Aula 11-Desenho racional de fármacos e bioprodutos_23052023

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Tópicos avançados em biotecnologia
CEN0400
1S2023
Desenho racional de fármacos e 
bioprodutos
1
Produtos farmacêuticos
Produtos tradicionais  pequenas moléculas orgânicas
Indústrias tradicionais  síntese química
Produtos de biotecnologia  produzidos por ou extraídos de fontes biológicas
Fármacos no século passado
Extraídos de fontes biológicas. Não sintéticos.
Exemplos:
Desenvolvimento de drogas/fármacos
Abordagens
1- Baseado em estrutura
2- Baseado em alvo
Desenvolvimento de drogas
Descobrimento de Drogas: 
Compostos sintéticos versus naturais 
(Mudança de para Desenvolvimento de 
Drogas) 
’70 : Produtos Naturais 
’80 : Design racional 
’90 : Química combinatória e HTS 
’00 : Design guiada por informação 
´10 : Química combinatória e HTS e Automatização 
(Robotic Assays) 
Produtos naturais
Química sintética
Alvos de drogas
https://wikiciencias.casadasciencias.org/
Desenvolvimento de Drogas- overview
https://wikiciencias.casadasciencias.org/
Tempo para se desenvolver uma droga
https://en.wikipedia.org/
Desenho de drogas
www.ibt.lt
http://www.ibt.lt/en/laboratories/laboratory-of-biothermodynamics-and-drug-design.html
Muitos candidatos, poucos eleitos, menos
ainda os convincentes
Sistemas de entrega para as drogas
www.intechopen.com
Dependente da região de absorção de 
fármacos
http://www.intechopen.com/books/current-concepts-in-general-thoracic-surgery/localized-drug-delivery-for-cardiothoracic-surgery
Sistemas de transporte de fármacos
www.bloodjournal.org
http://www.bloodjournal.org/content/122/9/1565
Abordagens de desenvolvimento de drogas
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.11.018
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.11.018
Desenvolvimento de drogas baseado em
estrutura
Combinação chave-fechadura
Estruturas 3D de proteínas alvo e um ligante são identificadas por Raio-x ou
Ressonância magnética nuclear. 
Lead compound = chemical compound that 
has pharmacological or biological activity likely to be therapeutically 
useful
Modelagem computacional de moléculas mais adequadas para ligação
na molécula alvo (Lead molecule)
Perfilamento functional (High throughput screening)
https://en.wikipedia.org/wiki/Chemical_compound
https://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacology
https://en.wikipedia.org/wiki/Biological_activity
Se proteína:
Modelagem molecular de proteínas
Michel Cuendet, SIB, 2008
Automatização e rendimento de testes 
toxicológicos e funcionais de moléculas
www.manufacturingchemist.com en.wikipedia.org
http://www.manufacturingchemist.com/news/article_page/Bayer_looks_to_Direvos_biological_rd_skills_to_boost_future_pipeline/41608
https://en.wikipedia.org/wiki/High-throughput_screening
Perfilamento de alto rendimento (HTS)
Teste funcional de ação de drogas
www.igb.fraunhofer.de
HTS = High throughput screening
http://www.igb.fraunhofer.de/en/competences/molecular-biotechnology/screening-assay/assay-screening-antimycotics.html
Quais moléculas podem ser Drogas?
Bancos de moléculas para teste
ZINC (Sterling and Irwin, 2015), 
MolPort (https://www.molport.com), 
Mcule (https://mcule.com/), 
eMolecules (https://www.emolecules.com) 
Enamine (https://enaminestore.com), 
ChemDiv (http://www.chemdiv.com/) 
ChemBridge (https://www.chembridge.com)
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fchem.2020.00093/full#B115
https://www.molport.com/
https://mcule.com/
https://www.emolecules.com/
https://enaminestore.com/
http://www.chemdiv.com/
https://www.chembridge.com/
Desenho racional de Drogas baseado em
alvo
cadd.suda.edu.cn
http://cadd.suda.edu.cn/
Estratégia de seleção de fármacos/drogas
Abordagens de otimização de drogas
Discovery and structural-optimization of drug-like molecules (A) and
fragments (B) using protein target information. The surface represents the binding
site. The red and gray colors represent the level of complementarity of ligand with the
active site. Pockets with low complementarity with ligand are colored in red; pockets
with high complementarity with ligand are highlighted in gray
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00093
Baixa complementariedade Alta complementariedade
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00093
Desenvolvimento baseado em fragmentos
Fragment-based drug (or lead) discovery (FBDD or FBLD)
compounds with favorable physical, pharmacokinetics and toxicity can be pre-selected (ADMET—absorption, 
distribution, metabolism, excretion, and toxicity)
https://doi.org/10.1002/med.21255
https://doi.org/10.1002/med.21255
Otimização de fragmentos
(A) Traditional medicinal chemistry route: knowledge-based design and synthesis. (B) “Small steps” route: successive 
cycles of extension of the fragment hit by 1–3 heavy atoms through vectors defined by high-resolution structural 
characterization methods, such as X-ray crystallography. (C) “Large leaps” or “SAR by catalog” route: from fragment to 
rule of 5 compliant molecules using virtual screening of commercial compound libraries. (D) Fragment merging route: 
bridging two overlapping fragments bound at neighbor sites. Regardless of the route, expanded fragments should be 
checked for biological activity using in vitro, ex vivo, or in vivo assays.
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00093
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00093
Crescimento de fragmentos
Front. Mol. Biosci., 05 August 2020 
| https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00180
https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00180
Front. Mol. Biosci., 05 August 2020 
| https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00180
https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.00180
De fragmentos a novas moléculas/drogas
Hit to lead progression of an initial fragment (1) to a 
compound (2) with improved affinity.
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00093
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00093
Pipeline de filtragem de Drogas 
melhoradas
Front. Chem., 18 February 2020 
| https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00093
ADMET—absorption, distribution, 
metabolism, excretion, and toxicity
QSAR-quantitative structure-activity
relationship
SAR -structure-activity relationships
https://doi.org/10.3389/fchem.2020.00093
Áreas da farmacogenômica
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.11.018
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.11.018
Farmacogenômica
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.11.018
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.11.018
Desenvolvimento de nutracêuticos
https://doi.org/10.1016/j.tifs.2019.03.026
Nutracêuticos
Compostos encontrados naturalmente em alimentos que 
tem atividades de prevenção ou terapeutica em doenças
crônicas degenerativas
IMPORTANTE: Não existe comprovação até hoje de nenhum nutracêutico
que previna ou trate doenças crônicas degenerativas
https://doi.org/10.1016/j.tifs.2019.03.026
Nutracêuticos
Termo citado em 1989 por Stephen
DeFelice (nutrição + farmacêutico),
definido por alimento ou parte dele que
pode prover benefícios para a saúde,
incluindo prevenção e tratamento de
doenças além dos benefícios nutricionais
Classificação de nutracêuticos
Classificados quimicamente como derivados isoprenóides
[terpenóides, carotenóides, saponinas, terpenos e todas as
formas de vitamina E (tocotrienóis, tocoferóis)], compostos
fenólicos, derivados de carboidratos (vitamina C,
oligossacarídeos, polissacarídeos não amiláceos), ácidos graxos
e lipídeos estruturais ( ácidos graxos mono e poliinsaturados,
ácido linoléico conjugado, esfingolipídeos, lecitinas), derivados
de aminoácidos (aminoácidos, compostos alil-S, capsaicinoides,
isotiocianatos, indóis, folato, colina), micróbios e compostos
associados (probióticos, prebióticos e simbióticos) e minerais
(Ca, Zn, Cu, K, Se) (Singh & Shukla, 2015).
Combinações de moléculas pode ter
efeito benéfico sinergístico
Effective nutraceutical
combinations (ENCs)
1. Análise de local de absorção
2. Aumentar ácido clorogênico
3. Teste em animais (incluindo humanos)
4. Testes clínicos populacionais
Sistematização de combinações e testes de eficácia
é necessário
Desenvolvimento de 
combinações
efetivasde 
nutraceuticos
Tipos de nutracêutico
Quimopreventivos e quimoterapêuticos
Como se poderia unir as duas áreas?
Discussão sobre nutracêutica e desenvolvimento de fármacos
Exercícios e estudo dirigido