Ansiolóticos e Antidepressivos- AULA

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I. RESUMO
Os transtornos envolvendo ansiedade são os distúrbios mentais mais co-
muns. A ansiedade é um estado desagradável de tensão, apreensão e in-
quietação – um temor que se origina de fonte conhecida ou desconhecida. 
Os sintomas físicos da ansiedade grave são similares aos do medo (como 
taquicardia, sudoração, tremores e palpitações) e envolvem a ativação sim-
pática. Episódios de ansiedade leve são experiências comuns na vida e não 
justificam tratamento. Contudo, a ansiedade intensa, crônica e debilitante 
pode ser tratada com fármacos ansiolíticos (ou antiansiedade) e/ou com al-
guma forma de psicoterapia. Como muitos dos fármacos ansiolíticos causam 
alguma sedação, eles podem ser usados clinicamente como ansiolíticos e 
como hipnóticos (indutores do sono). A Figura 9.1 resume os fármacos an-
siolíticos e hipnóticos. Alguns antidepressivos também são indicados para 
certos distúrbios de ansiedade; contudo, eles são discutidos com outros an-
tidepressivos (ver Cap. 10).
II. BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos são os ansiolíticos mais usados. Eles substituíram os 
barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade e da insônia por 
serem fármacos considerados mais seguros e eficazes (Fig. 9.2). Ainda que 
os benzodiazepínicos sejam comumente usados, eles não são necessaria-
mente a melhor escolha contra ansiedade ou insônia. Certos antidepressivos 
com ação ansiolítica, como os inibidores seletivos da captação de serotonina 
(ISCSs), são preferidos em vários casos, e os hipnóticos não benzodiazepíni-
cos e os anti-histamínicos podem ser preferíveis contra insônia. 
A. Mecanismo de ação
Os alvos para as ações dos benzodiazepínicos são os receptores do 
ácido γ-aminobutírico tipo A GABAA. (Nota: o GABA é o principal neuro-
transmissor inibitório no sistema nervoso central [SNC].) Os receptores 
do GABAA são compostos de uma combinação, no somatório de cinco 
subunidades α, β e γ inseridas na membrana pós-sináptica (Fig. 9.3). 
BENZODIAZEPÍNICOS
Alprazolam
Clonazepam
Clorazepate
Clordiazepóxido
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Lorazepam
Midazolam
Oxazepam
Quasepam
Temazepam
Triazolam
ANTAGONISTA BENZODIAZEPÍNICO
Flumazenil
OUTROS ANSIOLÍTICOS
Antidepressivos
Buspirona
BARBITÚRICOS
Amobarbital
Fenobarbital
Pentobarbital
Secobarbital
Tiopental
OUTROS HIPNÓTICOS
Anti-histamínicos
Doxepina
Eszopiclona
Ramelteona
Zaleplona
Zolpidem
Figura 9.1 
Resumo dos fármacos ansiolíticos 
e hipnóticos.
Jose A. Rey
Ansiolíticos e 
hipnóticos
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122 Whalen, Finkel & Panavelil
Para cada subunidade existem vários subtipos (p. ex., há seis subtipos 
da subunidade α). A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura 
do canal iônico central, permitindo a entrada de cloro através do poro 
(Fig. 9.3). O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e 
diminui a neurotransmissão, inibindo a formação de potenciais de ação. 
Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligando-se a um 
local específico de alta afinidade (distinto do local de ligação do GABA), 
situado na interface da subunidade α e da subunidade γ no receptor 
GABAA (Fig. 9.3). (Nota: esses locais de ligação, algumas vezes, são 
denominados receptores benzodiazepínicos [BZ]. Subtipos de recep-
tores BZ comuns no SNC são designados de BZ1 ou BZ2 dependendo 
do local de ligação incluir uma subunidade α1 ou α2, respectivamente.) 
Os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura dos canais 
produzida pelo GABA. (Nota: a ligação do benzodiazepínico ao seu re-
ceptor aumentará a afinidade do GABA por seus locais de ligação, e 
vice-versa). Os efeitos clínicos dos vários benzodiazepínicos se corre-
lacionam bem com a afinidade de ligação de cada fármaco pelo com-
plexo receptor GABA-canal de íon cloreto.
B. Ações
Todos os benzodiazepínicos apresentam, em alguma extensão, as ações 
descritas a seguir.
Cl–
α
A
B
C
α
αβ
βγ
Cl–
GABA
GABA
Cl–
Cl–Cl
– Cl–
Cl–
Cl–
Receptor vazio
(sem agonistas)
Receptor ligado
com GABA
Receptor ligado 
com GABA e 
benzodiazepínico
A entrada de Cl– hiperpolariza a célula, 
tornando mais difícil sua despolarização e, 
por isso, reduz a excitabilidade neuronal
A ligação do GABA é
potenciada pelo
benzodiazepínico, 
resultando em maior 
entrada de íons cloreto
O receptor vazio é inativo,
e o canal de cloreto acoplado
está fechado
A ligação do GABA causa
abertura do canal de cloreto,
levando à hiperpolarização
da célula
Benzodiazepínico
Figura 9.3
Diagrama esquemático do complexo canal íon cloreto-GABA-benzodiazepínico.
GABA, ácido γ-aminobutírico.
0 20 40 1.000
dose letal
dose e�caz
Relação =
Os benzodiazepínicos são relativamente 
seguras, pois a dose letal é mais de 
1.000 vezes maior do que a dose 
terapêutica típica
Diazepam
Fenobarbital
Clorpromazina
Mor�na
Figura 9.2
Relação entre a dose letal e a dose 
eficaz para morfina (um opioide, 
ver Cap. 14), clorpromazina (um 
antipsicótico, ver Cap. 11) e os 
fármacos ansiolíticos e hipnóticos 
fenobarbital e diazepam.
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Farmacologia Ilustrada 123
 1. Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos 
são ansiolíticos. A redução da ansiedade é atribuída à potenciação 
seletiva da transmissão gabaérgica em neurônios que têm a subu-
nidade α2 em seus receptores GABAA, inibindo, assim, os circuitos 
neuronais no sistema límbico do cérebro.
 2. Efeito hipnótico/sedativo: Todos os benzodiazepínicos têm pro-
priedades sedativa e calmante, e alguns podem produzir hipnose 
(sono produzido “artificialmente”) em doses mais elevadas. O efei-
to hipnótico é mediado pelos receptores α1-GABAA.
 3. Amnésia anterógrada: A perda temporária da memória com o uso 
de benzodiazepínicos também é mediada pelos receptores 
α1-GABAA. A capacidade de aprender e formar novas memórias 
também é reduzida.
 4. Efeito anticonvulsivante: Vários benzodiazepínicos têm atividade 
anticonvulsivante. Esse efeito é parcialmente mediado pelos re-
ceptores α1-GABAA.
 5. Relaxamento muscular: Em doses elevadas, os benzodiazepíni-
cos diminuem a espasticidade do músculo esquelético, provavel-
mente aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinal, 
onde predominam os receptores α2-GABAA. O baclofeno é um rela-
xante muscular que parece atuar nos receptores GABA na medula 
espinal.
C. Usos terapêuticos
Existem pequenas diferenças nas propriedades ansiolíticas, anticonvul-
sivantes e sedativas entre os diferentes benzodiazepínicos. Contudo, a 
duração de ação varia amplamente no grupo, e considerações farmaco-
cinéticas são importantes na escolha de um ou outro benzodiazepínico. 
 1. Distúrbios de ansiedade: Os benzodiazepínicos são eficazes no 
tratamento dos sintomas da ansiedade secundária ao transtorno 
de pânico, do transtorno de ansiedade generalizada (TAG), do 
transtorno de ansiedade social e por performance, do transtorno 
de estresse pós-traumático, do transtorno obsessivo-compulsivo 
e da ansiedade extrema encontrada, às vezes, em fobias especí-
ficas, como o medo de voar. Os benzodiazepínicos também são 
úteis no tratamento da ansiedade relacionada com depressão e 
esquizofrenia. Esses fármacos devem ser reservados para a an-
siedade grave, e não devem ser usados para lidar com o estresse 
da vida diária. Devido ao potencial de viciar, eles devem ser usa-
dos somente por pouco tempo. Os benzodiazepínicos de ação 
mais longa, como clonazepam, lorazepam e diazepam, são prefe-
ridos nos pacientes com ansiedade que pode exigir tratamento 
por tempo prolongado. Os efeitos ansiolíticos dos benzodiazepí-
nicos são menos sujeitos à tolerância do que os efeitos sedativos 
e hipnóticos. (Nota: tolerância – isto é, diminuição da resposta 
com doses repetidas – ocorre quando o uso se estende por mais 
de uma ou duas semanas. A tolerância está associada a uma di-
minuição na densidade de receptores GABA.) Ocorre tolerância 
cruzada entre benzodiazepínicos e etanol. Para o transtorno de 
pânico, o alprazolam é eficazpara tratamentos curtos ou longos, 
embora possa causar reações de abstinência em cerca de 30% 
dos pacientes.
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de ação mais longa formam metabólitos ativos com meias-vidas 
longas. Contudo, com alguns benzodiazepínicos, a duração clínica 
da ação não se correlaciona com a meia-vida real (senão a dose 
de diazepam só poderia ser administrada em dias alternados, devi-
do a seus metabólitos ativos). Isso pode ser devido à velocidade 
de dissociação do receptor no SNC e à subsequente redistribuição 
para os tecidos gordurosos e outras áreas.
 3. Destino: A maioria dos benzodiazepínicos, incluindo o clordiaze-
póxido e o diazepam, é biotransformada pelo sistema microssomal 
hepático para compostos que também são ativos. Para esses ben-
zodiazepínicos, a meia-vida aparente representa a soma das 
ações do fármaco principal e seus metabólitos. Os efeitos termi-
nam não só por excreção, mas também por redistribuição. Os ben-
zodiazepínicos são excretados na urina como glicuronídeos ou 
metabólitos oxidados. Todos os benzodiazepínicos atravessam a 
placenta e podem deprimir o SNC do neonato, se forem administra-
dos antes do parto. O uso dos benzodiazepínicos não é recomen-
dado durante a gestação. Os lactantes também podem ser expos-
tos aos benzodiazepínicos pelo leite materno.
E. Dependência
Pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos benzodia-
zepínicos se doses elevadas forem administradas por longos períodos. 
Todos os benzodiazepínicos são fármacos controlados. A interrupção 
abrupta resulta em sintomas de abstinência, incluindo confusão, ansie-
dade, agitação, intranquilidade, insônia, tensão e (raramente) convul-
sões. Os benzodiazepínicos com meia-vida de eliminação curta, como 
o triazolam, induzem reações de abstinência mais abruptas e graves do 
que as observadas com os de eliminação mais lenta, como o flurazepam 
(Fig. 9.5).
F. Efeitos adversos
Sedação e confusão são os efeitos adversos mais comuns dos benzo-
diazepínicos. Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as ativida-
des que exigem coordenação motora fina, como dirigir automóvel. Pode 
ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memó-
ria e da retenção de novos conhecimentos) com o uso dos benzodiaze-
pínicos. O triazolam com frequência apresenta rápido desenvolvimento 
de tolerância, insônia da madrugada e ansiedade durante o dia, bem 
como amnésia e confusão.
Os benzodiazepínicos devem ser usados cautelosamente em pacientes 
com doença hepática. Eles devem ser evitados em pacientes com glau-
coma de ângulo fechado agudo. Álcool e outros depressores do SNC 
potencializam seus efeitos hipnoticossedativos. Os benzodiazepínicos 
são, contudo, consideravelmente menos perigosos do que os ansiolí-
ticos e hipnóticos mais antigos. Como resultado, as doses excessivas 
raramente são letais, a menos que outros depressores do SNC, como 
etanol, sejam ingeridos simultaneamente.
III. ANTAGONISTAS DE RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO
O flumazenil é um antagonista do receptor GABA que pode rapidamente 
reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível 
12 1
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6
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Ação longa
DURAÇÃO DE AÇÃO DOS
 BENZODIAZEPÍNICOS
Clorazepato
Clordiazepóxido
Diazepam
Flurazepam
Quazepam
Ação intermediária
Alprazolam
Estazolam
Lorazepam
Temazepam
Ação curta
Oxazepam
Triazolam
 3-8 horas
10-20 horas
dias
Figura 9.4 
Comparação da duração de ação 
dos benzodiazepínicos.
0 20 40 60 80-40 -20
Flurazepam
Alprazolam
Temazepam
Diazepam
Triazolam
Aumento no tempo
total de despertar a partir
do tempo basal (%)
Os fármacos que são mais potentes 
e rapidamente eliminados (p. ex., 
triazolam) causam problemas de 
abstinência mais frequentes e 
graves
Os fármacos menos potentes 
e mais lentamente eliminados 
(p. ex., �urazepam) continuam 
a estimular o sono mesmo 
após a interrupção
Figura 9.5 
Frequência da insônia de rebote 
resultante da interrupção do 
tratamento com benzodiazepínicos.
 2. Distúrbios do sono: Poucos benzodiazepínicos são úteis como hip-
nóticos. Eles diminuem a latência para dormir e aumentam o estágio 
II do sono não REM (sem movimentos rápidos dos olhos, do inglês 
rapid eyes movement). O sono REM e o sono de ondas lentas são 
diminuídos. No tratamento da insônia, é importante o equilíbrio entre 
o efeito sedativo necessário na hora de deitar e a sedação residual 
(“ressaca”) após o despertar. Os benzodiazepínicos comumente 
prescritos contra os distúrbios do sono incluem os de ação interme-
diária (temazepam) e os de curta ação (triazolam). O de longa ação 
(flurazepam) é raramente usado, devido a sua longa meia-vida, que 
pode resultar em sedação excessiva durante o dia e acúmulo do 
fármaco, especialmente em idosos. Estazolam e quazepam são con-
siderados de ação intermediária e longa, respectivamente. 
a. Temazepam: Esse fármaco é útil em pacientes que acordam 
frequentemente. Contudo, como o efeito sedativo máximo 
ocorre de 1 a 3 horas após a dose oral, ele deve ser administra-
do de 1 a 2 horas antes da hora prevista para deitar.
b. Triazolam: Enquanto o temazepam é útil contra a insônia cau-
sada pela incapacidade de permanecer dormindo, o triazolam é 
eficaz para tratar indivíduos que têm dificuldade em começar a 
dormir. Em poucos dias, desenvolve-se tolerância, e a retirada 
do fármaco, em geral, resulta em insônia de rebote. Por isso, 
este fármaco não é um dos mais indicados e é mais usado de 
modo intermitente. Em geral, os hipnóticos devem ser usados 
por tempo limitado, geralmente menos de 2 a 4 semanas.
 3. Amnésia: Em geral, os fármacos de ação curta são empregados 
como pré-medicação para procedimentos desconfortáveis e que 
provocam ansiedade, como endoscopias e procedimentos odonto-
lógicos e angioplastia. Eles causam uma forma de sedação cons-
ciente, permitindo ao paciente atender certas instruções durante 
esses procedimentos. Midazolam é o benzodiazepínico usado para 
facilitar amnésia e causar sedação antes da anestesia.
 4. Convulsões: Clonazepam é usado ocasionalmente como trata-
mento adjunto contra certos tipos de convulsões, e lorazepam e 
diazepam são fármacos de escolha no controle do estado epilético 
(ver Cap. 12). Devido à tolerância cruzada, clordiazepóxido, clora-
zepato, diazepam, lorazepam e oxazepam são úteis no tratamento 
agudo da abstinência do etanol, reduzindo o risco de convulsões 
associadas à abstinência.
 5. Distúrbios musculares: O diazepam é útil no tratamento de es-
pasmos dos músculos esqueléticos, como os que ocorrem no esti-
ramento, e no tratamento da espasticidade devida a doenças de-
generativas, como esclerose múltipla e paralisia cerebral.
D. Farmacocinética
 1. Absorção e distribuição: Os benzodiazepínicos são lipofílicos. 
São rápida e completamente absorvidos após administração oral, 
distribuem por todo organismo e entram no SNC.
 2. Duração de ação: A meia-vida dos benzodiazepínicos é importan-
te clinicamente, pois a duração da ação pode determinar a utilida-
de terapêutica. Os benzodiazepínicos podem ser divididos em gru-
pos de curta, média e longa ação (Fig. 9.4). Os benzodiazepínicos 
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Farmacologia Ilustrada 125
de ação mais longa formam metabólitos ativos com meias-vidas 
longas. Contudo, com alguns benzodiazepínicos, a duração clínica 
da ação não se correlaciona com a meia-vida real (senão a dose 
de diazepam só poderia ser administrada em dias alternados, devi-
do a seus metabólitos ativos). Isso pode ser devido à velocidade 
de dissociação do receptor no SNC e à subsequente redistribuição 
para os tecidos gordurosos e outras áreas.
 3. Destino: A maioria dos benzodiazepínicos, incluindo o clordiaze-
póxido e o diazepam, é biotransformada pelo sistema microssomal 
hepático para compostos que também são ativos. Para esses ben-
zodiazepínicos, a meia-vida aparente representa a soma das 
ações do fármaco principal e seus metabólitos.Os efeitos termi-
nam não só por excreção, mas também por redistribuição. Os ben-
zodiazepínicos são excretados na urina como glicuronídeos ou 
metabólitos oxidados. Todos os benzodiazepínicos atravessam a 
placenta e podem deprimir o SNC do neonato, se forem administra-
dos antes do parto. O uso dos benzodiazepínicos não é recomen-
dado durante a gestação. Os lactantes também podem ser expos-
tos aos benzodiazepínicos pelo leite materno.
E. Dependência
Pode-se desenvolver dependência física e psicológica aos benzodia-
zepínicos se doses elevadas forem administradas por longos períodos. 
Todos os benzodiazepínicos são fármacos controlados. A interrupção 
abrupta resulta em sintomas de abstinência, incluindo confusão, ansie-
dade, agitação, intranquilidade, insônia, tensão e (raramente) convul-
sões. Os benzodiazepínicos com meia-vida de eliminação curta, como 
o triazolam, induzem reações de abstinência mais abruptas e graves do 
que as observadas com os de eliminação mais lenta, como o flurazepam 
(Fig. 9.5).
F. Efeitos adversos
Sedação e confusão são os efeitos adversos mais comuns dos benzo-
diazepínicos. Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as ativida-
des que exigem coordenação motora fina, como dirigir automóvel. Pode 
ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memó-
ria e da retenção de novos conhecimentos) com o uso dos benzodiaze-
pínicos. O triazolam com frequência apresenta rápido desenvolvimento 
de tolerância, insônia da madrugada e ansiedade durante o dia, bem 
como amnésia e confusão.
Os benzodiazepínicos devem ser usados cautelosamente em pacientes 
com doença hepática. Eles devem ser evitados em pacientes com glau-
coma de ângulo fechado agudo. Álcool e outros depressores do SNC 
potencializam seus efeitos hipnoticossedativos. Os benzodiazepínicos 
são, contudo, consideravelmente menos perigosos do que os ansiolí-
ticos e hipnóticos mais antigos. Como resultado, as doses excessivas 
raramente são letais, a menos que outros depressores do SNC, como 
etanol, sejam ingeridos simultaneamente.
III. ANTAGONISTAS DE RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO
O flumazenil é um antagonista do receptor GABA que pode rapidamente 
reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível 
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Ação longa
DURAÇÃO DE AÇÃO DOS
 BENZODIAZEPÍNICOS
Clorazepato
Clordiazepóxido
Diazepam
Flurazepam
Quazepam
Ação intermediária
Alprazolam
Estazolam
Lorazepam
Temazepam
Ação curta
Oxazepam
Triazolam
 3-8 horas
10-20 horas
dias
Figura 9.4 
Comparação da duração de ação 
dos benzodiazepínicos.
0 20 40 60 80-40 -20
Flurazepam
Alprazolam
Temazepam
Diazepam
Triazolam
Aumento no tempo
total de despertar a partir
do tempo basal (%)
Os fármacos que são mais potentes 
e rapidamente eliminados (p. ex., 
triazolam) causam problemas de 
abstinência mais frequentes e 
graves
Os fármacos menos potentes 
e mais lentamente eliminados 
(p. ex., �urazepam) continuam 
a estimular o sono mesmo 
após a interrupção
Figura 9.5 
Frequência da insônia de rebote 
resultante da interrupção do 
tratamento com benzodiazepínicos.
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126 Whalen, Finkel & Panavelil
e não é eficaz para tratamento de curta duração ou para estados de 
ansiedade agudos. As ações da buspirona parecem mediadas pelos 
receptores de serotonina (5-HT1A), embora ela também tenha alguma 
afinidade pelos receptores D2 da dopamina e 5-HT2A da serotonina. As-
sim, seu modo de ação difere do mecanismo de ação dos benzodia-
zepínicos. Além disso, a buspirona não tem as propriedades anticon-
vulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos. A frequência dos 
efeitos adversos é baixa, sendo os mais comuns cefaleia, nervosismo, 
náuseas e tonturas. Sedação e disfunções cognitivas e psicomotoras 
são mínimas, e a dependência é improvável. A buspirona não poten-
cializa a depressão do SNC pelo etanol. A Figura 9.7 compara alguns 
dos efeitos adversos comuns da buspirona com os do benzodiazepínico 
alprazolam.
V. BARBITÚRICOS
Os barbitúricos foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o 
paciente ou para induzir e manter o sono. Com o tempo, foram amplamente 
substituídos pelos benzodiazepínicos, principalmente porque os barbitúricos 
induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas 
de abstinência graves. Todos os barbitúricos são substâncias controladas. 
Certos barbitúricos, como o de ação muito curta tiopental, foram usados 
para induzir anestesia, mas são menos empregados atualmente devido aos 
novos fármacos com menos efeitos adversos.
A. Mecanismo de ação
A ação hipnoticossedativa dos barbitúricos se deve à sua interação com 
os receptores GABAA, potencializando a transmissão gabaérgica. O lo-
cal de ligação dos barbitúricos no receptor GABA é diferente daquele 
dos benzodiazepínicos. Os barbitúricos potenciam a ação do GABA na 
entrada de cloreto no neurônio, prolongando o tempo de abertura do ca-
nal de cloreto. Além disso, os barbitúricos podem bloquear os recepto-
res excitatórios glutamato. Concentrações anestésicas de pentobarbital 
também bloqueiam os canais de sódio de alta frequência. Todas essas 
ações moleculares diminuem a atividade neuronal.
B. Ações
Os barbitúricos são classificados de acordo com sua duração da ação 
(Fig. 9.8). Por exemplo, o tiopental, de ação ultracurta, atua dentro de 
segundos e tem uma duração de cerca de 30 minutos. Em contraste, o 
fenobarbital tem duração de ação maior que um dia. Pentobarbital, seco-
barbital, amobarbital e butalbital são barbitúricos de ação curta.
 1. Depressão do SNC: Em doses baixas, os barbitúricos produzem 
sedação (têm um efeito calmante e reduzem a excitação). Em do-
ses crescentes, eles causam hipnose, seguida de anestesia (perda 
das sensações) e, finalmente, coma e morte. Assim, qualquer grau 
de depressão do SNC é possível, dependendo da dosagem. Os 
barbitúricos não aumentam o limiar da dor e não têm propriedades 
analgésicas; eles podem inclusive exacerbar a dor. O seu uso crô-
nico leva à tolerância.
 2. Depressão respiratória: Os barbitúricos suprimem as respostas à 
hipóxia e aos quimiorreceptores ao dióxido de carbono (CO2). A 
dosagem excessiva é seguida de depressão respiratória e morte.
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10
30
10
33
13
7
17
10
8
0
Cefaleia
Tonturas
Náuseas
Sonolência
Fadiga
Buspirona Alprazolam
Diminuição da
concentração
Observe que a buspirona 
mostra menor interferência 
com as funções motoras, 
uma vantagem que é 
particularmente importante 
em pacientes mais idosos
Figura 9.7
Comparação dos efeitos adversos 
comuns da buspirona e do alprazolam. 
Os resultados são expressos como 
porcentagem dos pacientes que 
mostram cada sintoma.
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Ação longa
DURAÇÃO DE AÇÃO
DOS BARBITÚRICOS
Fenobarbital
Ação curta
 3-8 horas
Pentobarbital
Secobarbital
Amobarbital
Ação ultracurta
Tiopental
20 minutos
dias
Figura 9.8
Barbitúricos classificados de acordo 
com sua duração de ação.
apenas para administração intravenosa (IV). O início de ação é rápido, mas 
a duração é curta, com meia-vida de cerca de uma hora. Administrações 
frequentes podem ser necessárias para manter a reversão dos benzodiaze-
pínicos de longa ação. A administração de flumazenil pode precipitar absti-
nência em pacientes dependentes, ou causar convulsões se um benzodia-
zepínico está sendo usado para controlar atividade convulsiva. Convulsões 
também podem ocorrer se o paciente ingere junto com antidepressivo tricí-
clico ou antipsicótico. Os efeitos adversos mais comuns são tonturas, náu-
sea, êmese e agitação.
IV. OUTROS ANSIOLÍTICOS
A. Antidepressivos
Vários antidepressivos são eficazes no tratamento da ansiedade crô-
nica e devem ser considerados fármacos de primeira escolha, espe-
cialmente em pacientes com inclinação para dependência ou vício. Os 
ISCSs, como escitalopram ou paroxetina, ou os inibidores seletivos da 
captação de serotonina e norepinefrina (ISCSNs),como a venlafaxina 
ou duloxetina, podem ser usados sós ou prescritos em associação com 
uma dosagem baixa de benzodiazepínico durante as primeiras sema-
nas de tratamento (Fig. 9.6). Após 4 a 6 semanas, quando o antide-
pressivo começa seu efeito ansiolítico, a dosagem de benzodiazepíni-
co pode ser reduzida gradualmente. Os ISCSs ou ISCSNs têm menor 
potencial de gerar dependência física do que os benzodiazepínicos, 
tornando-se o tratamento de escolha contra o TAG. Ainda que apenas 
certos ISCSs ou ISCSNs tenham sido aprovados para o tratamento do 
TAG, a eficácia desses fármacos é provavelmente um efeito da classe. 
Assim, a escolha entre esses antidepressivos pode ser feita com base 
nos efeitos adversos e no custo. Em geral, o tratamento com antide-
pressivos e benzodiazepínicos contra os transtornos de ansiedade é 
necessário por longo período, de modo a manter a vantagem alcançada 
e evitar recaídas.
B. Buspirona
A buspirona é útil no tratamento crônico do TAG e tem eficácia compa-
rável à dos benzodiazepínicos. Esse fármaco tem início de ação lento 
0
00
14
101
28 42 56
Inicia o tratamento com um benzodiazepínico como o lorazepam 
Tratamento concomitante
com antidepressivo como
o escitalopram
Retirada gradual
do benzodiazepínico
Dias
D
os
e 
di
ár
ia
 d
e 
lo
ra
ze
pa
m
 (m
g)
D
os
e 
di
ár
ia
 d
e 
es
ci
ta
lo
pr
am
 (m
g)
Figura 9.6
Orientação de tratamento da ansiedade persistente.
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Farmacologia Ilustrada 127
e não é eficaz para tratamento de curta duração ou para estados de 
ansiedade agudos. As ações da buspirona parecem mediadas pelos 
receptores de serotonina (5-HT1A), embora ela também tenha alguma 
afinidade pelos receptores D2 da dopamina e 5-HT2A da serotonina. As-
sim, seu modo de ação difere do mecanismo de ação dos benzodia-
zepínicos. Além disso, a buspirona não tem as propriedades anticon-
vulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos. A frequência dos 
efeitos adversos é baixa, sendo os mais comuns cefaleia, nervosismo, 
náuseas e tonturas. Sedação e disfunções cognitivas e psicomotoras 
são mínimas, e a dependência é improvável. A buspirona não poten-
cializa a depressão do SNC pelo etanol. A Figura 9.7 compara alguns 
dos efeitos adversos comuns da buspirona com os do benzodiazepínico 
alprazolam.
V. BARBITÚRICOS
Os barbitúricos foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o 
paciente ou para induzir e manter o sono. Com o tempo, foram amplamente 
substituídos pelos benzodiazepínicos, principalmente porque os barbitúricos 
induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas 
de abstinência graves. Todos os barbitúricos são substâncias controladas. 
Certos barbitúricos, como o de ação muito curta tiopental, foram usados 
para induzir anestesia, mas são menos empregados atualmente devido aos 
novos fármacos com menos efeitos adversos.
A. Mecanismo de ação
A ação hipnoticossedativa dos barbitúricos se deve à sua interação com 
os receptores GABAA, potencializando a transmissão gabaérgica. O lo-
cal de ligação dos barbitúricos no receptor GABA é diferente daquele 
dos benzodiazepínicos. Os barbitúricos potenciam a ação do GABA na 
entrada de cloreto no neurônio, prolongando o tempo de abertura do ca-
nal de cloreto. Além disso, os barbitúricos podem bloquear os recepto-
res excitatórios glutamato. Concentrações anestésicas de pentobarbital 
também bloqueiam os canais de sódio de alta frequência. Todas essas 
ações moleculares diminuem a atividade neuronal.
B. Ações
Os barbitúricos são classificados de acordo com sua duração da ação 
(Fig. 9.8). Por exemplo, o tiopental, de ação ultracurta, atua dentro de 
segundos e tem uma duração de cerca de 30 minutos. Em contraste, o 
fenobarbital tem duração de ação maior que um dia. Pentobarbital, seco-
barbital, amobarbital e butalbital são barbitúricos de ação curta.
 1. Depressão do SNC: Em doses baixas, os barbitúricos produzem 
sedação (têm um efeito calmante e reduzem a excitação). Em do-
ses crescentes, eles causam hipnose, seguida de anestesia (perda 
das sensações) e, finalmente, coma e morte. Assim, qualquer grau 
de depressão do SNC é possível, dependendo da dosagem. Os 
barbitúricos não aumentam o limiar da dor e não têm propriedades 
analgésicas; eles podem inclusive exacerbar a dor. O seu uso crô-
nico leva à tolerância.
 2. Depressão respiratória: Os barbitúricos suprimem as respostas à 
hipóxia e aos quimiorreceptores ao dióxido de carbono (CO2). A 
dosagem excessiva é seguida de depressão respiratória e morte.
10
27
10
30
10
33
13
7
17
10
8
0
Cefaleia
Tonturas
Náuseas
Sonolência
Fadiga
Buspirona Alprazolam
Diminuição da
concentração
Observe que a buspirona 
mostra menor interferência 
com as funções motoras, 
uma vantagem que é 
particularmente importante 
em pacientes mais idosos
Figura 9.7
Comparação dos efeitos adversos 
comuns da buspirona e do alprazolam. 
Os resultados são expressos como 
porcentagem dos pacientes que 
mostram cada sintoma.
12 1
2
3
4
567
8
9
10
11
0
20
30
40
50 10
Ação longa
DURAÇÃO DE AÇÃO
DOS BARBITÚRICOS
Fenobarbital
Ação curta
 3-8 horas
Pentobarbital
Secobarbital
Amobarbital
Ação ultracurta
Tiopental
20 minutos
dias
Figura 9.8
Barbitúricos classificados de acordo 
com sua duração de ação.
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128 Whalen, Finkel & Panavelil
C. Usos terapêuticos
 1. Anestésico: Os barbitúricos de ação ultracurta, como o tiopental, 
são usados por via IV para induzir anestesia, mas foram ampla-
mente substituídos por outros fármacos. 
 2. Anticonvulsivante: O fenobarbital tem atividade anticonvulsiva 
específica que se diferencia da depressão inespecífica do SNC. 
Ele é usado por longos períodos no controle das convulsões tôni-
co-clônicas. Contudo, o fenobarbital pode deprimir o desenvolvi-
mento cognitivo em crianças e diminuir o desempenho cognitivo 
em adultos; portanto, deve ser usado apenas se outros tratamen-
tos falharem. De modo similar, o fenobarbital pode ser usado no 
tratamento do estado epilético refratário.
 3. Hipnoticossedativo: Os barbitúricos são usados como sedativos 
leves para aliviar ansiedade, tensão nervosa e insônia. Quando 
usados como hipnóticos, eles suprimem o sono REM mais do que 
outros estágios. Contudo, o uso dos barbitúricos contra insônia de 
modo geral não é mais aceito, devido aos efeitos adversos e ao 
potencial para tolerância. Butalbital é usado comumente em produ-
tos associados (com paracetamol e cafeína ou com ácido acetilsa-
licílico e cafeína), como sedativo para ajudar no manejo de cefa-
leias por tensão ou enxaquecas. 
D. Farmacocinética
Os barbitúricos são bem absorvidos por administração oral e distribuem 
por todo o organismo. Todos os barbitúricos se redistribuem do SNC 
para as áreas esplâncnicas, para o músculo esquelético e, finalmen-
te, para o tecido adiposo. Esse movimento é importante por causar a 
curta duração de ação do tiopental e derivados de ação curta similar. 
Os barbitúricos atravessam facilmente a placenta e podem deprimir o 
feto. Eles são biotransformados no fígado, e os metabólitos inativos são 
excretados na urina.
E. Efeitos adversos
Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentração e pre-
guiça mental e física (Fig. 9.9). Os efeitos depressores do SNC são po-
tencializados com os do etanol. 
Dosagens hipnóticas dos barbitúricos provocam “ressaca” que com-
promete a capacidade do paciente de atuar normalmente durante vá-
rias horas depois do despertar. Às vezes, ocorrem náuseas e tonturas. 
Os barbitúricos induzem as enzimas microssomais citocromo P450 
(CYP450) hepáticas. Por isso, a administração crônica diminui a ação 
de vários fármacos que são biotransformados pelo sistema CYP450. 
Os barbitúricos são contraindicados em pacientes portadores de porfi-
ria intermitente aguda. A retirada abrupta dos barbitúricos pode causar 
tremores, ansiedade, fraqueza, intranquilidade, náuseas e êmese,con-
vulsões, delírio e parada cardíaca. A abstinência é muito mais grave 
do que aquela associada ao opioide e pode resultar em morte. Mor-
te também pode ocorrer por dosagem excessiva. Intensa depressão 
respiratória está associada à depressão cardiovascular central e resul-
ta em uma condição similar ao choque, com respiração superficial e 
P-450
P-450
P-450
Sonolência
Vertigem
Tremores
Potencial
de abuso
Indução
enzimática
Náusea
Figura 9.9
Efeitos adversos dos barbitúricos. 
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Farmacologia Ilustrada 129
infrequente. O tratamento inclui cuidados de apoio e descontaminação 
gástrica se a ingestão tiver sido recente. 
VI. OUTROS HIPNÓTICOS
A. Zolpidem
O hipnótico zolpidem não é relacionado aos benzodiazepínicos estru-
turalmente, mas se fixa seletivamente ao receptor benzodiazepínico 
do subtipo BZ1. O zolpidem não tem propriedades anticonvulsivantes 
ou miorrelaxantes. Ele apresenta poucos efeitos de abstinência e pro-
voca insônia de rebote mínima. Com o uso prolongado, ocorre pouca 
tolerância. O zolpidem é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal 
(TGI), tem rápido início de ação e meia-vida de eliminação curta (cerca 
de 2-3 horas). Produz efeito hipnótico por cerca de 5 horas (Fig. 9.10). 
(Nota: também estão disponíveis um spray lingual e uma formulação 
de liberação prolongada. O comprimido sublingual é a formulação que 
pode ser usada para o despertar no meio da noite.) O zolpidem sofre 
oxidação hepática a produtos inativos, pelo sistema CYP450. Assim, 
fármacos como a rifampicina, que induzem esse sistema enzimático, 
encurtam a meia-vida do zolpidem, e fármacos que inibem a ioenzi-
ma CYP3A4 podem aumentar a sua meia-vida. Os efeitos adversos 
do zolpidem incluem pesadelos, agitação, amnésia anterógrada, ce-
faleia, distúrbios gastrintestinais, tonturas e sonolência diurna. Dife-
rentemente dos benzodiazepínicos, nas dosagens hipnóticas usuais, 
os fármacos não benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e eszopiclona 
não alteram significativamente os vários estágios do sono e, assim, 
costumam ser os hipnóticos preferidos. Isso pode ser devido à sua 
relativa seletividade pelo receptor BZ1. Os três fármacos são substân-
cias controladas.
B. Zaleplona
Zaleplona é um hipnótico não benzodiazepínico oral similar ao zolpidem; 
contudo, a zaleplona causa menos efeitos residuais nas funções psico-
motoras e cognitivas em comparação ao zolpidem ou aos benzodiazepí-
nicos. Isso pode ser devido à sua rápida eliminação, com uma meia-vida 
de cerca de 1 hora. A zaleplona é biotransformado pelo CYP3A4.
C. Eszopiclona
Eszopiclona é um hipnótico não benzodiazepínico oral que também 
atua no receptor BZ1. Revelou-se eficaz contra insônia por até 6 me-
ses. É rapidamente absorvido (tempo para o pico de 1 hora), exten-
samente biotransformado por oxidação e desmetilação pelo sistema 
CYP450 e excretado principalmente na urina. A sua meia-vida de eli-
minação é de cerca de 6 horas. Os efeitos adversos da eszopiclona 
incluem ansiedade, xerostomia, cefaleia, edema periférico, sonolência 
e gosto desagradável.
D. Ramelteona
A ramelteona é um agonista seletivo dos subtipos de receptores de me-
latonina MT1 e MT2. A melatonina é um hormônio secretado pela glân-
dula pineal que auxilia na manutenção do ritmo circadiano subjacente 
Eszopiclona
Ramenteona
Início Duração
30 minutos
7 horas
20 minutos
7 horas
30 minutos
3 horas
Zolpidem 30 mintuos
5 horas
Zaleplona
Figura 9.10
Início e duração de ação dos não 
benzodiazepínicos comumente 
usados como fármacos hipnóticos.
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130 Whalen, Finkel & Panavelil
Desvantagens terapêuticas Vantagens terapêuticas
Diazepam
Flurazepam
Quazepam
Lorazepam
Pentobarbital
Secobarbital
Esses fármacos menos potentes e eliminados 
de forma mais lenta não apresentam insônia 
de rebote na interrupção do tratamento
Não requerem biotransformação de fase I, 
portanto têm menos interações com outros 
fármacos e são mais seguros em pacientes 
com insuficiência hepática
Os benzodiazepínicos podem perturbar a
função intelectual e a destreza manual
Os benzodiazepínicos apresentam 
potencial de dependência e podem 
ocorrer convulsões na sua retirada
Início de ação mais lento do que 
os benzodiazepínicos
Não apresenta atividade anticonvulsiva 
ou músculo-relaxante
Rápido início de ação
Os barbitúricos induzem tolerância, 
enzimas biotransformadoras de fármacos 
e dependência física e apresentam graves 
sintomas de abstinência
Hidroxizina
Zaleplona
Zolpidem
Não apresentam propriedades
anticonvulsivas ou músculo-
-relaxantes
Útil no tratamento de longa duração contra 
a ansiedade crônica com sintomas de 
irritabilidade e hostilidade
Não potencializa a depressão do SNC 
pelo etanol
Baixo potencial de dependência
E�caz por até seis meses
Causam efeitos mínimos de abstinência
A interrupção com frequência resulta em
insônia de rebote
Baixo potencial de abuso com efeitos de 
abstinência e dependência mínimos
O fármaco pode ser usado por 
tempo prolongado
Causam insônia de rebote mínima
Pouca ou nenhuma tolerância ocorre com 
o uso prolongado
Uso potencial no tratamento crônico de crises
Benzodiazepínicos
Clonazepam
Clorazepato
Clordiazepóxido
Alprazolam
Temazepam
Triazolam
Buspirona
Eszopiclona
Ramelteona
Barbitúricos
Fenobarbital
Amobarbital
Tiopental
Outros fármacos
Somente tem efeitos mínimos nas 
medidas objetivas de eficácia de sono
Fármaco de escolha no tratamento dos 
distúrbios de pânico
Figura 9.11
Vantagens e desvantagens terapêuticas de alguns fármacos ansiolíticos e hipnóticos.
SNC, sistema nervoso central.
ao ciclo sono-vigília normal. A indução e a promoção do sono parecem 
devidas à estimulação dos receptores MT1 e MT2 pela ramelteona. Ela é 
indicada para o tratamento da insônia caracterizada pela dificuldade de 
“começar” a dormir (aumento da latência até dormir). Tem potencial de 
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Farmacologia Ilustrada 131
Questões para estudo
Escolha a resposta correta.
 9.1 Qual das seguintes afirmativas está correta com relação 
aos benzodiazepínicos? 
A. Os benzodiazepínicos abrem diretamente os canais 
de cloreto. 
B. Os benzodiazepínicos têm efeito analgésico. 
C. A melhora clínica da ansiedade exige de 2 a 4 sema-
nas de tratamento com benzodiazepínicos. 
D. Todos os benzodiazepínicos têm algum efeito sedativo.
E. Os benzodiazepínicos, como outros depressores do 
SNC, facilmente provocam anestesia geral.
 9.2 Qual dos seguintes fármacos é um hipnótico de ação curta?
A. Fenobarbital.
B. Diazepam.
C. Clordiazepóxido.
D. Triazolam.
E. Flurazepam.
Resposta correta = D. Embora todos os benzodiazepínicos possam 
causar sedação, os fármacos denominados “benzodiazepínicos” na 
Figura 9.1 são usados no tratamento de distúrbios do sono. Os ben-
zodiazepínicos aumentam a ligação do GABAA ao seu receptor, que 
aumenta a permeabilidade ao cloreto. Os benzodiazepínicos não ali-
viam a dor, mas podem reduzir a ansiedade associada à dor. Diferen-
temente dos antidepressivos tricíclicos e dos inibidores da MAO, os 
benzodiazepínicos são eficazes poucas horas após a administração. 
Os benzodiazepínicos não produzem anestesia geral e são, por isso, 
fármacos relativamente seguros e com elevado índice terapêutico.
Resposta correta = D. O triazolam é um fármaco de ação curta. Ele 
promove pouca sedação durante o dia. Os outros fármacos citados 
não são de ação curta.
abuso mínimo e não foi observada evidência de dependência ou efeito 
de abstinência. Por isso, a ramelteona pode ser administrada por longos 
períodos. Os efeitos adversos incluem tonturas, fadiga e sonolência. A 
ramelteona pode aumentar os níveis de prolactina.
E. Anti-histamínicos
Alguns anti-histamínicos com propriedades sedativas, como difenidra-
mina, hidroxizina e doxilamina, são eficazes no tratamento dos tipos 
leves de insônia situacional. Contudo, eles têm efeitos indesejados 
(comoos efeitos anticolinérgicos) que os tornam menos úteis do que 
os benzodiazepínicos e os não benzodiazepínicos. Alguns anti-hista-
mínicos sedativos são comercializados em numerosos produtos de 
venda livre.
F. Antidepressivos
O uso de antidepressivos sedativos com forte perfil anti-histamínico 
ocorre há décadas. A doxepina, um tricíclico antigo com ação antide-
pressiva e ansiolítica por ISCSN, foi aprovada recentemente para o 
tratamento da insônia em doses baixas. Outros antidepressivos, como 
trazodona, mirtazapina e outros antidepressivos tricíclicos antigos com 
forte propriedade anti-histamínica, são usados extrabula no tratamento 
da insônia (ver Cap. 10).
A Figura 9.11 resume as desvantagens e as vantagens terapêuticas de 
alguns dos fármacos ansiolíticos e hipnóticos.
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132 Whalen, Finkel & Panavelil
 9.3 Qual das seguintes afirmações é correta com relação aos 
ansiolíticos e hipnóticos?
A. O fenobarbital tem propriedades analgésicas.
B. O diazepam e o fenobarbital induzem o sistema enzi-
mático P450. 
C. O fenobarbital é útil no tratamento da porfiria intermi-
tente aguda. 
D. O fenobarbital induz depressão respiratória, que é po-
tencializada pelo consumo de etanol.
E. A buspirona tem ações similares às dos benzodia-
zepínicos.
 9.4 Um homem de 45 anos ferido em um acidente de automó-
vel é trazido ao pronto-socorro. A alcoolemia na admis-
são é de 275 mg/dL. Os registros hospitalares revelam 
internação prévia devido a convulsões relacionadas com 
etanol. Sua esposa confirma que ele andou bebendo mui-
to nas últimas 3 semanas. Que tratamento deve ser ini-
ciado se o paciente tiver síndrome de abstinência?
A. Nenhum.
B. Lorazepam.
C. Pentobarbital.
D. Fenitoína. 
E. Buspirona.
 9.5 Qual dos seguintes fármacos é um hipnótico de ação 
curta e melhor para a indução do sono do que para sua 
manutenção?
A. Temazepam.
B. Flurazepam.
C. Zaleplona.
D. Buspirona.
E. Escitalopram.
 9.6 Qual dos seguintes fármacos tem efeito ansiolítico rápido 
e é o mais indicado para controlar a ansiedade aguda?
A. Buspirona.
B. Venlafaxina.
C. Lorazepam.
D. Escitalopram.
E. Duloxetina.
 9.7 Qual dos seguintes hipnoticossedativos é agonista do 
receptor de melatonina como mecanismo de indução 
do sono?
A. Zolpidem.
B. Eszopiclona.
C. Estazolam.
D. Ramelteona.
E. Difenidramina.
 9.8 Todos os seguintes fármacos para tratar insônia são fár-
macos controlados e podem ter risco de viciar ou criar 
dependência, EXCETO:
A. Zaleplona.
B. Flurazepam.
C. Doxepina.
D. Zolpidem.
E. Triazolam.
Resposta correta = D. Barbitúrico e etanol são uma associação po-
tencialmente letal. O fenobarbital é incapaz de alterar o limiar da dor. 
Com relação à afirmativa B, somente o fenobarbital induz a síntese do 
sistema metabolizador CYP450 hepático. O fenobarbital é contraindi-
cado no tratamento da porfiria intermitente aguda. A buspirona não 
tem as propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes dos ben-
zodiazepínicos e causa sedação mínima.
Resposta correta = B. É importante tratar as convulsões associadas 
à abstinência do etanol. Os benzodiazepínicos, como clordiazepóxi-
do, diazepam ou lorazepam (este de curta ação), são eficazes para 
controlar esse problema. Eles são menos sedativos do que o pento-
barbital ou a fenitoína.
Resposta correta = C. Dentre os fármacos citados, a zaleplona tem 
a menor meia-vida e duração de ação. Buspirona e escitalopram não 
são eficazes como hipnóticos. Temazepam e flurazepam tem dura-
ções de ação mais longas e diminuem o acordar noturno, mas têm 
maior risco de sedação durante o dia e efeito ressaca comparado com 
o da zaleprona.
Resposta correta = C. Os benzodiazepínicos têm eficácia contra an-
siedade na primeira dosificação, enquanto os outros fármacos neces-
sitam de 2 a 8 semanas para produzir melhora significativa.
Resposta correta = D. Dentre os fármacos citados, a ramelteona é o 
único agonista do receptor da melatonina que promove o sono, es-
pecialmente sonos interrompidos. Zolpidem, eszopiclona e estazolam 
utilizam o receptor benzodiazepínico, e a difenidramina é um antago-
nista do receptor da histamina.
Resposta correta = C. Considera-se que somente a doxepina, um fár-
maco tricíclico com propriedades anti-histamínicas, não tem risco de 
viciar ou criar dependência, enquanto todos os demais citados são 
classificados na lista IV do Drug Enforcement Administration (DEA, 
EUA), que inclui fármacos com algum risco para viciar ou criar depen-
dência, especialmente se forem usados por longos períodos.
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Farmacologia Ilustrada 133
 9.9 Todos os seguintes fármacos podem causar comprometi-
mento cognitivo, incluindo problemas de memória, quan-
do usados nas doses recomendadas, EXCETO:
A. Difenidramina.
B. Zolpidem.
C. Alprazolam.
D. Fenobarbital.
E. Ramelteona.
 9.10 Qual dos seguintes fármacos é o melhor para ser usado na 
unidade de emergência para pacientes suspeitos de ter re-
cebido ou ingerido dose excessiva de benzodiazepínico?
A. Diazepam.
B. Ramelteona.
C. Flumazenil.
D. Doxepina.
E. Naloxona.
Resposta correta = E. Todos os fármacos listados, exceto a ramel-
teona, são associados com comprometimento cognitivo, incluindo 
prejuízo à memória. A difenidramina possivelmente causa seus pro-
blemas cognitivos por seus efeitos anticolinérgicos e anti-histami-
nérgicos. Zolpidem, alprazolam e fenobarbital são bem conhecidos 
como causadores de prejuízo cognitivo, incluindo amnésia anteró-
grada. A ramelteona tem dados de segurança que estendem por 6 
meses e é um hipnótico não controlado que atua como agonista no 
receptor da melatonina. Considera-se que não apresenta risco de 
comprometimento cognitivo quando comparada com os demais fár-
macos listados.
Resposta correta = C. O flumazenil só é indicado para reverter os efei-
tos dos benzodiazepínicos antagonizando no receptor de benzodiaze-
pínico. Deve ser usado com cautela devido ao risco de convulsões se 
o paciente está recebendo benzodiazepínico por muito tempo ou se 
a dosagem excessiva foi feita com mistura de fármacos. O naloxona 
é um antagonista do receptor opioide. Os outros fármacos não são 
eficazes em reverter os efeitos dos benzodiazepínicos.
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10
I. RESUMO
Os sintomas da depressão são sensação de tristeza e desesperança, bem 
como incapacidade de sentir prazer em atividades usuais, alterações nos 
padrões de sono e apetite, perda de vigor e pensamentos suicidas. A mania 
é caracterizada pelo comportamento oposto, ou seja, entusiasmo, raiva, 
pensamentos e fala rápidos, extrema autoconfiança e diminuição de autocrí-
tica. Este capítulo oferece uma visão geral dos fármacos usados no trata-
mento da depressão e da mania.
II. MECANISMOS DOS ANTIDEPRESSIVOS
A maioria dos fármacos antidepressivos úteis clinicamente (Fig. 10.1) po-
tencializa, direta ou indiretamente, as ações da norepinefrina e/ou da sero-
tonina (5-HT) no cérebro. Isso, juntamente com outras evidências, levou à 
teoria das aminas biogênicas, que propõe que a depressão se deve às 
deficiências das monoaminas, como norepinefrina e serotonina, em certos 
locais-chave do cérebro. Já a mania seria causada por produção excessiva 
desses neurotransmissores. Contudo, trata-se de uma teoria muito simplis-
ta, que não explica por que os efeitos farmacológicos de qualquer antide-
pressivo e antimania na neurotransmissão ocorrem imediatamente, ao pas-
so que a evolução temporal para a resposta terapêutica precisa de várias 
semanas. Isso sugere que a diminuição da captação dos neurotransmisso-
res é apenas o efeito inicial do fármaco, que pode não ser diretamente 
responsável pelos efeitos antidepressivos.
III. INIBIDORES SELETIVOS DA 
CAPTAÇÃO DE SEROTONINA
Os inibidores seletivos da captação de serotonina (ISCSs) são um grupo de 
fármacos antidepressivos que inibemespecificamente a captação da seroto-
nina, apresentando uma seletividade de 300 a 3.000 vezes maior para o 
transportador de serotonina do que para o de norepinefrina. Isso contrasta 
INIBIDORES SELETIVOS DA 
CAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISCS)
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Paroxetina
Sertralina
INIBIDORES DA CAPTAÇÃO DE
SEROTONINA E NOREPINEFRINA (ICSN)
Desvenlafaxina
Duloxetina
Venlafaxina
Levomilnaciprana
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
Bupropiona
Mirtazapina
Nefazodona
Trazodona
Vilazodona
Vortioxetina
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT)
Amitriptilina
Amoxapina
Clomipramina
Desipramina
Doxepina
Imipramina
Maprotilina
Nortriptilina
Protriptilina
Trimipramina
Fluvoxamina
INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE
(IMAO)
Isocarboxazida
Fenelzina
Selegilina
Tranilcipromina
Figura 10.1
Resumo dos antidepressivos. 
 (Continua)
Jose A. Rey
Antidepressivos 
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136 Whalen, Finkel & Panavelil
PARA TRATAR 
DISTÚRBIOS BIPOLARES E MANIA
Carbamazepina
Lamotrigina
Lítio
Ácido valproico
Figura 10.1 (Continuação)
Resumo dos antidepressivos. 
com os antidepressivos tricíclicos (ADTs) e os inibidores da captação de se-
rotonina e norepinefrina (ICSN), que inibem a captação de norepinefrina e 
de serotonina não seletivamente (Fig. 10.2). Além disso, os ISCSs têm es-
cassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, α-adrenérgicos e 
H1-histamínicos. Portanto, os efeitos adversos comuns associados aos 
ADTs, como hipotensão ortostática, sedação, xerostomia e visão turva, não 
são observados comumente com os ISCSs. Como têm efeitos adversos dife-
rentes e são relativamente seguros, mesmo em dosagens excessivas, os 
ISCSs substituíram os ADTs e os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) 
como fármacos de escolha no tratamento da depressão. Os ISCSs incluem 
fluoxetina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. O 
escitalopram é o S-enantiômero puro do citalopram.
A. Ações
Os ISCSs bloqueiam a captação de serotonina, levando ao aumento da 
concentração do neurotransmissor na fenda sináptica. Os antidepressi-
vos, incluindo os ISCSs, em geral precisam de 2 semanas para produzir 
melhora significativa no humor, e o benefício máximo pode demorar até 
12 semanas ou mais (Fig. 10.3). Os pacientes que não respondem a um 
antidepressivo podem responder a outro, e aproximadamente 80% ou 
mais respondem a pelo menos um antidepressivo.
B. Usos terapêuticos
A indicação primária dos ISCSs é a depressão, para a qual eles são tão 
eficazes quanto os ADTs. Vários outros transtornos psiquiátricos também 
respondem favoravelmente aos ISCSs, incluindo transtorno obsessivo-
-compulsivo, de pânico, de ansiedade generalizada, de estresse pós-
-traumático, de ansiedade social, além de transtorno disfórico pré-mens-
trual e bulimia nervosa (para a qual apenas a fluoxetina está aprovada).
C. Farmacocinética
Todos os ISCSs são bem absorvidos após administração oral. Os picos 
séricos ocorrem em média entre 2 e 8 horas. Alimentos têm pouca in-
fluência na absorção (exceto com a sertralina, cuja absorção aumenta 
com a alimentação). A maioria dos ISCSs tem meia-vida entre 16 e 36 
horas. Ocorre extensa biotransformação pelo citocromo P450 (CYP450) 
e conjugação com glicuronídeo ou sulfato. A fluoxetina difere dos outros 
fármacos da classe por ter uma meia-vida muito longa (50 h), e a meia-
-vida do metabólito ativo, S-norfluoxetina, é ainda mais longa, beirando 
os 10 dias. Está disponível como preparação de liberação prolongada, 
permitindo uma dosificação semanal. A fluoxetina e a paroxetina são 
potentes inibidores da isoenzima CYP450 (CYP2D6), responsável pela 
eliminação dos fármacos ADTs, antipsicóticos e alguns antiarrítmicos e 
β-antagonistas adrenérgicos. Outras isoenzimas CYP450 (CYP2C9/19, 
CYP3A4, CYP1A2) estão envolvidas com a biotransformação do ISCS e 
podem também ser inibidas em vários graus pelos ISCSs. As dosagens 
de todos esses fármacos devem ser reduzidas em pacientes com insufi-
ciência hepática.
D. Efeitos adversos
Embora se considere que os ISCSs tenham efeitos adversos me-
nos graves do que os ADTs e os IMAOs, eles não são isentos de efei-
tos adversos, como cefaleia, sudoração, ansiedade e agitação, efeitos 
gastrintestinais (GI) (náuseas, êmese e diarreia), fraqueza e cansaço, 
FÁRMACO INIBIÇÃO DA CAPTAÇÃO
Norepi nefrina Serotonina
Inibidores seletivos 
da captação 
de serotonina
Fluoxetina 0 ++++
Inibidores da capta-
ção de norepinefri-
na e serotonina
Venlafaxina
Duloxetina
++*
++++
++++
++++
Antidepressivo 
tricíclico
Imipramina
Nortriptilina
++++
++++
+++
++
Figura 10.2
Especificidade relativa pelos receptores 
de alguns fármacos antidepressivos.
*A venlafaxina inibe a captação da 
norepinefrina apenas em doses altas. 
++++, afinidade muito forte; +++, afinidade 
forte; ++, afinidade moderada; +, afinidade 
fraca; 0, pouca ou nenhuma afinidade.
Efeito
antidepressivo
Administração de
antidepressivo
2 a 12 semanas
Início de ação
Depressão
meses
Figura 10.3
O efeito terapêutico dos principais 
antidepressivos inicia-se após 
várias semanas.
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Farmacologia Ilustrada 137
disfunções sexuais, alterações de massa corporal, distúrbios do sono 
(insônia e sonolência) e interações farmacológicas potenciais menciona-
das (Fig. 10.4). Além disso, os ISCSs são associados com hiponatremia, 
especialmente em pacientes idosos e naqueles cuja volemia esteja dimi-
nuída ou que estejam fazendo uso de diuréticos.
 1. Distúrbios do sono: A paroxetina e a fluvoxamina em geral são 
mais sedativas do que estimulantes e podem ser úteis em pacien-
tes que têm dificuldade em dormir. Por outro lado, pacientes que se 
sentem cansados ou se queixam de sonolência excessiva podem 
se beneficiar de um dos antidepressivos ISCSs mais estimulantes, 
como a fluoxetina e a sertralina.
 2. Disfunções sexuais: Disfunções sexuais, incluindo perda de libi-
do, ejaculação retardada e anosgarmia, são comuns com os 
ISCSs. Uma opção para lidar com as disfunções sexuais induzidas 
pelos ISCSs é trocar o antidepressivo por outro com menos efeitos 
adversos sexuais, como a bupropiona ou a mirtazapina. Alternati-
vamente, a dosagem pode ser diminuída.
 3. Uso em crianças e adolescentes: Os antidepressivos devem 
ser usados com cautela em crianças e adolescentes, pois cerca 
de uma a cada 50 crianças torna-se suicida em consequência do 
tratamento com ISCS. Pacientes pediátricos devem ser observa-
dos quanto ao agravamento da depressão e a pensamentos suici-
das com o início ou mudança de dosagem de qualquer antide-
pressivo. Fluoxetina, sertralina e fluvoxamina estão aprovados 
para uso em crianças no tratamento do transtorno obsessivo-
-compulsivo; fluoxetina e escitalopram estão aprovados para tra-
tar a depressão infantil.
 4. Superdosagem: Doses excessivas de ISCS em geral não cau-
sam arritmias cardíacas, com exceção do citalopram, que pode 
causar prolongamento do intervalo QT. (Nota: os ADTs têm risco 
significativo de causar arritmias em doses excessivas.) Convul-
sões são possíveis porque todos os antidepressivos podem baixar 
o limiar convulsivo. Todos os ISCSs têm potencial de causar sín-
drome serotonínica, especialmente se forem usados em presença 
de IMAO ou outro fármaco fortemente serotoninérgico. Essa sín-
drome inclui sinais como hipertermia, rigidez muscular, sudora-
ção, mioclonia (abalos musculares clônicos) e alterações no esta-
do mental e nos sinais vitais.
 5. Síndrome da interrupção: Todos os ISCSs têm potencial de cau-
sar a síndrome de interrupção, particularmente os fármacos com 
meias-vidas mais curtas e metabólitos inativos. A fluoxetina tem o 
menor risco de causar a síndrome de interrupção ISCS, devido à 
sua meia-vida mais longa e ao metabólito ativo. Os possíveis sinais 
e sintomas da síndrome de interrupção de ISCS incluem cefaleia, 
mal-estar e sintomas de gripe, agitação e irritabilidade, nervosismo 
e alterações no padrão de sono.
IV. INIBIDORESDA CAPTAÇÃO DE 
SEROTONINA E NOREPINEFRINA
Venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprana e duloxetina inibem a capta-
ção de serotonina e norepinefrina (Fig. 10.5). Esses fármacos, denominados 
Náusea
Ansiedade
Sonolência
Insônia
Disfunção 
sexual
Interação 
de fármacos
Figura 10.4
Alguns dos efeitos adversos 
comumente observados com 
o uso dos ISCSs.
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138 Whalen, Finkel & Panavelil
ICSNs, podem ser eficazes no tratamento de depressão em pacientes nos 
quais os ISCSs foram ineficazes. Além disso, a depressão com frequência é 
acompanhada de sintomas dolorosos crônicos, como dor lombar e dor mus-
cular, contra os quais os ISCSs são relativamente ineficazes. Essas dores 
são, em parte, moduladas por vias de serotonina e norepinefrina no sistema 
nervoso central (SNC). Tanto os ICSNs como os ADTs, com sua inibição da 
captação de serotonina e de norepinefrina, são eficazes algumas vezes para 
aliviar a dor associada com a neuropatia diabética periférica, a neuralgia 
pós-herpética, a fibromialgia e a dor lombar. Os ICSNs, ao contrário dos 
ADTs, têm pouca atividade em receptores adrenérgicos α, muscarínicos ou 
histamínicos e, assim, têm menos efeitos adversos mediados por esses re-
ceptores do que os ADTs. Os ICSNs podem causar síndrome de interrupção 
se o tratamento for suspenso de modo súbito.
A. Venlafaxina e desvenlafaxina
A venlafaxina é um potente inibidor da captação de serotonina e, em do-
sagens médias e altas, é inibidor da captação de norepinefrina. A venla-
faxina produz inibição mínima das isoenzimas CYP450 e é substrato da 
isoenzima CYP2D6. A desvenlafaxina é o metabólito ativo, desmetilado 
da venlafaxina. Os efeitos adversos mais comuns da venlafaxina são náu-
seas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipa-
ção. Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da pressão arterial e da 
frequência cardíaca. A atividade clínica e o perfil de efeitos adversos da 
desvenlafaxina são similares aos da venlafaxina.
B. Duloxetina
A duloxetina inibe a captação de serotonina e norepinefrina em todas as 
dosagens. Ela é extensamente biotransformada no fígado em metabólitos 
inativos e deve ser evitada em pacientes com disfunção hepática. Efeitos 
adversos GI são comuns com a duloxetina, incluindo náuseas, xerosto-
mia e constipação. Insônia, tonturas, sonolência, sudoração e disfunção 
sexual também são observadas. A duloxetina pode aumentar a pressão 
arterial e a frequência cardíaca. Ela é um inibidor moderado da isoenzima 
CYP2D6 e pode aumentar a concentração de fármacos biotransformados 
por essa via, como os antipsicóticos.
C. Levomilnaciprana
Levomilnaciprana é um enantiômero do milnaciprana (um ICSN antigo 
usado contra a depressão na Europa e contra a fibromialgia nos EUA). O 
perfil de efeitos adversos é similar ao dos demais ICSNs. É biotransfor-
mado primariamente pela CYP3A4 e, assim, a atividade pode ser altera-
da por indutores ou inibidores desse sistema enzimático.
V. ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
Os antidepressivos atípicos são um grupo misto de fármacos que têm ação 
em vários locais diferentes. O grupo inclui bupropiona, mirtazapina, nefazo-
dona, trazodona, vilazodona e vortioxetina.
A. Bupropiona
Este fármaco é um inibidor da captação de dopamina e norepinefina 
fraco, aliviando os sintomas de depressão. A bupropiona também é útil 
para diminuir a fissura por alguma substância e atenuar os sintomas de 
Resposta pós-sináptica
O fármaco antide-
pressivo bloqueia 
a captação do 
neurotransmissor NEURÔNIO
PRÉ-SINÁPTICO
FENDA
SINÁPTICA
Norepinefrina
Serotonina
NEURÔNIO
PÓS-
-SINÁPTICO
Venlafaxina
Duloxetina
Figura 10.5 
Mecanismo de ação proposto para os 
antidepressivos ICSNs.
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Farmacologia Ilustrada 139
abstinência da nicotina em pacientes que tentam parar de fumar. Os efei-
tos adversos podem incluir boca seca, sudoração, nervosismo, tremores 
e um aumento dose-dependente do risco de convulsões. A incidência 
de disfunções sexuais é baixa. A bupropiona é biotransformada pela 
CYP2B6, e o risco de interações entre fármacos é relativamente baixo, 
considerando que poucas substâncias inibiem ou induzem essa enzima. 
Contudo, a bupropiona pode inibir a CYP2D6 e, assim, aumentar a ex-
posição a substratos dessa isoenzima. O uso da bupropiona deve ser 
evitado em pacientes sob risco de convulsões ou naqueles que sofrem de 
transtornos de alimentação, como bulimia.
B. Mirtazapina
Mirtazapina aumenta a neurotransmissão de serotonina e norepinefrina, 
servindo como antagonista nos receptores pré-sinápticos α2. Além disso, 
parte da atividade antidepressiva pode ser relacionada ao antagonismo 
de receptores 5-HT2. Esse fármaco é sedativo devido à sua potente ativi-
dade anti-histamínica, mas não causa os efeitos adversos antimuscaríni-
cos dos ADTs, nem interfere na função sexual, como os ISCSs. Frequen-
temente, ocorre aumento do apetite e da massa corporal (Fig. 10.6). A 
mirtazapina é acentuadamente sedativa, o que pode ser uma vantagem 
em pacientes deprimidos com dificuldade para dormir.
C. Nefazodona e trazodona
Estes fármacos são inibidores fracos da captação de serotonina. Seus 
efeitos terapêuticos parecem estar relacionados com a capacidade de 
bloqueio dos receptores 5-HT2A pós-sinápticos. Os dois fármacos são 
sedativos, provavelmente devido à potente atividade bloqueadora H1. A 
trazodona é usada comumente extrabula para o controle da insônia. A 
trazodona foi associada ao priapismo, e a nefazodona, ao risco de he-
patotoxicidade. Ambos os fármacos são antagonistas leves a moderados 
nos receptores α1, o que contribui para ortostasia e tonturas.
D. Vilazodona
Vilazodona é um inibidor da captação de serotonina e um agonista par-
cial em 5-HT1A. Embora a extensão da contribuição da atividade do recep-
tor 5-HT1A para seu efeito terapêutico seja desconhecida, esse possível 
mecanismo de ação torna-o singular entre os ISCSs. O perfil de efeitos 
adversos da vilazodona é similar ao dos ISCSs, incluindo o risco da sín-
drome de descontinuação se for interrompido abruptamente. 
E. Vortioxetina
Vortioxetina usa como mecanismo de ação sugerido para tratar a depres-
são uma combinação de inibição da captação de serotonina, agonismo 
5-HT1A e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7. Não está claro em que extensão 
as outras atividades além da inibição da captação de serotonina influen-
ciam o efeito geral da vortioxetina. Os efeitos adversos comuns incluem 
nauseas, êmese e constipação, que podem ser esperados devido a seus 
mecanismos serotoninérgicos. 
VI. ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Os ADTs bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurônio 
pré-sináptico e, portanto, se fossem descobertos atualmente, poderiam ser 
Aumento de
massa corporal
Sedação
Figura 10.6
Alguns efeitos adversos comumente 
observados da mirtazapina.
Capitulo_10_Whalen.indd 139 25/04/2016 10:01:09
140 Whalen, Finkel & Panavelil
fármacos são biotransformados pelo sistema microssomal hepático (e 
assim podem ser suscetíveis aos fármacos que induzem ou inibem as 
isoenzimas CYP450) e são conjugados com ácido glicurônico. Por fim, os 
ADTs são excretados como metabólitos inativos pelos rins.
E. Efeitos adversos
O bloqueio dos receptores muscarínicos leva a visão turva, xerostomia, 
retenção urinária, taquicardia sinusal, constipação e agravamento do 
glaucoma de ângulo fechado (Fig. 10.7). Esses fármacos afetam a condu-
ção cardíaca de modo similar ao da quinidina e podem causar arritmias 
que ameaçam a vida em situação de dose excessiva. Os ADTs também 
bloqueiam os receptores α-adrenérgicos, causando hipotensão ortostá-
tica, tonturas e taquicardia reflexa. A imipramina é a mais provável, e 
a nortriptilina é a menos provável, de causar hipotensão ortostática. A 
sedação pode ser significativa, especialmente durante as primeiras se-
manas do tratamento, e está relacionada com a capacidade que esses 
fármacos têm de bloquear os receptoresH1 histamínicos. O aumento de 
massa corporal é um dos efeitos adversos dos ADTs. Disfunção sexual 
ocorre em uma minoria de pacientes, e a incidência é menor do que a 
associada com o ISCS.
Os ADTs (como todos os antidepressivos) devem ser usados com cau-
tela nos pacientes com transtorno bipolar, mesmo durante seu estado 
depressivo, pois podem causar alteração para comportamento manía-
co. Os ADTs têm índice terapêutico estreito (p. ex., 5-6 vezes da dose 
máxima diária de imipramina pode ser letal). Os pacientes deprimidos 
que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses 
fármacos e devem ser observados de perto. Interações de fármacos com 
os ADTs são mostradas na Figura 10.8. Os ADT podem agravar certas 
condições médicas, como hiperplasia prostática benigna, epilepsia e 
arritmias preexistentes.
VII INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE
A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial encontrada em ner-
vos e outros tecidos, como fígado e intestino. No neurônio, a MAO funciona 
como “válvula de segurança”, desaminando oxidativamente e inativando 
qualquer excesso de neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e serotoni-
na) que possa vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio está em 
repouso. O IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima, per-
mitindo que as moléculas do neurotransmissor fujam da degradação e, as-
sim, se acumulem dentro do neurônio pré-sináptico e vazem para o espaço 
sináptico. Os quatro IMAOs disponíveis atualmente para o tratamento da de-
pressão incluem fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina. 
(Nota: a selegilina é usada também no tratamento da doença de Parkinson. 
Ela é o único antidepressivo disponível em sistema de administração trans-
dérmico.) O uso de IMAOs é limitado devido às complicadas restrições de 
dieta exigidas durante a utilização desses fármacos. 
A. Mecanismo de ação
A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, forma complexos estáveis com 
a enzima, causando inativação irreversível. Isso resulta em aumento 
dos estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina no interior dos 
Náuseas
Sonolência
Xerostomia
Constipação
Retenção 
urinária
Visão 
borrada
Taquicardia
Arritmias
Aumento
de massa
corporal
Figura 10.7
Alguns dos efeitos adversos 
comumente observados com os ADTs.
Potencializa efeitos 
das aminas biogênicas 
por evitar sua remoção 
da fenda sináptica
Sedação
tóxica
Aumento mútuo: 
hipertensão, hiperpirexia, 
convulsões e coma
Antidepressivos
tricíclicos
Fármacos
adrenérgicos
de ação direta
Fármacos
adrenérgicos
de ação indireta
Etanol e outros
depressores
do SNC
Inibidores
da MAO
Bloqueia os efeitos 
dos fármacos simpa-
ticomiméticos de 
ação indireta evi-
tando que o fármaco 
alcance seu local de 
ação intracelular
Figura 10.8
Fármacos que interagem com os 
antidepressivos tricíclicos.
SNC, sistema nervoso central; 
MAO, monoaminoxidase.
referidos como ICSNs, exceto pelas diferenças nos efeitos adversos dessa 
nova classe de antidepressivos. Os ADTs incluem as aminas terciárias imi-
pramina (o protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e trimi-
pramina, e as aminas secundárias desipramina e nortriptilina (o metabólito 
N-desmetilado da imipramina e amitriptilina, respectivamente) e protriptilina. 
Maprotilina e amoxapina são antidepressivos “tetracíclicos” e comumente 
são incluídos na classe geral dos ADTs. Pacientes que não respondem a um 
ADT podem se beneficiar de outro fármaco desse grupo.
A. Mecanismo de ação
 1. Inibição da captação do neurotransmissor: Os ADTs e a amo-
xapina são inibidores potentes da captação neuronal de norepine-
frina e serotonina no terminal nervoso pré-sináptico. Maprotilina e 
desipramina são inibidores relativamente seletivos da captação 
de norepinefrina.
 2. Bloqueio de receptores: Os ADTs também bloqueiam os recep-
tores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histamínicos e muscaríni-
cos. Ainda não se sabe se alguma dessas ações é responsável 
pelo benefício terapêutico dos ADTs. Contudo, as ações nesses 
receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus 
efeitos adversos. A amoxapina também bloqueia os receptores 
5-HT2 e dopamina D2.
B. Ações
Os ADTs melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade 
física e reduzem a preocupação mórbida de 50 a 70% dos indivíduos 
com depressão. O início da melhora do humor é lento, necessitando de 2 
semanas ou mais (Fig. 10.3). A resposta do paciente pode ser usada para 
ajustes da dosagem. Após a resposta terapêutica, a dosagem pode ser 
reduzida gradualmente para melhorar a tolerância, a menos que ocorra 
recaída. Dependência física e psicológica raramente foram registradas. 
Exige a retirada lenta para minimizar a síndrome de descontinuação e os 
efeitos colinérgicos de rebote.
C. Usos terapêuticos
Os ADTs são eficazes no tratamento de depressão moderada e grave. 
Alguns pacientes com transtorno de pânico também respondem aos 
ADTs. A imipramina tem sido usada para controlar a enurese em crian-
ças com mais de 6 anos; contudo, tem sido amplamente substituída por 
desmopressina e tratamentos não farmacológicos (alarmes de enurese). 
Os ADTs, particularmente a amitriptilina, têm sido usados para auxiliar 
a prevenção da enxaqueca e tratar síndromes de dor crônica (p. ex., dor 
neuropática), em inúmeras condições em que a causa da dor é desco-
nhecida. Dosagens baixas de ADT, especialmente doxepina, podem ser 
usadas contra insônia.
D. Farmacocinética
Os ADTs são bem absorvidos após administração oral. Por sua nature-
za lipofílica, são amplamente distribuídos e facilmente penetram o SNC. 
Como consequência da biotransformação de primeira passagem muito 
variável, os ADTs têm biodisponibilidade baixa e inconsistente. Esses 
Capitulo_10_Whalen.indd 140 25/04/2016 10:01:10
Farmacologia Ilustrada 141
fármacos são biotransformados pelo sistema microssomal hepático (e 
assim podem ser suscetíveis aos fármacos que induzem ou inibem as 
isoenzimas CYP450) e são conjugados com ácido glicurônico. Por fim, os 
ADTs são excretados como metabólitos inativos pelos rins.
E. Efeitos adversos
O bloqueio dos receptores muscarínicos leva a visão turva, xerostomia, 
retenção urinária, taquicardia sinusal, constipação e agravamento do 
glaucoma de ângulo fechado (Fig. 10.7). Esses fármacos afetam a condu-
ção cardíaca de modo similar ao da quinidina e podem causar arritmias 
que ameaçam a vida em situação de dose excessiva. Os ADTs também 
bloqueiam os receptores α-adrenérgicos, causando hipotensão ortostá-
tica, tonturas e taquicardia reflexa. A imipramina é a mais provável, e 
a nortriptilina é a menos provável, de causar hipotensão ortostática. A 
sedação pode ser significativa, especialmente durante as primeiras se-
manas do tratamento, e está relacionada com a capacidade que esses 
fármacos têm de bloquear os receptores H1 histamínicos. O aumento de 
massa corporal é um dos efeitos adversos dos ADTs. Disfunção sexual 
ocorre em uma minoria de pacientes, e a incidência é menor do que a 
associada com o ISCS.
Os ADTs (como todos os antidepressivos) devem ser usados com cau-
tela nos pacientes com transtorno bipolar, mesmo durante seu estado 
depressivo, pois podem causar alteração para comportamento manía-
co. Os ADTs têm índice terapêutico estreito (p. ex., 5-6 vezes da dose 
máxima diária de imipramina pode ser letal). Os pacientes deprimidos 
que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses 
fármacos e devem ser observados de perto. Interações de fármacos com 
os ADTs são mostradas na Figura 10.8. Os ADT podem agravar certas 
condições médicas, como hiperplasia prostática benigna, epilepsia e 
arritmias preexistentes.
VII INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE
A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial encontrada em ner-
vos e outros tecidos, como fígado e intestino. No neurônio, a MAO funciona 
como “válvula de segurança”, desaminando oxidativamente e inativando 
qualquer excesso de neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e serotoni-na) que possa vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio está em 
repouso. O IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima, per-
mitindo que as moléculas do neurotransmissor fujam da degradação e, as-
sim, se acumulem dentro do neurônio pré-sináptico e vazem para o espaço 
sináptico. Os quatro IMAOs disponíveis atualmente para o tratamento da de-
pressão incluem fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina. 
(Nota: a selegilina é usada também no tratamento da doença de Parkinson. 
Ela é o único antidepressivo disponível em sistema de administração trans-
dérmico.) O uso de IMAOs é limitado devido às complicadas restrições de 
dieta exigidas durante a utilização desses fármacos. 
A. Mecanismo de ação
A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, forma complexos estáveis com 
a enzima, causando inativação irreversível. Isso resulta em aumento 
dos estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina no interior dos 
Náuseas
Sonolência
Xerostomia
Constipação
Retenção 
urinária
Visão 
borrada
Taquicardia
Arritmias
Aumento
de massa
corporal
Figura 10.7
Alguns dos efeitos adversos 
comumente observados com os ADTs.
Potencializa efeitos 
das aminas biogênicas 
por evitar sua remoção 
da fenda sináptica
Sedação
tóxica
Aumento mútuo: 
hipertensão, hiperpirexia, 
convulsões e coma
Antidepressivos
tricíclicos
Fármacos
adrenérgicos
de ação direta
Fármacos
adrenérgicos
de ação indireta
Etanol e outros
depressores
do SNC
Inibidores
da MAO
Bloqueia os efeitos 
dos fármacos simpa-
ticomiméticos de 
ação indireta evi-
tando que o fármaco 
alcance seu local de 
ação intracelular
Figura 10.8
Fármacos que interagem com os 
antidepressivos tricíclicos.
SNC, sistema nervoso central; 
MAO, monoaminoxidase.
Capitulo_10_Whalen.indd 141 25/04/2016 10:01:10
142 Whalen, Finkel & Panavelil
MAO
MAO
A
B
Metabólitos 
inativos
Norepinefrina
Serotonina
Dopamina
Vesícula
sináptica
Metabólitos
inativos
Norepinefrina
Serotonina
Dopamina
Os IMAOs evitam a inativação
das monoaminas no interior do
neurônio, causando a difusão 
de um excesso de neurotrans-
missor para a fenda sináptica 
Transmissão
monoaminérgica normal
Efeitos dos IMAOs
Resposta pós-sináptica
FENDA
SINÁPTICA
NEURÔNIO
PÓS-
-SINÁPTICO
Resposta pós-sináptica
FENDA
SINÁPTICA
NEURÔNIO
PÓS-
-SINÁPTICO
Vesícula
sináptica
A MAO inativa as monoa-
minas (norepinefrina, se-
rotonina e dopamina) que 
vazam da vesícula sináptica
Figura 10.9 
Mecanismo de ação dos IMAOs.
neurônios e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para 
a fenda sináptica (Fig. 10.9). Esses fármacos inibem a MAO não só no 
cérebro, mas também no fígado e no intestino, onde catalisam desamina-
ções oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente tóxicas, como 
a tiramina, que é encontrada em certos alimentos. Por isso, os IMAOs 
mostram elevada incidência de interações com fármacos e com alimen-
tos. A selegilina administrada na forma de adesivo transdérmico pode 
produzir menor inibição da MAO hepática e intestinal em dosagens bai-
xas, porque se evita a biotransformação de primeira passagem.
B. Ações
Embora a MAO esteja completamente inibida após alguns dias de trata-
mento, a ação antidepressiva dos IMAOs, como a dos ISCSs, ICSNs e 
ADTs, é retardada em várias semanas. A selegilina e a tranilcipromina 
apresentam efeito estimulante tipo anfetamina, o qual pode causar agita-
ção e insônia.
C. Usos terapêuticos
Os IMAOs são indicados para pacientes deprimidos que não respondem 
ou são alérgicos aos ADTs ou que apresentam forte ansiedade. Uma 
subcategoria especial de depressão, denominada depressão atípica, 
pode responder aos IMAOs preferencialmente. Devido ao risco de inte-
rações entre fármacos e entre fármaco e alimentos, os IMAO são consi-
derados os fármacos de última escolha em vários centros de tratamento.
D. Farmacocinética
Os IMAOs são bem absorvidos por administração oral. A regeneração de 
enzima, quando é inativada irreversivelmente, varia, mas em geral ocorre 
várias semanas depois de terminar a administração do fármaco. Assim, 
quando houver troca de antidepressivos, deve haver um intervalo mínimo 
de 2 semanas após o fim do tratamento com IMAO e o início de outro 
antidepressivo de qualquer outra classe. Os IMAOs são biotransformados 
no fígado e excretados rapidamente na urina.
E. Efeitos adversos
Efeitos adversos graves, frequentemente imprevisíveis, devido a in-
terações com fármacos e alimentos, limitam o amplo uso dos IMAOs. 
Por exemplo, a tiramina, que está presente em alimentos como queijos 
envelhecidos e carnes, fígado de aves, peixes em conserva ou defu-
mados e vinhos tintos normalmente é inativada pela MAO no intestino. 
Indivíduos tratados com IMAO são incapazes de degradar a tiramina 
presente na dieta. A tiramina causa liberação de grande quantidade de 
catecolaminas armazenadas nos terminais nervosos, resultando em 
“crise hipertensiva” com sinais e sintomas como cefaleia occipital, rigi-
dez no pescoço, taquicardia, náuseas, hipertensão, arritmias cardíacas, 
convulsões e possivelmente colapso. Os pacientes precisam, portanto, 
ser orientados para evitar alimentos contendo tiramina. A fentolamina 
ou a prazosina são úteis no tratamento da hipertensão induzida por 
tiramina. Outros possíveis efeitos adversos do tratamento com IMAO 
incluem sonolência, hipotensão ortostática, visão turva, xerostomia e 
constipação. Devido ao risco de síndrome de serotonina, o uso de IMAO 
com outros antidepressivos é contraindicado. Por exemplo, os ISCSs 
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Farmacologia Ilustrada 143
Fenelzina
Tranilcipromina
Amitriptilina
Amoxapina
Clomipramina
Desipramina
Doxepina
Imipramina
Maprotilina
Nortriptilina
Protriptilina
Trimipramina
ANTIDEPRESSIVOS 
TRICÍCLICOS/POLICÍCLICOS
INIBIDORES DA 
MONOAMINOXIDASE
Ganho de 
massa 
corporal
Bupropiona
Mirtazapina
Nefazodona
Trazodona
ANTIDEPRESSIVOS
ATÍPICOS
Citalopram
Escitalopram
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Sertralina
INIBIDORES SELETIVOS 
DA CAPTAÇÃO 
DE SEROTONINA
INIBIDORES DA CAPTAÇÃO 
DE SEROTONINA 
E NOREPINEFRINA
Duloxetina
Venlafaxina
Desvenlafaxina
Potencial elevado
para hipotensão 
ortostática
Sedação; pode ser 
útil contra a agitação
Distúrbios 
gastrintestinais
Figura 10.10 
Efeitos adversos de alguns fármacos 
usados no tratamento da depressão.
não devem ser coadministrados com IMAOs. Tanto os ISCSs quanto 
os IMAOs precisam de um período de eliminação, de 2 semanas no 
mínimo, antes da administração de fármaco do outro tipo, com exceção 
da fluoxetina, a qual deve ser suspensa no mínimo 6 semanas antes 
de iniciar o IMAO. Além disso, os IMAOs têm várias outras interações 
críticas com fármacos, e é necessária cautela quando forem administr-
dos concomitantemente. A Figura 10.10 resume os efeitos adversos dos 
fármacos antidepressivos.
VIII. TRATAMENTO DA MANIA 
E DO DISTÚRBIO BIPOLAR
O tratamento do transtorno bipolar aumentou em anos recentes, devido ao 
maior reconhecimento do transtorno e também pelo aumento do número de 
medicamentos disponíveis.
A. Lítio
Os sais de lítio são usados aguda e profilaticamente no tratamento de 
pacientes bipolares. O lítio é eficaz no tratamento de 60 a 80% dos pa-
cientes que exibem mania e hipomania. Embora vários processos celu-
lares sejam alterados pelos sais de lítio, o mecanismo de ação é des-
conhecido. O índice terapêutico do lítio é extremamente baixo, e os sais 
de lítio podem ser tóxicos. Os efeitos adversos podem incluir cefaleia, 
xerostomia, polidipsia, poliúria, polifagia, distúrbios GI (o lítio deve ser ad-
ministrado com alimento), tremor fino nas mãos, tonturas, fadiga, reações 
dérmicas e sedação. Os efeitos adversos devidos a níveis plasmáticos 
mais elevados indicam toxicidade e incluem ataxia, fala enrolada, tremo-
res grosseiros, confusão e convulsões. A função tiroidiana pode diminuir 
e deve ser monitorada. Ao contrário de outros estabilizadores do humor, 
o lítio é eliminado pelos rins, e