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Farmacoterapia da Inflamação, Dor e Febre PARTE I AINES E AIES Profa. Dra. Viviani Milan viviani.rastelli@cruzeirodosul.edu.br Inflamação É a resposta dos organismos vivos a estímulos lesivos, independente de sua natureza (químico, físico ou biológico), desencadeando uma série de alterações funcionais e morfológicas da célula. Sinais da inflamação Permeabilidade vascular Vasodilatação da microcirculação na área lesada Liberação de mediadores químicos Mediadores químicos da inflamação * Células endoteliais Mediadores químicos da inflamação HISTAMINA Amina sintetizada a partir do aminoácido histidina Armazenada em Mastócitos e Basófilos Receptores H1, H2 e H3 Propriedades inflamatórias: Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Acarreta a liberação de outros mediadores BRADICININA Sintetizada pela via das cininas Atua em receptores B1 e B2 Propriedades inflamatórias: Vasodilatação Aumento da permeabilidade vascular Algesia Mediadores químicos da inflamação SISTEMA COMPLEMENTO C3a: Estimula mastócito a liberar histamina C5a: Aumento da permeabilidade vascular e ativação de leucócitos METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO Lesão celular Fosfolípideos de membrana sofrem ação da enzima fosfolipase A2, originando a via do ácido araquidônico Mediadores químicos da inflamação METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO *Polimorfonucleares EFEITOS BIOLÓGICOS DOS METABÓLITOS DO A.A. EFEITOS BIOLÓGICOS DOS PRODUTOS DAS COXs Estímulo lesivo Resolução Cronificação Histamina Bradicinina Prostaglandinas Resposta inflamatória Infiltração Celular Vasodilatação Permeabilidade Vascular RESUMO INFLAMAÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS- AINES Mecanismo de ação Ação AAA Anti-inflamatório Analgésico Antipirético Efeito anti-inflamatório Diminuem ou extinguem: Vasodilatação; Edema; Reduz a síntese de mediadores e a aderência dos granulócitos; Inibe a migração de macrófagos. Efeito Anti-inflamatório Efeito anti-inflamatório Diminuição de PGs, diminui a sensibilização das terminações nervosas nociceptivas ao mediadores inflamatórios; Alívio da cefaleia se dá pela diminuição da vasodilatação central mediada pelas PGs. Efeito antipirético (ou antitérmico) Bloqueia a produção de prostaglandinas PGE2 no hipotálamo; “Reajuste” do termostato. Inibe o crescimento bacteriano; Desnaturação das proteínas; Convulsões (> 41 graus); > 43 graus incompatível com a vida. Mecanismo de ação Aines seletivos e não seletivos Inibição Cox-1 * Dinamica sanguínea renal SALICILATOS Ácido Acetilsalicílico Inibição irreversível da COX-1 e COX-2; AAA Analgesia de dores leves a moderadas; Cefaleia; Condição não inflamatória: Distúrbios cardiovasculares (inibe produção de TXA2 [agregante plaquetário]; Contraindicação: Úlcera Ácido Acetilsalicílico Dose máxima diária = 3 g Metabolização hepática e eliminação renal Reações Adversas ao Medicamento (RAM) Ulcerações (distúrbios gastrointestinais) Hemorragias e hematomas (uso inibição da agregação plaquetária) Reações de hipersensibilidade: crise asmática, urticária Síndrome de Reye*: Pode surgir após ocorrer doença viral aguda (influenza) + uso de AAS. O uso é contraindicado em crianças com infecções virais. * disfunção hepática e edema cerebral, podendo causar hipertensão craniana, coma e morte. Ácido Acetilsalicílico Contra indicações: Úlcera gástrica Problemas hepáticos graves Deficiência de vitamina K e hemofilia (coagulação) Deficiência renal grave (redução da excreção) Suspeita de Dengue Derivados da Pirazolona FENILBUTAZONA Interação medicamentosa (alta afinidade pela proteína plasmática albumina). Potente efeito anti-inflamatório DIPIRONA (retirada do mercado nos EUA e Europa) Analgésico e antipirético (pouco efeito anti-inflamatório) RAM (ambos): desconforto gástrico, náusea, vômito; (Dipirona: queda de PA e efeito raro: Agranulocitose). Derivados do ácido acético INDOMETACINA ACECLOFENACO ETODOLACO DICLOFENACO DICLOFENACO Uso clínico: artrite reumatoide, osteoartrite, analgesia pós-cirúrgica, lesões musculares, tendinites, bursites e inflamação de tecidos moles. RAM: TGI (náusea, vômitos, ulcerações); Derivados do P-aminofenol PARACETAMOL - TYLENOL® (ou acetaminofeno) Baixa ação anti-inflamatória Ação Antipirética e analgésica Alternativa para ASS (não tem efeito nas plaquetas) Hepatoxicidade Não exceder 4g/dia RAM Risco de lesão hepática – doses altas, saturação da enzima de conjugação Oxidação do fármaco Formação do metabólito hepatotóxico N-Acetil-p-benzoquinona – morte celular Uso crônico: Lesão renal Derivados do ácido Fenilantranílico Ácido Mefenâmico - Ponstan® Ação AAA Mecanismo adicional: Antagonista da PGF 2 alfa e PGE 2 (uso na cólica menstrual - dismenorreia) RAM : TGI, acomete 25% dos pacientes, não usar por tempo prolongado. Ulceração, diarreias, inflamação intestinal. Uso terapêutico: Artrite reumatoide, osteoartrite, dismenorreia. Derivados do ácido Propiônico Ibuprofeno- Advil® Loxoprofeno - Loxonin® Naproxeno - Flanax® Cetoprofeno - Profenid® AAA – (Naproxeno e Cetoprofeno (menos eficaz como antipirético) RAM- TGI Uso terapêutico: Artrite reumatoide, osteoartrite, tendinite, dor muscular. Derivados de ácidos Enólicos ou Oxicans Piroxicam- Feldene® Tenoxicam - Tenoxen ® Meloxicam - Movatec® AAA RAM- TGI Uso terapêutico: Artrite reumatoide, dores musculares, gota. Piroxicam tem uso na dismenorreia. Maior T ½ quando comparado aos demais AINEs Inibidores da COX 2 - SELETIVOS Nimesulida- Nimisulid® Etoricoxibe - Arcoxia ® Celecoxibe - Celebra ® Rofecoxibe – Vioxx ® Valdecoxibe – Bextra ® Limiracoxibe- Prexige ® Etoricoxibe e Celecoxibe: Fármacos que foram retirados do mercado! Coxibes Inibidores da COX 2 - SELETIVOS NIMESULIDA AAA Mais seletivo para COX 2 quando comparado aos não seletivos. Vantagem: Menor incidência de efeitos colaterais gástricos, devido a baixa afinidade por COX 1 na mucosa gástrica. Inibidores da COX 2 - SELETIVOS Etoricoxibe - Arcoxia ® Celecoxibe - Celebra ® Possuem afinidade ainda maior por COX 2 venda sob a retenção da receita médica Potentes anti-inflamatório Usos terapêuticos: osteoartrite, artrite reumatoide, pós operatório de cirurgia odontológica. RAM: Cardiovasculares Motivo da retirada do mercado de alguns fármacos devido a alta incidência de infarto, efeitos tromboembólicos. Inibição Cox-2 IAM – Infarto Agudo do Miocardio I R – Insuficiência Renal ICC – Insuficiência Cardíaca A. ARAQUIDÔNICO Plaquetas TXA2 Endotélio PGI2 Vasoconstrição Indução Agreg. Plaquetária Vasodilatação Inibição da agreg. plaquetária COX -1 COX - 2 ASPIRINA _ Efeitos cardiovasculares seletivos COX 2 Em situções fisiológicas a COX1 cliva o AAracdonico para formar prostanóides que controlam o processo de coagulação e agregação plaquetária. Em estados patológicos ocorre um aumento da ação pro-coagulante e um desequilíbrio das forças coagulantes e anti-coagulantes. Neste caso é possível que se utilize os salicilatos no tratamento de patologias onde ocorre aumento do processo de coagulação. Este efeito se dá pela inibição principalmente da COX1 plaquetária. A. ARAQUIDÔNICO Plaquetas TXA2 Endotélio PGI2 Vasoconstrição Indução Agreg. Plaquetária Vasodilatação Inibição da agreg. plaquetária COX -1 COX - 2 Coxibes _ Inibe o efeito protetor de vasodilatação e inibição da agregação plaquetária, enquanto COX 1 livre plaquetária, promovendo a vasoconstrição e indução da agregação plaquetária Efeitos cardiovasculares seletivos COX 2 Em situções fisiológicas a COX1 cliva o AAracdonico para formar prostanóides que controlam o processo de coagulação e agregação plaquetária. Em estados patológicos ocorre um aumento da ação pro-coagulante e um desequilíbrio das forças coagulantes e anti-coagulantes. Neste caso é possível que se utilize os salicilatos no tratamento de patologias onde ocorre aumento do processo de coagulação. Este efeito se dá pela inibição principalmente da COX1 plaquetária. ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES (AIEs) Hormônios do Córtex Adrenal Os produtos de síntese do córtex adrenal são hormônios esteróides, denominados: Adrenocorticosteróides Corticosteróides Corticóides Os corticosteróides constituem três grupos ou famílias de hormônios: Glicocorticóides: cortisol ou hidrocortisona Mineralocorticóides: aldosterona Esteróides Sexuais: andrógenos (DHEA) e estrógenos * dehydroepiandrosterone Síntese de Hormônios no Córtex Suprarrenal Esteroides - Liberação Eixo Hipotálamo-Hipófise-Suprarrenal Principais Ações Permitem ou facilitam as ações de outros hormônios Ocorrem em resposta ao ambiente ameaçador Principais esteróides: Mineralocorticóide (aldosterona) Afeta o equilíbrio hidroeletrolítico. Glicocorticóides: Afetam o metabolismo de carboidratos e proteínas Exibem atividade antiinflamatória e imunossupressora Ex: Hidrocortisona e cortisona Mecanismo de Ação - Glicocorticóides Ações dos glicocorticoides Lipídeos Ativação das lipases Redistribuição da gordura corporal Células sanguíneas do plasma Eosinófilos Monócitos Basófilos Linfócitos Hemoglobina Hemácias Plaquetas Fosfolípideos de membrana Fosfolipase A2 AA 5-lipoxigenase 5-HPETE Leucotrienos Cox Endoperóxidos Txa2 PgI2 Pgs Ação anti-inflamatória dos glicocorticoides X X GLICOCORTICÓIDES SINTÉTICOS Histórico: Phillip Hench e cols (1949): primeiros a usar cortisona terapeuticamente (artrite reumatoide) Desde então: síntese de inúmeros compostos com atividade glicocorticoide (GC) Uso mostrou-se eficaz no tratamento de amplo espectro de doenças não endócrinas ESTRUTURA DOS PRINCIPAIS CORTICOSTERÓIDES PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS Terapia de reposição Uso crônico Uso agudo Vias de Administração - Corticoterapia Oral Intra-muscular Endovenosa Intra-articular Conjuntival Nasal Percutânea Aerosol Uso tópico: corticóides são eficazes e não determinam efeitos sistêmicos adversos, quando dados em doses terapêuticas em tempo curto. (Ex.: Trianolona – creme) CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Indicações terapêuticas Doenças vasculares e musculares: Arterite de células gigantes (inflamação dos vasos sanguíneos) Polimialgia reumática (inflamação e enrijecimento dos músculos) Lúpus eritematoso Síndromes mistas do tecido conectivo Artrite reumatóide CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Indicações terapêuticas Doenças Pulmonares: Pneumonia aspirativa Asma brônquica Prevenção da síndrome do desconforto respiratório da criança Doenças dermatológicas: Dermatite atópica Dermatite seborrêica Dermatoses Pênfigo (bolhas nas mucosas, auto-imune) CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Indicações terapêuticas Processos Inflamatórios Ósteo-articulares: Artrites Bursites Tenossinovites Transplantados: Efeito imunossupressor Efeitos Colaterais Síndrome de Cushing A suspensão abrupta do tratamento com glicocorticóides Quadro de insuficiência adrenocortical 2. Síndrome da retirada ou deprivação de corticosteróide Hipotensão e choque Hipertermia Desidratação Taquicardia Náusea e vômito Anorexia Hipoglicemia Desorientação Confusão Mental Fraquesa e Apatia Síndrome de Addison Deficiência de cortisol PRIMÁRIA Doenças autoimune: anticorpos que destroem a glândula adrenal Tuberculose Hemorragia adrenal SECUNDÁRIA Administração prolongada de glicocorticoides com interrupção; Tratamento da Síndrome de Cushing Quando optar por corticoterapia? Só devem ser indicados em doenças ou manifestações definidamente responsivas a eles; Só devem ser utilizados após tentativas com medicamentos de menor risco; Emprega-se as menores doses eficazes, pelo menor tempo possível; Descontinuação de tratamento prolongado deve ser lenta e gradual, a fim de permitir reativação funcional progressiva do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Tabela de Potências e Doses Equivalentes de Corticosteroides Sistêmicos
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