Antiparkinsonianos: Tratamento dos Sintomas

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ANTIPARKINSONIANOS 
 
A doença de Parkinson não tem cura, e não há medicações que faça prevenção e nem 
regeneração dos neurônios que se degeneram. Os fármacos apenas minimizam os 
sintomas. 
 
Epidemiologia: 
A doença de parkinson tem distribuição social. 
1 a 2 casos por mil habitantes por ano. 
Acomete pessoas acima dos 65 anos → acomete 1% 
 
Caracterização da Doença: 
Os sintomas advém da morte dos neurônios da região nigroestriatal que se comunicam 
pela dopamina ao nível dos gânglios da base para fazer a coordenação motora → 
podem evoluir para região do tronco cerebral, córtex cerebral e atingir algumas regiões 
do SN Entérico. 
A bradicinesia é de longe o sintoma mais comum. 
É preciso faz a exclusão de outras doenças que podem levar a diagnósticos com 
sintomas parecidos com o mal de parkinson. 
 
Doença de Parkinson: 
Para diagnóstico: Bradicinesia associado com mais um dos sintomas abaixo. 
 
 
 
Conforme a doença avança pela evolução dos sintomas, o indivíduo adquire uma 
postura mais curvada para frente. 
Outros sintomas que costumam cursar com a doença são: micrografia, marcha com 
passos mais curtos, comorbidades neuropsiquiátricos→ podem alcançar graus severos 
(distúrbios do sono, da fala, prejuízo da mastigação, constipação). 
Diferença Mal/Doença de Parkinson x Parkinsonismo (condições que agregam sintomas 
mas que não são por morte de neurônios do gânglio da base, pode haver por conta de 
encefalite, trauma, abuso de drogas). 
 
Sinais cerebelares → pode cursar com sintomas de desvio motor. Início de encefalite. 
Para fechar o diagnóstico, indica-se as recomendações do banco neurológico de Londres 
que indicam a bradicinesia, e pelo menos + 1 das três manifestações. 
O diagnóstico é tardio, pois mesmo já havendo todo o dano neurológico, os sintomas 
aparecem mais tardiamente, fase pré sintomática, e como ainda não tem nenhum 
biomarcador para fazer prevenção, ainda não há profilaxia primária para se fazer. 
Assim, os sintomas vem por conta da morte dos neurônios dos gânglios da base. 
 
Fisiopatologia: 
Doença de parkinson então tem gênese lá nos gânglios da base. À época do diagnóstico, 
percebe-se morte de 50% dos neurônios dopaminérgicos da substância negra e queda 
de 60% a 80% da dopamina no estriado. 
 
 
 
Mecanismos da Lesão da Serotonina na Doença de Parkinson: 
Etiologia porque os neurônios morrem: existem alguns, mas ainda não consegue fazer 
profilaxia, nem regeneração dos neurônios. Contudo, já conseguimos descobrir que 
vários genes estão ligados ao desenvolvimento da doença. O envelhecimento é fator de 
risco, mas não explica a relação causal de fato. 
Toxinas exógenas e endógenas, também são consideradas → neurotoxicidade → pelo 
fato de ter maior prevalência da doença em zonas rurais, pessoas que moram nessa 
região por estarem mais expostos a pesticida. 
Morte celular por meio de: 
Excitotoxicidade mediada por glutamato, que promove o excesso da entrada de cálcio e 
ativa vias de apoptose entre outras consequências. 
Dano oxidativo → abordado, mas as intervenções não resultaram em benefícios. 
AINES: também não resultaram em benefícios. 
 
 
 
A não ser que o indivíduo seja sujeito a fazer palidotomia, ou implante de estimulador 
cerebral, a abordagem da doença de parkinson é com MEDICAMENTO. 
Os medicamentos são TODOS para controle sintomático. 
 
Medicamentos neuroprotetores, a ação básica dele prometia isso, mas com a 
apresentação clínica, não se observou isso. 
 
 
A partir da levodopa → DROGA DE PRIMEIRA ESCOLHA → reduz a mortalidade 
também. 
Disponibilizar mais dopamina pro SNC → ativador direto de receptor de dopamina ou 
condição de ofertar um pouco mais de dopamina na fenda e diminuir a captação dela. 
Os fármacos de um jeito ou de outro irão desembocar em uma dessas duas alternativas. 
A dopamina é originada a partir do aminoácido tirosina → hidroxilação → tirosina 
hidroxilase que converte em→ dopa descarboxilase→ retira o radical carboxila e está 
formado a dopamina. São transportadas pelas vesículas de neurotransmissores até a 
fenda sináptica e então liberadas. 
A levodopa quando ela é administrada para o tratamento de parkinson é adm por via 
enteral, e envolve os processos farmacocinéticos de absorção, distribuição e eliminação 
→ via oral absorvida pelo intestino, porém para ir do sangue até o SNC, existe 
possibilidade de ela ser quebrada na periferia, pois existe dopa descarboxilase 
periférica, ela não está só nos neurônios. 
A levodopa não é administrada sozinha, precisa de um inibidor da dopa periférica, pois, 
senão irá chegar apenas 5% dela no SNC. Utiliza-se concomitantemente a Carbidopa ou 
Benserazida para inibir a dopa descarboxilase periférica. Se eu bloquear a dopa 
descarboxilase do neurônio do SNC → A levodopa não é convertida em dopamina e o 
remédio não terá efeito algum. 
Levodopa é o isômero levógiro da dopa. A dopa é usada para fabricar dopamina, então a 
levodopa é convertida em dopamina pelos neurônios, desde que ela chegue até os 
neurônios para isso, para ela chegar precisa usar Carbidopa ou Benserazida que fazer a 
inibição da dopa carboxilase periférica para que ela chegue no SNC (que é o lugar onde 
ela precisa fazer ação) e então ser convertida. 
LEVODOPA NÃO É USADA SOZINHA → EDU FALOU MIL VEZES! 
Deve ser administrada sempre em jejum, pois, ela compete com outros elementos da 
dieta com outros transportadores intestinais que fazem o carreamento dela. 
 
Selegilina: 
Composto que faz a inibição da MAO tipo B, a MAOB é mais específica para quebrar 
dopamina, A selegilina impede que a MAOB quebre a dopamina citoplasmática → 
permite maior acúmulo dela nas vesículas de neurotransmissores → liberação 
potencializada dela→ para então ativar os receptores dopaminérgicos no estriado, para 
retomar a comunicação necessária para amenizar os sintomas. 
 
 
 
Entacapone: 
Catecol Orto Metil transferase - COMT→ é inativadora da dopamina presente na fenda 
sináptica→ se a COMT inativa a dopamina presente na sinapse e ela for bloqueada pelo 
fármaco Entacapone ou Capone (esse já foi abolido em vários países por ser muito 
hepatotóxico) → diminui a quebra sináptica de dopamina → mais presente então na 
fenda por um tempo maior e uma quantidade maior → mais dopamina ativando os 
receptores dopaminérgicos principalmente D1 e D2 entre a substância negra e o 
estriado → controle de sintomas → repõe parte do que os neurônios que morreram 
faziam. 
 
 
 
Agonistas Dopaminérgicos: 
Ação intrínseca direta. 
 
Receptores D1, D2 e D3 estão presentes lá nos gânglios da base. D1 e D2 de longe 
representam 90%. São estimulado pela própria dopamina para que conseguimos a 
manutenção de toda a neuroquímica motor do indivíduo. 
 
Medicamentos Agonistas Dopaminérgicos: 
São compostos artificiais que faz o papel da dopamina que os neurônios que sobraram, 
não possui condição o suficiente de manutenção. 
 
 
Bromocriptina​: agonista D2 e de receptores D3 
Lisurida:​ agonista parcial de receptor D1 e mais intenso de D2. 
Pergolida:​ agonista parcial D1 e mais intenso D2. 
Cabergolina: ​Exclusiva dos receptores D2 → traz atenuação dos sintomas. 
Ropinirole e Pramipexol​:​ agonistas de receptores D2 e D3. 
Paramos de interferir sobre captação, usamos algo que faz o mesmo mecanismo da 
dopamina. Importante conforme a doença vai avançando.Por ano tem-se a estimativa que até 10% dos neurônios continuem a morrer no 
percorrer da doença. 
 
Antagonistas Muscarínicos: 
São de ação central. 
Na doença de parkinson há falta da ativação dopaminérgica → 
Biperideno → correção da Síndrome extrapiramidal motora → bloqueadores de 
receptor muscarínico do SNC, pode haver ação periférica, e isso gera efeitos adversos, 
porém, esses compostos já são mais lipossolúveis para aumentar a sua passagem pela 
barreira hematoencefálica para garantir o efeito terapêutico. 
Lá nos gânglios da base a ativação de receptores muscarínicos para a acetilcolina vai 
surtir em uma modulação proposta ao que desejamos para a dopamina → reduz a 
liberação de dopamina → doença de parkinson já tem essa falta → se a ativação 
muscarínica baixa a liberação de dopamina se eu bloquear essa via que baixa a liberação 
de dopamina eu caio no efeito contrário → faço antagonismo, bloqueio de receptor 
muscarínicos para evitar que esses receptores sinalizem a queda de dopamina. Se eu 
estou bloqueando a inibição estou permitindo que aconteça a liberação de dopamina. 
O Biperideno, o Triexifenidil e o Benztropina agem da mesma forma, bloqueiam os 
receptores muscarínicos que sinalizam a queda da liberação de dopamina, quando eu 
bloqueio a queda da liberação de dopamina eu permito que ela aconteça (igual 
matemática - com - fica +). 
 
 
 
 
Fármacos Neuroprotetores e o Glutamato: 
 
 
Da teoria e do papel foi muito bonita a hipótese, mas essas drogas ​não são 
neuroprotetores na prática clínica, por isso precisamos fazer os ensaios. 
Isso se baseia na hipótese da Excitotoxicidade Glutamatérgica. O glutamato é o principal 
aminoácido excitatório do SNC. O oposto do GABA é o principal inibitório do SNC. O 
glutamato regula várias funções tanto ao nível superior cerebral quanto periférico. 
Excitação neuroquímica motora, da dor, para ele existem vários tipos de receptores com 
base na funcionalidade. Potencialização sináptica a longo prazo para formação de 
memórias. Para glutamato existem receptores Ionotrópicos que são canais iônicos e 
Metabotrópicos que são todos acoplados a proteína G para mudar o metabolismo 
intracelular. Temos 8 tipos de receptores metabotrópicos conhecidos e 3 tipos de 
receptores ionotrópicos. AMPA e Cainato são receptores canais iônicos permeáveis ao 
Sódio, batem com a função do glutamato de ser excitatório no SNC, induzem 
despolarizam excitatório. Os NMDA são permeáveis ao Sódio e Cálcio, também serão 
excitatórios. Nas doenças neurodegenerativas, assim como no AVC, hipotetizou que o 
excesso de glutamato entrando em receptor NMDA promovendo a entrada de cálcio em 
excesso dentro da célula, poderia provocar morte celular e com base nisso se 
desenvolveu compostos para bloquear receptores NMDA para prevenir a 
excitotoxicidade mediada pelo glutamato que poderia estar contribuindo para a morte 
neuronal nas doenças degenerativas → assim surgiram os neuroprotetores → para 
evitar o excesso de cálcio intracelular e consequente dano neuronal. 
Cuidado esses medicamentos são relativamente novos e não existem ensaios com base 
na comprovação desses. 
Cuidado com a transposição da prática para a clínica→ NÃO RETARDAM O AVANÇO DA 
DOENÇA DE PARKINSON E ALZHEIMER → apenas fazem contorno sintomático. Ao 
mesmo tempo que são bloqueadores NMDA são bloqueadores da captação de dopamina 
que faz o controle sintomático que eles têm. 
 
 
Os receptores NMDA são um poucos mais especializados dos que os outros dois. A 
excitotoxicidade que poderia promover, poderia favorecer promovendo a morte 
neuronal. E por lógica o bloqueio NMDA seria interessante de prevenir a 
EXCITOTOXICIDADE Glutamatérgica que seria a do excesso de excitabilidade 
intracelular de cálcio → sua entrada. Não resultou em prevenção de morte neuronal, 
nem paralisia da doença e nem retardo de avanço. Apenas resultou na melhora 
sintomática. 
Por conta da melhora sintomática se pesquisou ao nível dopaminérgico → são 
bloqueadores de recaptação de dopamina na fenda sináptica e promotores liberação de 
dopamina pelos neurônios. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Memantina e Amantadina como bloqueadores de receptores NMDA para 
Glutamato: 
 
A Amantadina → são bloqueadores de receptores de NMDA para receptores de 
Glutamato para prevenir a excitotoxicidade → processo patológico pelo qual células 
nervosas são danificadas ou mortas por estimulação excessiva por neurotransmissores 
tais como glutamato. Isto ocorre quando receptores para o neurotransmissor 
excitatório glutamato (receptores de glutamato) tais como o receptor NMDA, que são 
canais iônicos permeáveis a sódio e ao cálcio → são sobre-ativadas pela tempestade 
glutamatérgica. Excitotoxinas como NMDA os quais se ligam a estes receptores, bem 
como níveis patologicamente elevados de glutamato, podem causar excitotoxicidade ao 
permitir que níveis elevados de íons cálcio entrem na célula. O influxo de cálcio nas 
células ativa certas enzimas internas e aumento de radicais livres, que passam a 
danificar estruturas celulares tais como componentes do citoesqueleto, membrana e 
DNA. 
 
Assim, a Memantina e a Amantadina são antagonistas de receptores de NMDA para 
Glutamato. Se ligam em receptores de glutamato bloqueando e impedindo com que o 
excesso de cálcio aconteça impedindo a morte neuronal → ensaios clínicos não 
comprovaram esse benefício → o que acontece é que aumentam a liberação de 
dopamina e impedem a recaptação sináptica dela → para controle sintomático. 
 
 
Seleção de medicamentos: 
A seleção será definida com base em IDADE e APRESENTAÇÃO SINTOMÁTICA: 
Sintomas leves SEM comprometimento funcional. 
Pacientes COM comprometimento funcional. 
 
Após 5 anos de tratamento, discinesia tardia surgiu em 80% dos pacientes mais jovens 
(menos de 70 anos) e 44% dos mais velhos em tratamento com Levodopa. 
A doença vai avançando e a eficácia dos medicamentos irão diminuindo, pois diminui a 
expressão e a sensibilidade dos receptores dopaminérgicos, pois além de causar a morte 
neuronal ao longo do tempo e por mais que continuem usando os agonistas 
dopaminérgicos ou aqueles que aumentam a recaptação de dopamina. O próprio uso 
dos fármacos podem induzir discinesia tardias. 
 
Levodopa é a PRIMEIRA escolha e mais eficaz → acima dos 70 anos​, administrado 
juntamente com Carbidopa → devido a discinesia. Única droga que baixou mortalidade. 
 
Abaixo dos 70 anos o risco de discinesia tardia é o dobro com o uso de Levodopa. 
Deve optar por Selegilina (inibidor da quebra de dopamina no citoplasma)→ paciente 
com sintomas leves → eficácia comprovada em nível 2. 
A Amantadina (bloqueadora da captação de glutamina) e os anticolinérgicos 
(principalmente se tiver bastante tremor) também são eficazes, não precisam ser 
combinados os 3 fármacos. Aqui as comprovações também são de nível 2. A 
administração desses, em pacientes com menos de 70 anos retardam a terapia 
dopaminérgica. 
Em 10 anos ficará nivelado as duas medidas, mas se eu puder retardar o surgimento de 
discinesia tardia, melhor, devido o prejuízo funcional. 
 
Em pacientes com comprometimento funcional muito importante na realização de 
atividades rotineiras → pode talvez, precisar iniciarcom Levodopa, antes dos 70 anos 
se os sintomas estarem muito gritantes. 
Nesse caso posso pensar em levodopa e agonistas dopaminérgicos → de longe a 
levodopa porque é mais eficaz→mais de 3 décadas de ensaios clínicos comprovando→ 
É SUPERIOR NO CONTROLE DE SINTOMAS MOTORES e diminui a mortalidade. 
A LEVODOPA SUPERA OS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS em controle de sintomas 
motores e redução de mortalidade. Se eu puder atrasar o tratamento com ela, vou cair 
em prevenção na população que tem mais predisposição a discinesia tardia. 
 
Entre os agonistas dopaminérgicos não há superioridade, todos possuem potencial 
parecido para controlar os sintomas de parkinson. Meia vida comprida e bem 
lipossolúveis. Fazem a ativação direta dos receptores, acreditava-se que podia ter 
diferença com a levodopa. Contudo, Levodopa supera a eficácia clínica motora e baixa 
na mortalidade. 
 
 
 
 
 
 
Farmacocinética e Prescrição: 
 
 
Não há porque ficar dando via injetável. Os medicamentos são dados via oral, com uma 
única exceção. 
Levodopa precisa ser administrada em jejum, por possuir competição por receptores 
intestinal. 
Para supressão da lactação, dose única é o suficiente na administração de Cabergolina. 
A selegilina é um pró fármaco → meia vida curta, porém os metabólitos ativos são de 
meia vida mais longa, e por isso, conseguem ser usado 2x ao dia, assim, são os 
metabólitos ativos que atenuam os sintomas. 
Rasagilina → análogo da selegilina. 
 
Apomorfina → agonista dopaminérgico D1 e D2 → não tem relação com efeito 
analgésico → esse é feito via injetável. 
 
Efeitos Colaterais: 
Levodopa: 
O segmento do paciente precisa ser feito para acompanhar o benefício e fazer a 
mensuração dos efeitos colaterais, para controlá los, para garantir bem estar do 
indivíduo. 
Dopamina atuando em zonas que não tem efeito algum. Dopamina é precursora da 
Noradrenalina → haverá controle do SN Autonômico. 
 
Efeitos Periféricos: 
Náusea → estimulação da zona quimiorreceptora → A zona quimiorreceptora do 
gatilho presente próximo no assoalho na barreira hematoencefálica, perto do 4 
ventrículo, possui receptores D2 para levodopa→ se comunica com o centro bulbar do 
vômito podendo desencadear o vômito para reflexo da êmese. 
 
Conversão em Dopamina → arritmias por receptores adrenérgicos Alfa e Beta → A 
levodopa se for convertida na periferia em Dopamina, existe chance dela ativar 
receptores adrenérgicos Alfa 1 (vasoconstritores) Beta 1 (indutores do aumento da 
força de contração do miocárdio e da frequência cardíaca). A ação da dopamina sobre o 
Sistema Cardiovascular tanto de modo direto quanto indireto pode contribuir para o 
surgimento de arritmias. 
 
Receptores Endoteliais Dopaminérgicos → hipotensão postural → Na periferia há 
receptores dopaminérgicos D1 vasculares que são vasodilatadores baixa a resistência 
periférica → pode fazer hipotensão postural. Se aumentar as doses aos poucos, esse 
efeito tende a não acontecer. Se fizer o aumento do escalonamento de dose para mais de 
forma gradual, terá menor efeito colateral de forma periférica para levodopa. 
 
 
Efeitos Centrais: 
Os mais importantes. Os agonistas dopaminérgicos → principalmente D2, tendem a 
assumir maior concentração no SNC devido a lipossolubilidade. Tendem a se concentrar 
mais as atividade aumentadas nas vias mesolímbica (desvio e instabilidade na via 
emocional) e mesocortical (envolvida com comportamento e motivação). Toda essa 
projeção é dedutiva e compreensiva nessas conexões que a dopamina entra e não dá pra 
selecionar só para os gânglios da base. Os agonistas dopaminérgicos tendem a ter 
menos efeitos periféricos devido a sua lipossolubilidade, concentrando-se mais a nível 
de SNC. 
As ações periféricas tendem lógica de causa e efeito escalonadas, se você fizer o 
escalonamento de dose para mais de forma gradual. 
Os efeitos centrais envolvem o aumento das atividades dopaminérgicas devido a 
lipossolubilidade nas vias mesolímbica e mesocortical (funções executivas, tomada de 
decisão, planejamento) acompanhando ou não alterações emocionais. 
Depressão 
Ansiedade 
Agitação 
Irritação 
Insônia 
Alucinações 
Confusão 
 
 
Discinesia Tardia e Flutuações Motoras com a Levodopa em Longo prazo: 
Nosso problema crônico está aqui, ao longo dos anos, com a levodopa a induzir a 
discinesia tardia. Aqui induzida por agonista dopaminérgico, nesse caso → levodopa 
Se desenvolve depois de 3 a 5 anos de tratamento, a apresentação de movimentos 
involuntários, descordenados, descorenoicos, aspecto atecoico. 
A doença ainda passará por avanços, por morte neuronal → muda a sensibilidade a 
expressão de receptores para dopamina → se eu puder retardar o tratamento com 
levodopa → melhor, para tentar retardar essa discinesia tardia. Não é só ela que 
acontece, acontece também flutuações motoras. A eficácia do medicamento mesmo em 
dose terapêutica, cai por causa da morte neuronal → haverá alternância de períodos 
que o medicamento funcionará, e outros em que não haverá efeito → SÍNDROME DO 
LIGA E DESLIGA. 
A ação não se instala então haverá flutuação de controle motor mesmo usando a 
levodopa em si e como não posso ficar aumentando a dose continuamente e indefinido, 
haverá os efeitos neuropsiquiátricos e periféricos. Preciso contornar e trazer conforto 
pro paciente→ introdução dos agonistas dopaminérgicos quando a levodopa começa a 
causar essas flutuações posso usar também o entacapone, a Amantadina para fazer a 
atenuação a longo prazo. 
O mais comum de acontecer são as flutuações motoras, os agonistas dopaminérgicos 
então diminuem as flutuações motoras, mas sobre a discinesia tardia a Amantadina que 
tem um pouco mais de eficiência, porém ainda sem evidência clínica como queríamos. 
A fisiopatologia ainda é mal compreendida da discinesia tardia, logo, a abolição dessa 
por total nem sempre será realizada. 
São fenômenos distintos flutuação motora → oscilação mesmo estando sob ação 
medicamentosa. 
 
 
Levodopa e a Discinesia tardia: 
 
Alterações pré sinápticas que sugerem que alguns neurônios perdem a capacidade de 
armazenar a dopamina e causando ativação excessiva D1 → descontrole motor que 
acontece na discinesia tardia. 
Hipótese também da função reguladora de liberação de dopamina que ligada a receptor 
de serotonina e receptor de canabinóides, porém precisam ser melhor estudadas. 
O córtex motor passa a sofrer neuroplasticidade anormal de conexão com as vias que 
integram os sinais do gânglio da base até o córtex motor→ pós sinapticamente perdem 
a capacidade de armazenar a dopamina e causando ativação excessiva D1 que está 
ativando a mais os receptores. 
Outras hipóteses sugerem que pode haver envolvimento do glutamato também, 
receptores ionotrópicos e metabotrópicos, porém, também precisam de maiores 
esclarecimentos. 
 
 
Efeitos Adversos dos Antiparkinsonianos: 
Os agonistas dopaminérgicos então, estão fazendo a ativação artificial dos receptores 
dopamina. Logo, teremos excesso de ativação das vias mesocorticais e mesolímbica. 
Os efeitos adversos então são caracteristicamente sobre comportamento e emoções do 
indivíduo. 
 
Ressalva: Pergolida pode causar fibrosamento das valva cardíacas, a cabergolina 
também tem essa hipótese de envolvimento, bem como a bromocriptina.Quando o 
indivíduo é mais velho, possui risco para problemas cardíacos, sugere-se a realização de 
ecocardiograma anualmente para acompanhamento. 
A selegilina é indutora do aumento de disponibilidade de dopamina na sinapse por meio 
da quebra da MAOB cursando com sintomas de náusea e vômito, porém cursam com 
menor intolerância gastrointestinal como diarreia, dor abdominal. 
Se a selegilina estivesse sendo usada sozinha, teria pouca alteração de atividades 
mesolímbica e mesocortical. Se ela tiver junto com a levodopa daí os efeitos colaterais 
centrais podem ser mais evidentes, vertigem, cefaléia, exacerbação dos efeitos da 
levodopa por conta da promoção aumentada da liberação dela. 
A selegilina por ser indutora por meio da quebra da MAOB pode cursar com a Síndrome 
Serotoninérgica quando vc tá usando antidepressivo inibidor da recaptação da 
serotonina, que aumenta a disponibilidade de serotonina na fenda + o bloqueio da MAO 
que faz com outras monoaminas sejam liberadas, pode correr o risco de ocorrer 
Síndrome Serotoninérgica quando a selegilina está junto com algum fármaco da classe 
da serotonina, como a fluoxetina, duloxetina→ ela é contra indicado uso concomitante. 
Para a selegilina aguardar 2 semanas, e depois inicia o tratamento com antidepressivo. 
Os metabólitos ativos da selegilina são de meia vida comprida, mais de 12 horas, então é 
indicado afastar ela dos antidepressivos. 
 
 
O bloqueio de receptores de muscarínicos que regulam a liberação de dopamina → 
libera mais dopamina → aumenta dopamina inclusive em outros órgãos do SNC → 
podendo causar o efeito que não queremos como nos antipsicóticos → alucinações, etc. 
O restante envolve bloqueio de receptores periféricos no SN Parassimpático → causa 
miose, bloqueio pelo antimuscarínico causa midríase a visão ficar turva. Vago libera 
acetilcolina para baixar a frequência cardíaca, o antimuscarínico pode causar bloqueio 
que pode aumentar frequência cardíaca. A ativação colinérgica induz a secreção salivar, 
logo o antagonista muscarínico pode causar boca seca. 
O bloqueio periférico diminui a contração da bexiga e a motilidade intestinal. 
 
Com os neuroprotetores os níveis de efeitos colaterais são pequenos, náusea, vômito 
não acontece em prevalência mais de 10% e como estou bloqueando os receptores de 
glutamato, posso ter alguma oscilação entre graus de excitabilidade de diferentes 
regiões e como isso irá afetar a liberação de outros neurotransmissores. Os efeitos 
adversos podem ser, náusea, vômito, vertigem, ansiedade, insônia, cefaléia, nervosismo, 
alucinações, depressão, sonolência e fadiga. Os efeitos colaterais são principalmente 
centrais. 
COm neuroprotetores em torno de 1 a 2% podem exibir alguma alteração de pressão→ 
hipotensão ou hipertensão. Observar se o indivíduo tem distúrbio cardiovascular 
concomitante. 
 
 
Interações Medicamentosas: 
 
Devido a relação lógica de causa e efeito, teria mais chances delas se concretizarem. 
 
A ​Eritromicina opção as penicilinas para cobrir cocos gram positivo quando a pessoa 
não responde a penicilina. Porém ele é um grande inibidor de enzimas hepáticas assim o 
metabolismo da bromocriptina fica afetado. A Eritromicina atrasa o metabolismo 
hepático da Bromocriptina. Por isso, ela assume nível sanguíneo maior, e a sua meia 
vida maior também, quando da associação. 
 
Selegilina e Antidepressivos → a Selegilina é inibidores da MAO e os antidepressivos 
inibidores da captação de monoaminas. A Selegilina é inibidora da MAOB → a MAOB 
inativa tanto a dopamina quanto outras monoaminas se eu tiver o efeito inibidor da 
MAOB sobre a serotonina, ao passo que ter também o bloqueio de recaptação da 
serotonina por antidepressivo→ mais liberação de serotonina induzido pela Selegilina 
e mais bloqueio da captação da serotonina pela Fluoxetina, por exemplo→maior risco 
de desencadear Síndrome Serotoninérgica. Afastar a Selegilina pelo menos por 2 
semanas da introdução de Antidepressivos. 
 
Antipsicóticos Típicos também são bloqueadores de receptores muscarínicos, existe 
potencial para aumentar o potencial de efeito adverso da classe do Biperideno. 
O mesmo acontece com os Antidepressivos Tricíclicos, são pouco seletivos bloqueiam 
receptores muscarínicos, alfa 1 adrenérgicos e histamínicos. Redundam na mesma 
categoria de toxicidade. 
Os Anti Histamínicos de primeira geração também entram, Carbinoxamina, 
diferinamida outros que também são antagonistas muscarínicos, podem aumentar a 
toxicidade dos medicamentos da classe do Biperideno, ou seja, se somam com a classe 
do Biperideno. 
 
Metoclopramida (Plasil) ele é anti vômito porque ele é antagonista de D2 lá na zona de 
gatilho ou seja, a Levodopa e os agonistas dopaminérgicos podem causar náuseas e 
vômitos porque elas ativam D2 na zona quimiorreceptora do gatilho, assim, o plasil faz 
o contrário. Por isso, não se administra concomitantemente, pois, se a Levodopa irá 
atuar ativando D2, o efeito de um ou de outro é o que irá predominar. 
 
Antipsicóticos Típicos e Atípicos são bloqueadores de D2 para baixar os sintomas de 
psicose. Pode haver demência, delírio, ansiedade, depressão como efeito adverso da 
própria medicação de agonistas dopaminérgicos ou da Levodopa. Se eu precisar 
introduzir um antipsicótico deve de ser a Quetiapina ou a Clozapina pois, são os que 
tendem a diminuir menos o efeito antiparkinsoniano para alívio sintomático para a 
doença de parkinson da levodopa e dos agonistas dopaminérgicos. 
 
 
Benazinas e a Discinesia Tardia: 
Uma hipótese mais recente passou a ser testado em ensaios clínicos maiores depois de 
2017. Por conta da hipótese de que o neurônio poderia perder a capacidade de 
armazenar dopamina. Se a gente conseguir controlar o excesso de dopamina que o 
neurônio pré sináptico não estava mais conseguindo armazenar, será que consegue 
contornar a discinesia tardia? 
Essa classe incluem Incluem a Tetrabenazina, Valbenazina e Deutetrabenazina. 
Os estudos ainda não são tão ideais quanto gostaríamos. 
 
Mecanismo de Ação: 
As Benazinas atuam no transportador de dopamina para a vesícula de liberação→ são 
bloqueadores da enzima de transporte da dopamina para a vesícula transportadora 
para liberar menos dopamina. 
 
Nos ensaios clínicas houveram diferenças significativas quanto ao placebo. Essa 
medicação é para manejo de atuação com diminuição de sintomas. 
Discinesia tardia envolvendo os antipsicóticos. 
 
 
Antiparkinsonianos em outras doenças: 
Síndrome das Pernas Inquietas que é aliviada por agonistas dopaminérgicos → 
Pramipexol Ruperinol → nessa síndrome tem urgÊncia de se movimentar e essa 
urgência é aliviada conforme a pessoa deixa em repouso. Pouco conhecida ainda. Além 
do envolvimento de vias opioidérgicas. Prevalência de 5% a 15% e ocorre mais em 
femininas. 
 
Distonia Responsiva à Dopa → doença genética que surge na infância → mais em 
mulheres → é utilizado a levodopa em si. 
Distonia Aguda induzida por antipsicóticos → uso do Biperideno para atenuar a 
Síndrome Parkinsoniana induzida por antipsicótico que são agonistas D2 da dopamina 
→ atuam junto nos gânglios da base bloqueando D2→ simulam parte dos sintomas da 
doença parkinsoniana. 
 
Hiperprolactinemia, inibição de lactaçãoe prolactinoma ​→ bloqueio dos receptores D2 
na hipófise → baixa prolactina → como antipsicóticos fazem o contrário, bloqueio de 
D2, aumenta a secreção, como os agonistas dopaminérgicos D2, fazem o contrário dos 
antipsicóticos → fazem queda da liberação de prolactina → Cabergolina → com dose 
única → faz o bloqueio. 
A inibição de lactação de Prolactinoma também consegue a redução da secreção de 
prolactina. 
 
 
 
 
 
 
QUESTÕES: 
 
Paciente do sexo feminino de 62 anos, compareceu para consulta em abulatório de 
geriatria para avaliação pós-cirurgica de reconstrução de articulação do joelho direito, 
mas por causa de movimentação involuntária grave por todo o corpo, a recuperação foi 
comprometida, houve infecção local e o procedimento foi refeito há 21 dias. A família 
tinha suspendido toda a medicação de que ela fazia uso logo após a cirurgia e referiam 
que após terem feito isso, a paciente ficou em estado quase completo de rigidez. 
Sua história começa há 12 anos atrás, com rigidez no membro inferior direito, seguida 
de movimentos dançantes que se espalhavam pelo hemicorpo e a faziam cair. Ela foi 
diagnosticada com doença de Parkinson e era tratada com carbidopa + levodopa e 
cloridrato de selegilina, em doses ajustadas gradualmente. 
Seis anos após o início da doença, era clara a percepção de queda de eficácia e seu 
tratamento passou a incluir carbidopa + levodopa, entacapone e pramipexol. Com o 
tempo seus sintomas pioraram, com progressão dos movimentos involuntários 
gradativamente maiores para o outro hemicorpo e distonia do membro inferior direito, 
levando à lesão articular. De história familiar relevante, segundo a paciente, seu pai 
tivera doença de Parkinson aos 50 anos e sua mãe e alguns tios maternos tiveram 
doença de Alzheimer. 
 
1 - Não deveria ter sido feita a associação de levodopa + carbidopa com 
pramipexol e entacapone, pois haverá ativação dopaminérgica excessiva que 
causará mais efeitos adversos. Certo ou errado. Por quê? 
R: ​Errado, pois, o Entacapone→ Catecol Orto Metil transferase - COMT→ é inativadora 
da dopamina presente na fenda sináptica→ se a COMT inativa a dopamina presente na 
sinapse e ela for bloqueada pelo fármaco Entacapone ou Capone (esse já foi abolido em 
vários países por ser muito hepatotóxico)→ diminui a quebra sináptica de dopamina→ 
mais presente então na fenda por um tempo maior e uma quantidade maior → mais 
dopamina ativando os receptores dopaminérgicos principalmente D1 e D2 entre a 
substância negra e o estriado → controle de sintomas → repõe parte do que os 
neurônios que morreram faziam. 
Pramipexol: agonistas de receptores D2 e D3→ Paramos de interferir sobre captação, 
usamos algo que faz o mesmo mecanismo da dopamina. Importante conforme a doença 
vai avançando. Por ano tem-se a estimativa que até 10% dos neurônios continuem a 
morrer no percorrer da doença. 
Esses medicamentos são importantes, pois conforme a doença vai avançando a eficácia 
do medicamento levodopa vai diminuindo por conta da morte neuronal. 
 
 
2 – Posto que trata-se do tratamento de maior eficácia e que baixa a mortalidade, 
levodopa deve sempre ser o fármaco de primeira escolha para manejo de 
medicamentoso da doença de Parkinson. Certo ou errado. Por quê? 
R: ​Errado, pois ​a seleção será definida com base em IDADE e APRESENTAÇÃO 
SINTOMÁTICA: 
Sintomas leves SEM comprometimento funcional. 
Pacientes COM comprometimento funcional. 
Após 5 anos de tratamento, discinesia tardia surgiu em 80% dos pacientes mais jovens 
(menos de 70 anos) e 44% dos mais velhos em tratamento com Levodopa. 
A doença vai avançando e a eficácia dos medicamentos irão diminuindo, pois diminui a 
expressão e a sensibilidade dos receptores dopaminérgicos, pois além de causar a morte 
neuronal ao longo do tempo e por mais que continuem usando os agonistas 
dopaminérgicos ou aqueles que aumentam a recaptação de dopamina. O próprio uso 
dos fármacos podem induzir discinesia tardias. 
Levodopa é a PRIMEIRA escolha e mais eficaz → acima dos 70 anos, administrado 
juntamente com Carbidopa → devido a discinesia. Única droga que baixou mortalidade. 
Abaixo dos 70 anos o risco de discinesia tardia é o dobro com o uso de Levodopa. 
Deve optar por Selegilina (inibidor da quebra de dopamina no citoplasma)→ paciente 
com sintomas leves → eficácia comprovada em nível 2. 
Em pacientes com comprometimento funcional muito importante na realização de 
atividades rotineiras → pode talvez, precisar iniciar com Levodopa, antes dos 70 anos 
se os sintomas estarem muito gritantes. 
Nesse caso posso pensar em levodopa e agonistas dopaminérgicos → de longe a 
levodopa porque é mais eficaz→mais de 3 décadas de ensaios clínicos comprovando→ 
É SUPERIOR NO CONTROLE DE SINTOMAS MOTORES e diminui a mortalidade. 
A LEVODOPA SUPERA OS AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS em controle de sintomas 
motores e redução de mortalidade. Se eu puder atrasar o tratamento com ela, vou cair 
em prevenção na população que tem mais predisposição a discinesia tardia. 
 
3 – Fármacos neuroprotetores devem ser associados aos medicamentos que 
contornam os sintomas da doença de Parkinson porque irão retardar o avanço da 
doença. Certo ou errado. Por quê? 
R: ​Errado. Da teoria e do papel foi muito bonita a hipótese, mas essas drogas não são 
neuroprotetores na prática clínica, por isso precisamos fazer os ensaios. 
Isso se baseia na hipótese da Excitotoxicidade Glutamatérgica. O glutamato é o principal 
aminoácido excitatório do SNC. O oposto do GABA é o principal inibitório do SNC. O 
glutamato regula várias funções tanto ao nível superior cerebral quanto periférico. 
Excitação neuroquímica motora, da dor, para ele existem vários tipos de receptores com 
base na funcionalidade. Potencialização sináptica a longo prazo para formação de 
memórias. Para glutamato existem receptores Ionotrópicos que são canais iônicos e 
Metabotrópicos que são todos acoplados a proteína G para mudar o metabolismo 
intracelular. Temos 8 tipos de receptores metabotrópicos conhecidos e 3 tipos de 
receptores ionotrópicos. AMPA e Cainato são receptores canais iônicos permeáveis ao 
Sódio, batem com a função do glutamato de ser excitatório no SNC, induzem 
despolarizam excitatório. Os NMDA são permeáveis ao Sódio e Cálcio, também serão 
excitatórios. Nas doenças neurodegenerativas, assim como no AVC, hipotetizou que o 
excesso de glutamato entrando em receptor NMDA promovendo a entrada de cálcio em 
excesso dentro da célula, poderia provocar morte celular e com base nisso se 
desenvolveu compostos para bloquear receptores NMDA para prevenir a 
excitotoxicidade mediada pelo glutamato que poderia estar contribuindo para a morte 
neuronal nas doenças degenerativas → assim surgiram os neuroprotetores → para 
evitar o excesso de cálcio intracelular e consequente dano neuronal. 
Cuidado esses medicamentos são relativamente novos e não existem ensaios com base 
na comprovação desses. 
Cuidado com a transposição da prática para a clínica→ NÃO RETARDAM O AVANÇO DA 
DOENÇA DE PARKINSON E ALZHEIMER → apenas fazem contorno sintomático. Ao 
mesmo tempo que são bloqueadores NMDA são bloqueadores da captação de dopamina 
que fazo controle sintomático que eles têm. 
 
4 – Biperideno e trihexifenidil também podem ser utilizados no tratamento inicial 
da doença de Parkinson, posto que possuem efeito colinérgico que resulta em 
ativação de receptores nicotínicos na junção neuromuscular, e por isso, atenuam 
os sintomas da doença. Certo ou errado. Por quê? 
R: ​Errado, eles atuam em receptores muscarínicos. 
Biperideno → correção da Síndrome extrapiramidal motora → bloqueadores de 
receptor muscarínico do SNC, pode haver ação periférica, e isso gera efeitos adversos, 
porém, esses compostos já são mais lipossolúveis para aumentar a sua passagem pela 
barreira hematoencefálica para garantir o efeito terapêutico. 
Lá nos gânglios da base a ativação de receptores muscarínicos para a acetilcolina vai 
surtir em uma modulação proposta ao que desejamos para a dopamina → reduz a 
liberação de dopamina → doença de parkinson já tem essa falta → se a ativação 
muscarínica baixa a liberação de dopamina se eu bloquear essa via que baixa a liberação 
de dopamina eu caio no efeito contrário → faço antagonismo, bloqueio de receptor 
muscarínicos para evitar que esses receptores sinalizem a queda de dopamina. Se eu 
estou bloqueando a inibição estou permitindo que aconteça a liberação de dopamina. 
O Biperideno, o Triexifenidil e o Benztropina agem da mesma forma, bloqueiam os 
receptores muscarínicos que sinalizam a queda da liberação de dopamina, quando eu 
bloqueio a queda da liberação de dopamina eu permito que ela aconteça (igual 
matemática - com - fica +). 
 
 
5 – Carbidopa não deveria ter sido empregada com levodopa, pois como impede 
sua conversão em dopamina, prejudica o tratamento da doença. Certo ou errado. 
Por quê? 
R: ​Errado. a Levodopa sempre deve estar associada a Carbidopa, pois, a levodopa não é 
administrada sozinha, precisa de um inibidor da dopa periférica, pois, senão irá chegar 
apenas 5% dela no SNC. Utiliza-se concomitantemente a Carbidopa ou Benserazida para 
inibir a dopa descarboxilase periférica. Se eu bloquear a dopa descarboxilase do 
neurônio do SNC → A levodopa não é convertida em dopamina e o remédio não terá 
efeito algum. 
Levodopa é o isômero levógiro da dopa. A dopa é usada para fabricar dopamina, então a 
levodopa é convertida em dopamina pelos neurônios, desde que ela chegue até os 
neurônios para isso, para ela chegar precisa usar Carbidopa ou Benserazida que fazer a 
inibição da dopa carboxilase periférica para que ela chegue no SNC (que é o lugar onde 
ela precisa fazer ação) e então ser convertida. 
LEVODOPA NÃO É USADA SOZINHA → EDU FALOU MIL VEZES! 
Deve ser administrada sempre em jejum, pois, ela compete com outros elementos da 
dieta com outros transportadores intestinais que fazem o carreamento dela. 
 
 
6 – O tratamento medicamentoso com fármacos antiparkinsonianos deve ser 
estabelecido com base em elevação gradual da dose para evitar efeitos adversos 
da levodopa como, constipação, gastrite, reação alérgica, fraqueza, tontura. Certo 
ou errado. Por quê? 
R: ​Errado. O tratamento medicamentoso com fármacos antiparkinsonianos deve de ser 
sim estabelecido com base em elevação gradual da dose para evitar efeitos adversos da 
levodopa, porém esses efeitos são mais predominantemente em ação central, e não 
periférica como citado no enunciado. 
Sobre os Efeitos Centrais: 
Os mais importantes. Os agonistas dopaminérgicos → principalmente D2, tendem a 
assumir maior concentração no SNC devido a lipossolubilidade. Tendem a se concentrar 
mais as atividade aumentadas nas vias mesolímbica (desvio e instabilidade na via 
emocional) e mesocortical (envolvida com comportamento e motivação). Toda essa 
projeção é dedutiva e compreensiva nessas conexões que a dopamina entra e não dá pra 
selecionar só para os gânglios da base. Os agonistas dopaminérgicos tendem a ter 
menos efeitos periféricos devido a sua lipossolubilidade, concentrando-se mais a nível 
de SNC. 
As ações periféricas tendem lógica de causa e efeito escalonadas, se você fizer o 
escalonamento de dose para mais de forma gradual. 
Os efeitos centrais envolvem o aumento das atividades dopaminérgicas devido a 
lipossolubilidade nas vias mesolímbica e mesocortical (funções executivas, tomada de 
decisão, planejamento) acompanhando ou não alterações emocionais. 
São efeitos adversos centrais: Depressão, Ansiedade, Agitação, Irritação, Insônia, 
Alucinações e Confusão.