amplamente difundidos desde 1970 para tratamento de 
ansiedade, pois se mostraram mais seguros que os barbitúricos (que têm segurança 
muito baixa e maior dependência) 
 
Ansiedade - Caracterização: 
Ansiedade fisiológica X patológica 
 
Base neurológica: 
Envolve o sistema límbico principalmente o hipocampo e amígdala o giro do cíngulo. 
Envolve principalmente adrenalina, noradrenalina e serotonina. 
Regiões do tronco → substância cinzenta periaquedutal tem bastante envolvimento. 
 
Epidemiologia: 
17% inclusive em adolescentes 6 a 20%, são responsáveis por ⅓ das medicações 
psicotrópicas. 
 
Estado emocional: 
Todos os pacientes devem receber tratamento. Cada paciente tem uma percepção 
individualizada do meio. 
Emoção a gente não consegue controlar. 
Cada pessoa tem todo direito de existir e de sentir suas emoções do jeito que ocorrer 
nesse sujeito. 
 
Transtorno do Pânico: 
Transtorno de ansiedade generaliza 
Transtorno de estresse pós traumático 
Transtorno obsessivo compulsivo 
Fobia Social e fobias específicas 
Transtorno de estresse agudo 
Transtorno de ansiedade por substâncias químicas. 
 
Evidências acerca dos Benzodiazepínicos: 
Eficácia clínica comparada: 
Diazepam e todos os derivados com semelhança. 
 
 
Mecanismo de Ação: 
Todos eles são moduladores alostéricos → comoduladores de receptores GABAa → 
canais iônicos de cloreto → quando o Gaba ativa esse canal de cloreto → junto com o 
GABA, para aumentar a frequência de abertura dos canais de cloreto, e conduzir à 
hiperpolarização neuronal e consequente depressão do SNC sobre a amígdala, 
induzindo menor atividade ansiogênica. 
 
Em transtorno de ansiedade generalizado há muitos ensaios com benzodiazepínicos, 
que apesar da consistência de benefício de mais de 27% de redução do sintoma em 
comparação ao placebo, 25 a 30% não percebem diferença. 
 
Em pânico há indicação de uso de alprazolam, clonazepam 4mg/dd, diazepam 30mg/dd 
e lorazepam em doses altas, que apresentaram benefício significativo em ensaios 
clínicos. 
Para ansiedade social pode ser utilizado o bromazepam, clonazepam, diazepam e 
lorazepam. 
 
Em relação aos ensaios clínicos o placebo também afeta a mensuração de ansiedade. 
Quem é portador de ansiedade também é portador de outras comorbidades, como 
depressão. 
Os benzodiazepínicos não diferem entre si nos transtornos de ansiedade. 
Buscar conhecer a causa da ansiedade. 
O efeito gratificante do medicamento gera relutância importante na suspensão da 
medicação. 
 
São usados de forma segura, se forem temporários e intermitentes. Caso contrário, os 
antidepressivos continuam como primeira droga de escolha, porque abrangem mais 
distúrbios de ansiedade, são menos promotores de dependência e são mais fáceis de 
suspender que os benzodiazepínicos. 
 
Como o uso de benzodiazepínicos por prazo de 3-4 meses resulta em prevalência de 
dependência de 20 a 30% (chegando a 40% em prazo de 6 meses), recomenda-se uso 
intermitente até a instalação da ação dos antidepressivos, pois o benzodiazepínico não 
possui período de latência → sensibilização do indivíduo → medos que a pessoa 
aprendeu, para desaprender → experiência cognitiva associada a geração do medo → 
psicoterapia quem faz e não o fármaco → medicamento apenas ameniza. 
Em transtorno de ansiedade generalizado há muitos ensaios com benzodiazepínicos, 
que apesar da consistência de benefício de mais de 27% de redução do sintoma em 
comparação ao placebo, 25 a 30% não percebem diferença. 
 
Os benzodiazepínico cobrem menos transtornos e tem maior potencial para 
dependência. O cenário ideal é o uso intermitente, apenas na agudização de um 
quadro preexistente (ex: no período de latência dos antidepressivos), pois os 
benzodiazepínico têm efeito imediato. 
 
Antidepressivos como Ansiolíticos: 
Agem de forma diferente dos benzodiazepínicos. 
Modificam a captação da monoaminas da serotonina e noradrenalina principalmente. 
Indivíduo em depressão tem pouca liberação de monoamina na fenda. Quando utiliza 
antidepressivo bloqueia as proteínas que fazem a devolução das monoaminas na fenda 
→ parte para a figura da direito → ficam presentes na sinapse por um tempo um pouco 
maior → serotonina mais elevada e mais presente causa o efeito ansiolítico dos 
antidepressivos. 
Mostraram com base em ensaios clínicos, tratam mais transtornos de ansiedade e 
provocam menos dependência e mais fácil de fazer o desmame → preferível da classe 
da Floxetil. 
 
São fármacos de primeira escolha para tratamento de transtorno de ansiedade. 
 
Latência: 
Os antidepressivos têm latência para começar o efeito→ o bloqueio que acontece eleva 
as monoaminas na fenda sináptica → esse excesso começa a ativar receptores que 
funcionam como interruptor → sinalizam para o neurônio o grau de liberação de 
neurotransmissores na fenda sináptica. 
Como o antidepressivo está fazendo sobrar noradrenalina e serotonina na fenda 
sináptica, elas ativam autorreceptores que as liberam e promovem queda a liberação 
intrínseca das próprias. A latência então ocorre porque o efeito do antidepressivo 
bloqueador de captação de noradrenalina e serotonina precisa se sobrepor a essa queda 
de liberação mediada pelo autorreceptor interno e isso leva um prazo de 7-14 dias com 
os fármacos da classe dos inibidores seletivos da captação da serotonina (exceto a 
fluoxetina que tem latência de 28 dias), com os tricíclicos leva 4 semanas e com os 
atípicos de 7-14 dias também. 
Nesse período de latência os sintomas podem piorar, os efeitos adversos 
antidepressivos vão se sobressair pois o efeito terapêutico ainda não se instalou. 
 
 
Antidepressivos tricíclicos (ADT)​: 
Compreendem a Clomipramina, Imipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Desmipramina, 
Doxepina. 
Utilizados para: pânico, TAG e TOC, TEPT. Clomipramina supera os demais em TOC. 
Latência 4 a 6 semanas (maior em idosos e no TOC). 
Fazem bloqueio de captação sináptica de NA e 5HT. Aumentando a oferta sináptica 
destes. Também causam bloqueio muscarínico, alfa1 adrenérgico e H1 (não seletivos). A 
falta de seletividade, expande efeito colateral. 
Tem maiores efeitos adversos quando comparados a ISRS→ pelo bloqueio muscarínico 
faz inibição parassimpática → boca seca → taquicardia→ retenção urinária→ prisão 
de ventre por redução da motilidade gástrica → midríase com maior predisposição ao 
glaucoma de ângulo fechado → aumento do humor aquoso. 
O bloqueio alfa 1 adrenérgico faz vasodilatação → impedimento da vasoconstrição, 
gerando vasodilatação periférica com hipotensão postural → ↓PA. 
O bloqueio H1 causa insônia e sedação, com redução do estado de alerta. 
Pela elevação de serotonina → diminui a libido, cefaléia, etc. 
São menos tolerados e com maior taxa de desistência do tratamento. 
 
Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS)​: 
Compreendem a Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram, Escitalopram, 
Fluvoxamina. 
Utilizados paraTAG, TOC, pânico, TEPT, ansiedade social (com evidência clínica). 
Latência de 7 a 14 dias. Fluoxetina tem de 28 dias. 
Fazem bloqueio seletivo específico da captação de serotonina. Com estes ocorre menor 
ou nenhum bloqueio H1 e alfa 1 adrenérgico, gerando menos efeitos colaterais. 
Os ISRS são melhor tolerados que os ADT e por isso preferidos. 
Não há diferença de eficácia entre os ISRS e os ADT, porém estes têm mais efeitos 
adversos por isso prefere-se ISRS. 
Para apontar superioridade entre os ISRS são necessários mais estudos comparativos. 
No SUS só tem Tricíclicos e Fluoxetina (para o paciente que não se adapta bem ao 
tricíclico devido aos efeitos colaterais, porém o custo é mais alto) justamente por isso. 
Antidepressivos Atípicos: 
Compreendem a Duloxetina, Reboxetina, Venlafaxina, Mirtazapina. 
Dentre os antidepressivos atípicos apresentam evidência suficiente para recomendação: 
Venlafaxina→ utilizada para transtorno de ansiedade generalizado, pânico, TEPT e 
ansiedade social. Ação pelo bloqueio de recaptação da serotonina e noradrenalina. Mais 
segura que os tricíclicos. Não age em receptores muscarínicos, H1 e Alfa1 adrenérgicos. 
Mirtazapina→ utilizada para TEPT. É antagonista dos receptores pré sinápticos 
reguladores da liberação de noradrenalina e 5HT (bloqueia o receptor alfa 2 
adrenérgico no SNC, possui localização pré sináptico - controla a liberação→ é inibidor 
da liberação da serotonina e noradrenalina → previne a queda de liberação de 
serotonina e noradrenalina). 
 
Tratamento Farmacológico da Ansiedade:
 
Buspirona serve apenas para o transtorno da ansiedade generalizada → é Agonista → 
ativadora de receptores 5HT1 na amígdala → promove abertura de canais de K+→ faz 
efluxo → mais negativo → hiperpolarização da amígdala → droga órfã. 
Não causa dependência. Não causa sedação excessiva. 
O viés principal é que tem prazo de latência → 2 semanas → fator de má adesão. 
 
Hidroxizina → antihistamínico e antiemético → ensaios clínicos demonstraram eficácia 
apenas em transtorno de ansiedade generalizado → atenuou sintomas por apenas 5 
semanas. 
 
A classe da Fluoxetina e Atípicos são mais seguros. 
A história familiar também conta para a seleção. 
Custo também conta para essa seleção. 
Venlafaxina e Desvenlafaxina a diferença é uma metilação. 
 
 
Antipsicóticos Atípicos: Sedativos obrigatórios → Olanzapina e Quetiapina → 
receptores dopaminérgicos D2 e 5HT2A → podem ser usado em associação com 
antidepressivos. 
 
Prescrição Benzodiazepínicos: 
 
Além do uso VO, também estão disponíveis por via EV, podendo utilizar injetável para 
conter quadro de crise de pânico aguda, por exemplo 
Por causarem depressão em diversas regiões do SNC, também podem ser úteis no 
tratamento de insônia (depressão de áreas indutoras de alerta 
Também cabe o uso na preparação de exame diagnóstico em que se queira perda de 
consciência como na anestesia geral e na endoscopia ​→ midazolam. 
Há ainda a prevenção de convulsões com medicações benzodiazepínicas, pois as 
convulsões são resultantes de atividades dessincronizantes neuronais do SNC e os 
benzodiazepínicos diminuem a excitabilidade neuronal 
A longo prazo também são compostos acessórios de terapia de desmame de etilistas. 
Gestantes: há experiências com diazepam e clordiazepóxido​, costumam ser mantidos na 
gravidez pois não há evidência de teratogênese, má formação ou digenesia. 
Lactação: há risco da criança apresentar sedação, sonolência excessiva e, se não for 
possível suspender o uso, pode-se pensar na interrupção da lactação temporariamente. 
 
 
Farmacocinética: 
Estes fármacos são bem absorvidos → 90 a 95% por via enteral→ rápidos→ devido a 
alta lipossolubilidade, fazendo com que atravesse melhor as membranas, a despeito de 
administração com ou sem alimentos → em 20 minutos já costumam se instalar devido 
a sua alta solubilidade. 
Ligam-se muito às proteínas plasmáticas e são extensamente metabolizados pelo fígado. 
Via de excreção principal é renal, conjugados com ácido glicurônico. Atenção para 
Doença Hepática e Idosos. 
A maioria possui meia vida intermediária a alta, pois produzem vários metabólitos 
ativos com meia vida longa (20-40 horas), chegando a possuir meia vida terminal até 
160h. Deve-se iniciar com doses menores em face a propensão de sedação e redução do 
tempo de reflexo. Administrados 1x/dia → 1 hora antes de deitar, ajuda na indução do 
sono e suprem o outro dia. 
Fazem interações com outros depressores do SNC, os quais deve ser evitada a 
associação: barbitúricos (abrem canais gaba-A), antipsicóticos (são bloqueadores 
dopaminérgicos), álcool (abre canais de cloreto, bloqueia canais de cálcio e sódio), 
opióides, derivados canabinóides e anti-histamínicos de primeira geração (promovem 
redução do estado de alerta gerado pela histamina). 
 
 
Reações Adversas dos Benzodiazepínicos: 
 
● São bastante seguros porque a dose tóxica difere bastante da terapêutica, e há 
antídoto específico. 
 
● Mais prevalentes→ sedação, sonolência e retardo no tempo de reação (são 
depressoras do SNC - aumentam o influxo de cloreto e hiperpolariza os 
neurônios). Presentes mesmo com administração enteral. 
● Menos prevalentes→ amnésia anterógrada (ex.: anestesia geral com Midazolam 
antes da Endoscopia), ataxia, tonturas e confusão mental (mais prováveis por via 
parenteral). Pode ocorrer depressão cardiorespiratória, se utilizado fora da faixa 
de segurança. 
● Efeitos paradoxais→ psicose, paranóia, nervosismo e agressividade. Triazolam 
foi suspenso por conta deste quadro. Ocorrem na tentativa de contrabalancear a 
supressão da atividade cerebral causada por benzodiazepínicos → rara. 
● Tolerância→ depressão cerebral de modo contínuo evoca maior liberação 
contra-reguladora de NT (excitatórios). Também ocorre modificação de 
expressão e sensibilidade de receptores gaba-A. Há necessidade de aumentar a 
dose para obter o mesmo efeito. 
Antídoto = Flumazenil (para intoxicação aguda - não utilizar na dependência). É 
antagonista competitivo - liga no mesmo sítio e desloca o benzodiazepínico. 
 
● Dependência→ psicológica, pela produção de efeito gratificante e receio do 
retorno dos sintomas com a interrupção da medicação, que causa relutância para 
suspender os fármacos. De preferência restringir o uso para crises agudas (1-2 
meses). Uso por 2-3 meses chegam a causar 20-30% de dependência, e por 4-6 
meses chega a 43%. A chance de recaída é de 69-80% após a suspensão do 
fármaco, mas não motiva o uso contínuo do benzodiazepínico. Deve-se fazer 
redução gradual da droga. 
● Desmame→ substituir a droga de meia vida curta por um de meia vida longa 
(prorroga a abstinência). Após entrar com benzodiazepínico de meia vida longa, 
realizar suspensão de 50% da dose, seguida de decréscimo conforme 
tolerabilidade do paciente. O mais viável é a inserção concomitante de 
antidepressivo. A terapia comportamental auxilia neste processo. Menor ½ vida: 
midazolam, alprazolam, lorazepam, bromazepam. 
 
Interações Medicamentosas: 
 
Os insuficientes hepáticos devem receber doses menores e o intenso metabolismo 
hepático motiva interações por inibição e indução do fígado, através da interação com 
as enzimas CYP. 
● Inibidores→ atrasam a eliminação hepática (pioram e aumentam a sedação 
provocada pelos benzodiazepínicos). 
■ Cetoconazol, itraconazol■ Cimetidina 
■ Eritromicina, claritromicina 
■ Fluoxetina 
 
● Indutores→ aceleram a eliminação hepática (fazem o efeito do 
benzodiazepínicos passar mais cedo). 
■ Rifampicina (anti-TB) 
■ Fenobarbital, Fenitoína, Carbamazepina (anticonvulsivantes) 
■ Contraceptivos 
■ Anti-hipertensivos 
 
● Levodopa → pode piorar o distúrbio motor de parkinsonismo, pois os 
benzodiazepínicos atingem muitas zonas motoras. 
 
 
QUESTÕES: 
 
1 - Explique o mecanismo de ação dos benzodiazepínicos e compare-os em termos 
de eficácia clínica sobre transtornos de ansiedade. 
R: ​São moduladores alostéricos, moduladores de receptores GABAa que se tratam de 
canais iônicos de cloreto. Intensificam a resposta ao GABA facilitando a abertura de 
canais de cloreto ativados pelo GABA. Se ligam especificamente a um sítio regulador do 
receptor, distinto do sítio de ligação ao GABA e atuam alostericamente aumentando a 
afinidade do GABA pelo receptor resultando no aumento da frequência de abertura dos 
canais de cloreto. Nossos tecidos excitáveis despolarizam a partir da entrada do sódio 
(cátion), como o cloreto é um ânion ele promove o contrário, a hiperpolarização, (por 
diminuir o potencial de repouso dos neurônios) fazendo com que seja mais difícil 
desencadear potencial de ação excitatório, inclusive para geração de sintomas de 
ansiedade. 
Sobre a eficácia clínica na atenuação do transtorno da ansiedade, os ensaios clínicos têm 
demonstrado que benzodiazepínicos têm consistência efetiva em dose mais alta, como o 
diazepam de 30mg/dia ou o alprazolam 4mg/dia. 
 
2 - Compare os ansiolíticos benzodiazepínicos com os fármacos antidepressivos 
quando da seleção de fármacos para tratamento de transtornos de ansiedade. 
R: ​Antidepressivos promovem diferença significativa de redução da intensidade dos 
sintomas de ansiedade, tratam mais tipos de transtornos de ansiedade (são mais 
abrangentes) e são menos promotores de dependência que os benzodiazepínicos a 
longo prazo. São também mais fáceis de serem retirados quando há suspensão dos 
medicamentos, sendo, então, fármacos de primeira escolha para o tratamento dos 
transtornos de ansiedade. Porém, causam latência. 
 
3 - Explique os efeitos adversos dos ansiolíticos benzodiazepínicos. 
R: ​Por serem depressores do SNC os benzodiazepínicos têm como efeito colateral 
frequente a sedação e sonolência por gerarem a hiperpolarização neuronal que torna 
mais difícil a produção de um potencial excitatório. Da mesma forma, geram retardo do 
reflexo motor pelo mesmo mecanismo podendo colocar pacientes como idosos em risco 
por aumentar as chances de queda. Por alterarem a neurotransmissão em áreas 
responsáveis pela função cognitiva relacionada a memória e atenção, ocorre a perda de 
informações adquiridas após a administração do medicamento gerando uma amnésia 
anterógrada. Já a reação paradoxal (inquietação psicomotora, nervosismo, 
agressividade, paranoia e confusão mental) outro efeito colateral, porém mais raro que 
os anteriores, é causado por um reflexo de liberação de neurotransmissores excitatórios 
de forma rebote. 
Superdosagem: ​causam sono prolongado sem depressão grave da respiração ou da 
função cardiovascular. No entanto, na presença de outros depressores do SNC, 
particularmente o álcool, podem causar depressão respiratória grave ou até ameaça de 
vida. Esses efeitos podem ser revertidos com o seu antagonista, o flumazenil. 
Tolerância: ​a tolerância se desenvolve quando são utilizados de forma contínua, como 
para o tratamento da epilepsia por gerar redução da resposta desejada pelo uso 
contínuo e necessidade de aumento de dose. 
Dependência: ​os benzodiazepínicos possuem síndrome de abstinência característica ao 
interromper o uso. A retirada depois de administração crônica causa sintomas físicos 
como nervosismo, tremores, perda do apetite e algumas vezes convulsões. Por isso, o 
ideal é a retirada gradual do medicamento. Os sintomas de abstinência tanto física como 
psicológica tornam difícil para os pacientes deixarem de tomar o medicamento, mas o 
desejo compulsivo que ocorre com muitos fármacos de abuso, não é o principal 
problema. 
 
 
 
4 - Explique a aplicabilidade dos outros compostos ansiolíticos apresentados. 
R: ​A ​buspirona é que um agonista, ativador de receptor serotoninérgico 5HT1A no 
sistema límbico (especificamente na amígdala) chamada de “droga órfã” só tem 
aplicabilidade no tratamento de TAG e é eficaz no seu tratamento, mas não no 
tratamento de fobias. Ela não causa dependência, sedação ou sonolência excessiva e 
seus efeitos ansiolíticos levam dias ou semanas para se desenvolver e seus efeitos 
adversos parecem ser menos problemáticos do que os dos benzodiazepínicos. Os 
betabloqueadores como o atenolol e o propranolol atuam principalmente sobre os 
sintomas somáticos periféricos da ansiedade. Está cada vez mais comum sua utilização 
empírica, quando o indivíduo sabe que irá passar por algum evento que cause ansiedade 
e poderá apresentar sintomas como tremor, taquicardia e sudorese sendo eficazes na 
redução dos sintomas FÍSICOS da ansiedade e não afetando o comportamento afetivo. 
Os ​antipsicóticos atípicos são tranquilizadores poderosos por bloquearem receptores 
de domina D2 (depressão do SNC) e bloquearem 5HT2A para a serotonina. Podem ser 
utilizados em associação aos tricíclicos e ISRS ou (menos comum) como monoterapia, a 
olanzapina é aprovada e eficaz no tratamento de ansiedade social e TAG e pode ser 
usada como tratamento adjuvante com antidepressivos no tratamento do pânico para 
aumento da intensidade de ação. A quetiapina é utilizada no tratamento de TAG e 
ansiedade social usualmente associada com ISRS. Já a risperidona e o aripiprazol 
também são utilizados associados aos antidepressivos, porém, têm menos estudos. A 
hidroxizina um anti-histamínico tem eficácia em TAG em doses de 50-100mg até 
4x/dia. Por último, os ​anticonvulsivantes como o ácido valpróico, lamotrigina, 
carbamazepina, topiramato e gabapentina por causarem depressão central podem ser 
efeitos para a ansiedade. A pregabalina, outro anticonvulsivante, merece destaque por 
apresentar ser eficaz no tratamento do TAG e da ansiedade social