Terapia Gênica

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UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ 
 
 
 
CURSO SUPERIOR DE BIOMEDICINA E 
CIÊNCIAS BIOLÓGICAS 
 
 
 
Elaborado por: 
Anna Beatriz L. dos Santos de Araújo – 201803386517 
Beatriz Alencar de Souza – 201903441313 
Carolinne da Silva Anchieta – 201803075091 
Cintia Emília Santiago Machado – 201903493048 
Eliziane Braga da Costa da Silva Amorim – 201908322462 
Grasiele Freitas do Nascimento Correa – 201903525829 
Lidiane da Silva – 201903003334 
Nathalia Stephano Barbosa de Oliveira – 201803074906 
Nathiele de Abreu Ribeiro – 201903081777 
 
 
 
Terapia Gênica 
 
 
Rio de Janeiro 
2020 
TERAPIA GÊNICA 
 
 
 
 
 
Trabalho acadêmico apresentado ao Curso 
Superior de Biomedicina e Ciências Biológicas da 
ESTÁCIO DE SÁ, como parte da avaliação dos 
requisitos da disciplina Biotecnologia, ministrada 
pela Prof.ª Thiara Manuele Alves de Souza. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Rio de Janeiro 
2020 
 
Resumo 
Este trabalho tem como objetivo abranger o tema sobre a terapia genica, trazendo 
informações sobre sua origem, técnicas e métodos utilizados com abordagem dos benefícios e 
malefícios de sua utilização. Apesar de uma ideia muito simples, o entendimento se torna 
complexo pela forma ética no meio da ciência e com prática apresentando vários obstáculos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sumário 
1. Introdução............................................................................................................................ 5 
2. Histórico .............................................................................................................................. 5 
2.1 O primeiro protocolo de terapia gênica ............................................................................... 7 
3. Aplicações da técnica .......................................................................................................... 7 
3.1 Métodos físicos ................................................................................................................... 7 
3.2 Métodos químicos ............................................................................................................... 8 
3.3 Métodos biológicos ............................................................................................................. 8 
4. Exemplos de aplicação da técnica e detalhes do processo .................................................. 9 
4.1 In vivo ............................................................................................................................... 10 
4.2 Ex vivo .............................................................................................................................. 11 
5. Atualização sobre a utilização desta tecnologia ................................................................ 12 
6. Pontos Positivos e Negativos ............................................................................................ 13 
6.1 Pontos positivos ................................................................................................................ 13 
6.2 Pontos negativos ................................................................................................................ 13 
7. Conclusão .......................................................................................................................... 14 
8. Referências Bibliográficas ................................................................................................ 14 
 
 
 
 
 
 
 
1. Introdução 
 
A Terapia gênica ou geneterapia, é um procedimento que utiliza a inserção de genes 
modificados no interior das células e tecidos com o objetivo de curar doenças genéticas, como 
por exemplo, câncer, anemia falciforme, fibrose cística, entre outras. (MANDAL, 2019) A 
terapia gênica utiliza técnicas de DNA recombinante para substituir ou manipular genes com 
problemas (COSTA et al., 2018). O estudo de terapia gênica consiste na introdução de um gene 
‘‘sadio’’ que será inserido no genoma para substituir um gene ‘‘defeituoso’’ causador da 
doença, o que pode levar ao alívio de seus sintomas. Este tipo de procedimento tornou-se 
possível por conta dos avanços da genética e da bioengenharia, que permitiram a manipulação 
de vetores para a entrega do material extracromossomal em células-alvo (GONÇALVES; 
PAIVA, 2017) 
Um dos principais focos desta técnica é a otimização dos veículos de entrega (vetores) que, 
em sua maioria, são plasmídeos, nanoestruturados ou vírus, sendo estes últimos os mais 
estudados, devido à sua excelência em invadir as células e inserir seu material genético. 
(GONÇALVES; PAIVA, 2017). O conhecimento dos genes responsáveis por características 
normais ou patológicas permite a plena aplicação dos princípios da medicina genômica, que 
deverá modificar os procedimentos médicos no diagnóstico e tratamento de várias doenças e 
onde se inclui a terapia gênica. (NARDI et al., 2002) 
Estudo em células somáticas in vivo apresentam resultados satisfatórios e já existem 
protocolos aprovados para uso clínico. Recentes avanços biotecnológicos empregados para o 
aprimoramento da terapia gênica, como células-tronco introduzidas em pacientes portadores de 
doenças hepáticas, imunoterapia com células T do receptor do antígeno e edição genômica. 
(GONÇALVES; PAIVA, 2017) 
2. Histórico 
 
O conceito de terapia gênica surgiu durante os anos 60 e até o momento está em fase 
experimental, portanto, seu uso ainda não é generalizado. O que significa que há uma escassez 
de dados confiáveis e de longo prazo sobre a segurança e eficácia dessa terapia (MANDAL, 
2019). As primeiras manipulações do DNA em bactérias ocorreram no ano de 1944, quando os 
pesquisadores Oswald T. Avery e Cools mostraram a possibilidade de transferir genes de uma 
cepa bacteriana patogênica para outra não patogênica. Essa descoberta foi seguida pela proposta 
da estrutura de dupla-hélice do DNA, por James Watson e Francis Crick em 1953. (MENCK; 
VENTURA, 2007). 
Em meados de 1960, Beckwith realizou seu primeiro isolamento gênico, causando dúvidas 
sobre a real segurança desse método e a possibilidade de sua utilização com intenção de 
aprimoramento genético da espécie. Estudos indicavam que os vírus poderiam ser o meio de 
transporte de genes a seres humanos, porém, foi só no início da década seguinte que Paul Berg 
conseguiu de fato manipular uma molécula de DNA, criando assim a tecnologia do DNA 
recombinante (LINDEN, 2010). 
Os pesquisadores Michael Wigler e Richard Axel conseguiram a primeira correção genética 
propriamente ditas em células de mamíferos cultivados in vitro, em meados de 1977. Eles 
inseriram o gene que codifica a enzima timidina quinase em células portadoras de deficiência 
nesse gene. A metodologia usada com DNA purificado, apesar de não deixar margem para 
dúvidas, ainda era pouco eficiente. Então, a proposta inventada de utilizar vírus não patogênicos 
como vetores transportadores de genes, ganhou força, gerando ideias intensas de pesquisas, 
como por exemplo, os primeiros sistemas de vetores derivados de três espécies virais: 
Retrovírus, Adenovírus e Vírus adenoassociados (AAV). (MENCK; VENTURA, 2007). 
Em 1985, os drs. W. Frech Anderson e Michael Blaese, trabalharam juntos para mostrar que 
as células de pacientes com deficiência de adenosina deaminase (ADA), podem ser corrigidas 
em um meio de cultura estéril. Eles utilizaram retrovírus para transportar o gene ADA humano 
correto para as células. Ambos estudaram os genes para a medula óssea dos animais, o processo 
não foi prejudicial, porém, o número de células que receberam o gene correto era muito pequeno 
para ser um tratamento útil. No ano seguinte, os pesquisadores decidiram substituir as células 
da medula óssea, por linfócitos T, essa mudança aumentou o número de genes corretos 
utilizados pelas células nos experimentos com animais. (GENE...2020) 
Em 1989, Dr. Steven Rosenberg e os pesquisadores testaram o processo de terapia gênica 
em pacientes com câncer. Eles cultivaram células TIL (linfócitos infiltrantes) de pessoas com 
melanoma maligno. Um vírus foi criado para colocar um marcador de DNA nessas células, 
estas células ‘‘marcadas’’ auxiliavam os pesquisadores a compreender duas coisas: que o vírus 
manipulado pode ser utilizado com segurança em humanos e quais linfócitos infiltrantes 
funcionariam melhor no tratamento do câncer. (GENE... 2020) 
2.1 O primeiro protocolo de terapia gênica 
 
Foi realizado no ano de 1990, o primeiro teste clínico utilizando a terapia gênica em duas 
meninas, uma de 4 anos e outra de 9 anos; ambas com deficiência de ADA, uma doença que 
afeta severamente seu sistema imunológico. Essa condição faria com que elas vivessem durante 
toda a vida em um ambiente estéril, uma ‘‘bolha’’. Os pesquisadores coletaram amostras de 
glóbulos brancos do corpo das meninas e cultivaram essas células em laboratório com um vetor 
viral, o qual iria transportar o gene sadio, em seguida, as crianças foram infundidas com suas 
próprias células corrigidas em um período de dois anos. (GENE... 2020) O sucesso considerável 
dessa ação, alavancou vários estudos que almejavam o uso terapêutico dos genes; (MENCK; 
VENTURA, 2007). Os pesquisadores utilizam essa técnica para tratar recém-nascidos com 
deficiência de ADA, os genes normais são entregues a células sanguíneas imaturas isoladas do 
cordão umbilical do bebê. (GENE... 2020) 
Atualmente, várias outras pesquisas estão em desenvolvimento, representando uma 
oportunidade de tratamento ou até mesmo a cura de doenças, como o câncer, diabetes, 
hemofilia, HIV, entre outras. As pesquisas continuam e o número de doenças que estão sendo 
tratadas pela terapia genética aumenta. (COSTA et al., 2018) 
3. Aplicações da técnica 
 
Os métodos de transferência gênica são geralmente divididos em três categorias: métodos 
físicos que é quando o transgene é introduzido de maneira mecânica nas células; Métodos 
químicos, que se dá por um vetor de alguma substância de origem química; e métodos 
biológicos, que são quando organismos naturalmente possuem a capacidade de transferir o 
material genético, como os vírus ou alguma bactéria. (MACHADO; CHIROTTO FILHO, 
2018) 
3.1 Métodos físicos 
 
Os métodos físicos envolvem três tipos de inserção de genes distintas, são eles: método 
da microinjeção, um dos métodos mais antigos e pouco utilizado que consiste na introdução do 
DNA plasmidial de forma direta, ou seja, o material genético é inserido diretamente no núcleo 
da célula-alvo, aumentando a eficiência na entrega do gene terapêutico; método da 
eletroporação, que utiliza pulsos elétricos para permeabilizar a membrana celular. As células 
são expostas a alta voltagem, causando uma desestabilização da membrana e a formação de 
poros, possibilitando a entrada do DNA para o interior da célula; E por fim, os métodos 
plasmidiais, que são segmentos de DNA de pouca complexidade, capazes de entregar o gene 
terapêutico. Porém, para romper a resistência das células à introdução de plasmídeos, é preciso 
fragilizar a membrana plasmática, o que pode ser obtido através de choques elétricos ou 
substâncias que a fragilizam quimicamente. (MACHADO; CHIROTTO FILHO, 2018) 
(PAIXAO, 2019) 
3.2 Métodos químicos 
 
Nos métodos químicos podemos utilizar os lipossomos, que são vetores independentes de 
vírus e visam produzir baixa capacidade de causar doenças em relação a utilização dos vetores 
virais. Lipossomos são vesículas microscópicas compostas de uma ou mais bicamada lipídica 
concêntricas, separadas por um meio aquoso e as lipofílicas inseridas ou absorvidas na 
membrana, são capazes de incorporar no citoplasma da célula pela fusão com a membrana 
celular. Podemos citar, além das vantagens de utilização dos lipossomos, sua baixa 
imunogenicidade e, em certos casos, a capacidade de direcionamento deste vetor para células 
especificas. (MACHADO; CHIROTTO FILHO, 2018) (PAIXAO, 2019). 
3.3 Métodos biológicos 
 
No método biológico utilizamos vetores virais, que possuem a capacidade de invadir as 
células de forma seletiva com eficiência. A maioria das formas de terapia gênica utiliza 
mecanismos virais, pois os vírus funcionam naturalmente para inserir o seu material genético 
na célula. Os vetores virais possuem a capacidade de entrar nas células-alvo, transcrever o seu 
RNA na forma de DNA devido à atividade da enzima transcriptase reversa, e se integrar em um 
cromossomo da célula. (MACHADO; CHIROTTO FILHO, 2018) (PAIXAO, 2019). 
As classes de vírus utilizados são: Adenovírus, retrovírus e vírus adenoassociados. Os 
retrovírus possuem o seu genoma constituído de RNA, seu envelope é composto por lipídios e 
se multiplica com o auxílio de uma enzima denominada transcriptase reversa. Após a sua 
entrada na célula-alvo, o genoma de RNA é transcrito em uma fita dupla de DNA, a qual é 
integrada no genoma. Portanto, são importantes em estudos de terapia gênica pois sua 
propriedade de integração ao genoma hospedeiro realça a possibilidade de garantir uma 
expressão estável do transgene. (MACHADO; CHIROTTO FILHO, 2018) (PAIXAO, 2019) 
Os adenovírus, possuem como material genético o DNA composto por uma única fita linear 
e são extremamente resistentes. Durante seu processo de replicação, os genes da região precoce 
são rapidamente transcritos e servem como reguladores transcricionais para o processo de 
replicação do genoma. Já os adenoassociados são constituídos por DNA linear. (MACHADO; 
CHIROTTO FILHO, 2018). Este, é protegido por um capsídeo icosaédrico e seu genoma é 
composto por dois genes: rep, replicase requerida para a replicação do genoma viral; e cap, o 
qual codifica proteínas estruturais. (OLIVEIRA et al., 2018) Figura 1 
 
 
 
 
 
 
Fonte: https://www.google.com/imghp?hl=pt-BR 
Figura 1. Principais vírus, que servem de vetores para os protocolos de terapia gênica. 
 
4. Exemplos de aplicação da técnica e detalhes do processo 
 
A técnica da terapia gênica consiste na introdução de um gene sadio no organismo, 
considerando o gene de interesse (gene terapêutico). Este gene encontra-se em uma molécula 
de DNA ou RNA que deverá ser introduzida em um organismo (LINDEN, 2010). Existem duas 
abordagens na terapia genética baseada no tipo de células em que é realizada a inserção dos 
genes, que podem ser germinais ou somáticas. (PEREIRA, 2015). 
Na primeira abordagem, os genes adquiridos podem ser passados às gerações futuras, ela 
faz uso de células diploides resultantes da fecundação e tem como objetivo alterar todo o 
genoma desse indivíduo, já que todas as suas outras células irão se desenvolver a partir desta 
célula modificada, incluindo os seus próprios gametas. Essa técnica, é a mais eficiente, porém, 
fere sérias questões éticas, pois existem poucos conhecimentos de seu impacto e de suas 
consequências, o que faz com que seja uma abordagem menos aprovada (PEREIRA, 2015). 
Já na segunda abordagem, a inserção dos genes ocorre em células específicas que estão em 
grande quantidade do corpo, células somáticas. Como essas células não são produtoras de 
gametas, não há transmissão de genes inseridos às gerações futuras, mas sempre que uma célula 
modificada por esse gene inserido, sofre mitose, em duas, cada uma delas irá conter o gene 
funcional. Esta abordagem é a mais utilizada e representa grande parte dos estudos e dos ensaios 
clínicos (PEREIRA, 2015). 
Existem duas formas de execução da técnica somática para a substituição, inativação ou 
introdução de um gene nas células, podendo ser realizada fora do organismo hospedeiro (ex 
vivo), ou dentro do organismo hospedeiro (in vivo). (PEREIRA, 2015). 
4.1 In vivo 
 
O método in vivo é o processo que insere diretamente o gene terapêutico no corpo por meio 
de um vetor viral. Figura 2. 
 
 
 
 
 
 
 
Fonte: https://www.google.com/imghp?hl=pt-BRFigura 2. Pode-se destacar na imagem o fragmento de gene humano ao qual foi inserido em um 
fragmento de gene Bacteriano (transgene). O Transgene será introduzido no corpo do paciente com o 
vetor viral e o vírus irá proporcionar a chegada do gene até o órgão ou célula alvo. 
A transferência de material genético pode utilizar-se de métodos físicos, químicos e virais. 
Estes vetores se diferenciam na forma de transferência do material genético sendo os físicos e 
químicos por transfecção do gene terapêutico com o DNA plasmidial recombinante e, os virais 
por transdução. Na metodologia in vivo, os vetores virais são considerados os mais eficientes, 
os quais podem transportar o gene específico ao órgão-alvo, sendo aplicado diretamente no 
organismo por injeção endovenosa. (PUC, 2020) 
Um exemplo do processo de Terapia gênica IN VIVO pode ser feito com pacientes que 
tem doença imunológica, que não tem células de defesa para contribuir com a imunidade, nesse 
distúrbio genético é aplicado a terapia gênica. Nesse processo utiliza-se um gene corretivo de 
um organismo doador, é isolado um pedaço de um gene corretivo e depois é utilizado um vetor 
viral, isolando seu DNA. Esse vetor viral, então, não teria material genético. Com isso, o vetor 
viral sem DNA recebe o gene corretivo isolado do doador. Em seguida, é oferecido ao paciente 
por meio da técnica de terapia gênica IN VIVO; esse vetor espera chegar na célula do 
hospedeiro para injetar seu material genético (o gene corretivo). Espera-se que esse gene 
corretivo se implante no local exato do gene defeituoso ou ausente, e possa corrigir o problema 
genético do indivíduo. (PUC, 2020) 
4.2 Ex vivo 
 
Ex vivo significa que algo é experimentado ou investigado fora de seu ambiente natural, 
ou seja, as células do paciente são retiradas diretamente do corpo, transduzidas com o gene in 
vitro e depois são reintroduzidas ao corpo. A grande vantagem da utilização deste método, é a 
possibilidade de fazer uma triagem antes do transplante de células, permitindo que apenas as 
células com as alterações desejadas se repliquem e sejam transplantadas. (PEREIRA, 2015) 
Figura 3. 
 
 
 
 
 
 
 
Fonte: https://www.google.com/imghp?hl=pt-BR 
Figura 3. No método ex vivo utiliza-se um transgene que vai ser inserido no vetor. No primeiro momento 
ocorre a manipulação de células em cultura, as quais irão ser infectadas com o vírus geneticamente 
alterado; além disso, células alvo são retiradas do paciente e são adicionadas no meio de cultura. No 
segundo momento, amostras dessas células-alvo do paciente já estão geneticamente modificadas com o 
gene terapêutico e são reintroduzidas no corpo do paciente, dentro do corpo do paciente as células 
alteradas produzem as proteínas desejadas e funcionais, codificadas pelo DNA terapêutico. 
Portanto, a terapia ex vivo permite uma manipulação muito maior pois os acessos a essas 
células são mais fáceis, garantindo o sucesso do tratamento. Podemos frisar, que nem sempre a 
metodologia ex vivo consegue ser realizada de forma adequada. 
5. Atualização sobre a utilização desta tecnologia 
 
Em 2019, foi o ano em que a terapia genética se tornou realidade, o que marca uma virada 
histórica em uma aventura iniciada há 30 anos. Pela primeira vez, a comercialização da CRISPR 
recebeu sinal verde nos Estados Unidos para uma doença neuromuscular e na União Europeia 
para uma condição sanguínea. (EXAME, 2020). A Crispr é uma revolução, mas ainda se 
encontra em fase experimental. 
O sistema CRISPR (do inglês Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), 
ou seja, Repetições Palindrômicas Curtas Agrupadas e Regularmente Interespaçadas, consiste 
em pequenas porções do DNA bacteriano compostas por repetições de nucleotídeos 
(WIKIPÉDIA, 2020). 
Os cientistas que praticam a técnica inserem um gene normal nas células que contêm um 
gene defeituoso. Ele faz o trabalho que o original não pôde – como produzir glóbulos vermelhos 
normais ou criar “super” glóbulos brancos que matam tumores para um paciente com câncer. 
A Crispr vai ainda mais longe: em vez de adicionar um gene, a ferramenta edita o próprio 
genoma (EXAME, 2020). 
No total, existem oito terapias genéticas disponíveis no mercado mundial, em sua maioria 
contra diferentes tipos de câncer e uma especialmente desenvolvida contra uma forma de 
cegueira. Após décadas de pesquisa e ensaios clínicos sobre uma correção genética para 
desordens genéticas, 2019 teve um marco histórico: a aprovação para comercializar as primeiras 
terapias genéticas para uma doença neuromuscular nos EUA e para uma doença no sangue na 
União Europeia. (EXAME, 2020) 
Elas se juntam a várias outras terapias genéticas – elevando o total para oito – aprovadas 
nos últimos anos para tratar certos tipos de câncer e cegueira. Serge Braun, diretor científico da 
Associação Francesa de Distrofia Muscular, vê 2019 como um ponto de virada que levará a 
uma revolução médica. “Vinte e cinco, 30 anos, esse foi o tempo que levou”, disse à AFP de 
Paris. “Demorou uma geração para a terapia genética se tornar realidade. Agora, isso só vai 
continuar acontecendo mais rápido” (EXAME, 2020). 
6. Pontos Positivos e Negativos 
6.1 Pontos positivos 
 
Inúmeros estudos encontram-se em andamento a partir da Geneterapia, alguns obtiveram 
resultados esperançosos, como por exemplo, o caso da deficiência da lipoproteína lipase. Os 
efeitos foram tão satisfatórios que originaram o primeiro medicamento da terapia gênica, 
denominado Glybera e tem como objetivo curar permanentemente a patogenia. A terapia gênica 
possui a vantagem de estar disponível para qualquer pessoa, permite curar patogenias que 
anteriormente não obtinham cura possível; o desenvolvimento destes procedimentos ampliou 
as probabilidades de manipulação gênica. Caso ocorra diagnósticos de, por exemplo, células 
tumorais em formação, ocorre a possibilidade de inserir neste organismo células modificadas 
que serão ‘‘tóxicas’’ para as células malignas e as eliminarão. (VANTAGENS, 2020; 
PEREIRA, 2015). 
6.2 Pontos negativos 
 
Grande parte dos ensaios clínicos de terapia gênica são feitos para o tratamento de doenças 
adquiridas, por exemplo, HIV, câncer, cardiomiopatia, e são mais utilizadas do que em doenças 
hereditárias. O uso desta técnica pode desenvolver tumores pela razão de uma aplicação de um 
DNA integrado no genoma, por exemplo, em um gene supressor tumoral, poderia estimular o 
desenvolvimento de uma célula tumoral. O uso da terapia gênica no intuito de melhorar a saúde 
de uma pessoa introduzindo genes sadios, pode acarretar novos distúrbios, tais como, doenças 
cardiovasculares, hipertensão, artrite e diabetes, que são causados por variações dos efeitos de 
combinações de diversos genes. Cientistas constataram que o tratamento não é tão eficaz quanto 
o prometido, existe a possibilidade de a patogenia retornar e o indivíduo terá que se submeter a 
novas incisões, se expondo a distúrbios gênicos e a possibilidade de desencadear tumores. 
(VANTAGENS, 2020; COSTA et al., 2020) 
7. Conclusão 
 
Com base nesta pesquisa, concluímos que a terapia gênica pode trazer excelentes 
perspectivas para portadores de doenças genéticas. Além disso, foi possível observar a 
quantidade e eficiência dos métodos e sistema de vetores que foram desenvolvidos com o passar 
do tempo e que possibilitaram a aplicação desta terapia. 
Em síntese, a terapia gênica também tem levantado diversas discussões éticas e filosóficas 
que permanecem em debate. Dessa forma, esforços ainda são necessários para que este 
procedimento ofereça melhoras significativas aos pacientes e possa representar uma prática 
rotineira e bem-sucedida no futuro. 
8. Referências Bibliográficas 
 
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