EMBRIOLOGIA - Malformações congênitas

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Malformações congênitas 
Histórico 
● Período de híbrido/Presságios (1750 Ac - 300 
DC) período em que crianças com 
malformações congênitas eram vistos como 
híbridos (de deuses) ou presságios (malignos) 
● Infanticídio (300-1300): crianças com 
malforações eram mortas 
● Influência demoníaca (1300-1600): era 
causado pela punição de Deus ou por 
influência demoníaca 
● Despertar (1600-1800): as malformações estão 
relacionadas com as relações sexuais com 
animais - início dos cientistas fazerem 
pesquisas 
● Eugênico (1800-1900): achavam que apenas 
as pessoas que tinha traços desejáveis deviam 
procriar 
● Avaliação de risco: estudos que demonstram 
como fatores externos influenciam nas 
malformações congênitas 
● Biologia molecular: estudo do que causa as 
malformações 
 
Conceito de Defeitos ou Malformações congênitas 
São ​distúrbios do desenvolvimento que estão 
presentes no nascimento (não necessariamente é 
diagnosticado no nascimento); são as principais 
causas de mortalidade infantil; 8 milhões de crianças 
no mundo apresentam defeitos congênitos graves 
(20-25% de morte dos lactentes). 
Os tipos de malformações são: 
● Estruturais 
● Metabólicos 
● Comportamentais 
● Funcionais 
● Hereditários 
 
O comprometimento das malformações para a 
vida do indivíduo vai variar de acordo com a 
malformação: 
● Simples e leve: sem restrição à vida normal, 
facilmente corrigidas 
● Graves: sérias limitações à vida normal 
● Incompatíveis com a vida 
 
Os fatores de gravidade e aparecimento 
malformações estão relacionados com a idade dos 
pais, local de residência e período do ano (radiação, 
contaminação e etc), ambiente intrauterino (bandas 
amnióticas e oligoidrâmnio) ancestralidade (“raça” 
tem interação com algumas malformações) e histórico 
familiar. 
As malformações podem ser encontrada de 
maneira única (14% dos recém-nascidos) ou com 
defeitos múltiplos. 3% dos recém-nascidos 
apresentam defeitos clinicamente significativos e 
0,7% apresentam defeitos múltiplos, geralmente 
levam à morte. 
 
OBS! ​Cerca de 90% da crianças com 3 ou + defeitos 
menores apresentam pelo menos um defeito de grande 
importância clínica associado 
 
Assim, as malformações podem ser causadas 
por: 
● Fatores ambientais​: drogas, vírus, compostos 
químicos (teratógenos) e etc. 
● Fatores genéticos​: anormalidade 
cromossômicas ou gênicas. 
● Herança multifatorial​: junta os dois fatores 
juntos (predisposição genética de um 
indivíduo exposto à algum fator ambiental) 
 
FATORES GENÉTICOS 
Sabe-se que cerca de 50-60% dos abortos 
espontâneos que ocorrem em estágios iniciais 
apresentam aberrações cromossômicas. 
Essas anormalidades podem ocorrer devido à 
alterações cromossômicas (numéricas ou estruturais) 
ou ​mutações gênicas​, envolvendo cromossomos 
sexuais e/ou cromossomos autossomos. 
 
Alterações cromossômicas numéricas 
Geralmente, apresentamos 46 cromossomos 
autossômicos, sendo que 2 cromossomo são sexuais; 
qualquer pessoa que apresente alterações nesse 
número é considerado com malformação genética. 
 
Síndrome de Turner (45, X) 
Ocorre em 1:8000 nascidos vivos do 
sexo feminino, em que apenas 1% desses 
nascidos sobrevivem. 
Os indivíduos que apresentam essa 
condição tem 
● fenótipo feminino 
● disgenesia gonadal (ovários não se 
desenvolvem corretamente), 90% tem 
ausência de características secundárias 
femininas (devido à falta de produção 
hormonal) 
● baixa estatura 
● pescoço alado (excesso de pele no pescoço) 
● mamilos separados 
 
OBS! ​Indivíduos com trissomias dos cromossomos 
sexuais são detectados apenas na puberdade; 1:1000 
recém nascidos 
 
Síndrome de Klinefelter ( 47, XXY) 
Esses homens apresentam: 
● Testículos pequenos (infertilidade e ↓ níveis 
de testosterona) 
● Ginecomastia (40%) 
● Comprometimento intelectual em alguns casos 
 
Trissomia dos autossomos 
São alterações a mais na quantidade de 
cromossomos autossômicos; exemplos são: 
● Trissomia do 21 (Síndrome de Down): face 
alargada, ponte nasal achatada, pregas 
palmares características, déficit intelectual, 
malformações cardíacas e intestinais; está 
intimamente relacionado com a idade materna 
● Síndrome de Edwards (Trissomia do 18): 
1:8000 recém-nascidos 
● Síndrome de Patau (Trissomia do 13): 1:12000 
recém-nascidos 
● Triploidia (69 cromossomos): esses fetos 
nascem com 3 cromossomos homólogos; pode 
ser causado por defeito no bloqueio à 
polispermia ou não separação do corpo polar 
na meiose; 20% dos abortos espontâneos 
relacionados co anormalidade ccromossômicas 
apresentam triploidia; não há sobrevivência 
 
Alterações cromossômicas estruturais 
Podem ser causadas por ​rupturas dos 
cromossomos, perda, troca, deleção ​e etc. Os fatores 
associados são: radiação ionizante, infecções virais, 
drogas, compostos químicos e etc. 
● Síndrome do miado do gato (Cri Du Chat): 
deleção terminal parcial do braço curto do 
cromossomo 5; aparecimento de choro fraco, 
microcefalia déficit intelectual e problemas 
cardíacos. 
 
Mutações gênicas 
Mutações nos cromossomos que mudam 
drasticamente as características fenotípicas dos 
indivíduos. 
● Acondroplasia: mutação no cromossomo 4p 
(herança autossômica dominante) 
● Polidactilia: herança autossômica dominante 
● Hiperplasia congênita da adrenal: herança 
autossômica recessiva 
● Síndrome do X frágil: afeta 1:2000 meninos e 
1:4000 meninas; eles apresentam déficit 
intelectual variável e distúrbios de 
comportamento; está no transtorno do espectro 
autista 
 
TERATÓGENOS 
Teratologia 
Ramo da embriologia e patologia envolvido 
com a produção, anatomia do desenvolvimento e 
classificação de embriões e fetos malformados. 
Até 1940, achava-se que os embriões e fetos 
são protegidos de qualquer agente ambiental que mãe 
pudesse ser exposta. Todavia, em 1941, descobriu-se 
que, nas gestantes que pegam rubéola​, seus fetos 
apresentam defeitos no desenvolvimento; outrossim, 
também foi descoberto o caso da ​talidomida (causava 
problema no desenvolvimento dos membros). Hoje, a 
talidomida é utilizada para HIV, úlceras no TGI, 
lúpus e hanseníase; quando uma pessoa vai utilizar 
esse medicamento, deve haver exames laboratoriais 
para descartar a gravidez → prescrição de uso de 2 
métodos contraceptivos utilizados simultaneamente 
→ novos testes de gravidez após 1 mês de uso dos 
contraceptivos → início do tratamento da talidomida. 
A talidomida foi um medicamento que 
comprovou o envolvimento dos ​teratógenos​, que são 
caracterizados por ​qualquer agente que produz um 
defeito congênito (anomalia congênita) ou aumenta a 
incidência de um defeito na população​. 
Cada órgão apresenta incidências diferentes 
para a ação de teratógenos, fato o qual está 
relacionado com o período de susceptibilidade (alta 
ou baixa) da sua formação para a ação dos 
teratógenos. O SNC, por exemplo, como está em 
formação durante todo o período embrionário e fetal, 
apresenta mais incidências de malformações 
congênitas. 
Dessa forma, os fatores que variam para a 
ação dos teratógenos são: 
● Alguns ​estágios do desenvolvimento embrionário 
são mais vulneráveis a perturbações quando 
comparado a outros 
○ Período embrionário inicial (0-3 semanas): se 
houver dano pelo teratógeno, haverá ou ​aborto 
espontâneo ou ​mecanismos compensatórios 
embrionários (irão arrumar o defeito criado) 
○ Período de organogênese (3-8 semanas):aumento muito grande do risco de ​anomalia 
congênita​, pois os tecido e órgãos estão em 
formação 
○ Período fetal (8-38 semanas): diminuição do 
risco de anomalia, nos quais os defeitos que 
podem ocorrer são mais ​fisiológicos (defeitos 
morfológicos, perturbações funcionais) 
 
● Dose do medicamento ou composto químico 
● Genótipo do embrião 
 
Fármacos teratogênicos 
Os fármacos são classificados em 5 categorias 
(A,B, C, D e X) 
A. Estudos controlados não demonstraram risco 
para o feto 
B. Estudos em animais não demonstraram risco 
para o feto (ausência de estudo adequado e 
bem controlado em gestantes) 
C. Estudos em animais demonstraram efeitos 
adverso no feto (ausência de estudos 
adequados e bem controlados nos seres 
humanos); os benefícios potenciais podem 
justificar o uso do fármaco em gestantes, 
apesar do risco 
D. Há evidências positivas do risco para o feto 
humano, porém os benefícios potenciais 
podem justificar o uso do fármaco em 
gestantes 
X. Estudos realizados em animais e em seres 
humanos demonstraram a ocorrência de 
anormalidades fetais - contraindicados 
 
Hormônios sexuais esteroides 
Podem causar ​masculinização feminina ou 
feminilização masculina, bem como ​defeitos 
cardiovasculares. 
Anticoncepcionais podem causar a síndrome 
VACTERL​, que é caracterizado por alterações 
vertebrais, anais, cardíacas, traqueais, esofágicas, 
renais e de membros. 
Dietilbestrol pode causar câncer de vagina e 
colo de útero em mulheres expostas no útero, bem 
como deformações do trato genital masculino. 
 
Antibióticos 
● Tetraciclinas atravessam a placenta e se 
depositam nos ossos e dentes., causando 
alteração na coloração dentária, prejuízo nos 
dentes e diminuição do crescimento ósseo. 
● Estreptomicina de Diidroestreptomicina: causa 
surdez 
 
Anticoagulantes 
Todos (exceto a heparina) atravessam a 
membrana placentária; pode causar hemorragia 
embrionária, hipoplasia de cartilagem nasal, 
alterações epifisária, defeitos no SNC, membros e 
sist. respiratório (6-12 semanas), bem como atraso 
intelectual, atrofia do nervo óptico e microcefalia (2º 
a 3º semanas). 
 
Anticonvulsivantes 
● O uso de Fenitoína e história podem causar a 
Síndrome da Hidantoína fetal, caracterizada 
pela restrição do crescimento intrauterino, 
microcefalia, retardo, ponte do nariz larga, 
hipoplasia das unhas e etc. 
● Gardenal: seguro 
● Valcote: defeitos craniofaciais, cardíacos e dos 
membros, retardo mental e defeitos no tubo 
neural 
 
Antineoplásicos 
Inibem mitoses em células de divisão rápida, 
causando restrição do crescimento intrauterino, 
defeitos esqueléticos e malformações do SNC. 
 
Inibidores da ECA 
Causam oligoidrâmnio, morte fetal, hipoplasia 
de ossos do crânio, restrição do crescimento e 
anormalidade cardiovasculares. 
 
Ácido retinóico 
Causa dismorfia craniofacial, micrognatia, 
fenda palatina, aplasia do timo, defeitos 
cardiovasculares e do tubo neural e prejuízo 
neuropsicológico 
 
Drogas 
Tabagismo 
Causa restrição de crescimento intrauterino 
(prognóstico de morte infantil) e parto prematuro, 
bem como anormalidade cardíacas e urinárias, fendas 
orofaciais, problemas comportamentais; a nicotina 
causa vasoconstrição uterina, o CO causa hipóxia 
fetal crônica, perturbando, então, o desenvolvimento 
mental da criança. 
 
Álcool 
Causa a ​Síndrome Alcoólica Fetal (SAF), que 
causa microcefalia, fissuras palpebrais curtas, pregas 
epicantais, hipoplasia do maxilar, nariz curto, lábio 
fino, doenças cardíacas e sulcos palmares anormais; 
outrossim, essas crianças também apresentam 
problemas comportamentais e deficiência cognitiva; 
todos os males causados pelo alcoolismo na gravidez 
foram reunidos no chamado ​Distúrbio do Espectro 
Alcoólico Fetal (DEAF)​. 
 
Drogas ilícitas 
● Maconha: baixo peso ao nascimento e alterações 
do sono nos 2 primeiros meses de gestação 
● Cocaína/Crack: aborto espontâneo, prematuridade, 
restrição de crescimento intrauterino, microcefalia, 
infarto cerebral, anomalias urogenitais, distúrbios 
neurocomportamentais e anormalidades 
neurológicas. 
● Heroína/metadona: disfunção do SNC, restrição de 
crescimento, microcefalia, convulsões no momento 
do parto e dependência química. 
 
OBS! ​Café (>350 mg/dia → risco de aborto e baixo 
peso ao nascimento), chá, bebidas tipo cola, à base de 
chocolate e algumas drogas não são considerados 
teratógenos humanos. 
 
Contaminantes ambientais 
● Mercúrio orgânico: doença de minamata fetal 
(atrofia cerebral, convulsões, déficit intelectual e 
cegueira) 
● Praguicidas: restrição do crescimento, parto 
prematuro, malformações cardíacas e do SN 
● Chumbo: restrição do crescimento, abortos, 
distúrbios neurocomportamentais e psicolmotores 
 
Agentes infecciosos 
● Rubéola​: ​Síndrome da Rubéola Congênita 
(catarata, surdez, defeitos cardíacos, 
ocasionalmente microftalmia e defeitos dentários, 
podendo ocasionar déficit mental em um estágio 
mais avançado de gravidez) 
● Citomegalovírus​ (CMV): 
○ no 1º trimestre de gestação - aborto espontâneo 
○ após o 1º trimestre: baixo peso corporal, 
microftalmia, cegueira, microcefalia, 
calcificações cerebrais, déficit mental e 
psicomotor e surdez; alguns casos podem 
manifestar alterações somente na infância 
(perturbações audiólogas, neurológicas e 
neurocomportamentais) 
● Toxoplasmose​: causa déficit mental, calcificação 
cerebral, hidrocefalia, microftalmia e alterações 
oculares; o tratamento antiparasitário ao 
recém-nascido previne o agravamento das 
alterações mentais; os fetos podem não apresentar 
alterações ao nascimento, aparecendo somente 
tardiamente 
● Sífilis 
○ Até a 20º semana: presença no citotrofoblasto 
nas vilosidades coriônicas (tratamento materno 
previne o comprometimento fetal) 
○ Após a 20º semana: microrganismo atinge o 
feto em desenvolvimento, causando surdez, 
hidrocefalia e déficit mental; se a criança não 
for tratada, leva à lesões no parto, dentes 
malformados e faces anormais; mães não 
tratadas leva à morte 
● Zika: capaz de ocasionar malformações congênitas 
especialmente no SNC e alterações urinárias 
 
Agentes físicos 
● Radiações ionizantes​: microcefalia, defeitos no 
crânio, espinha bífida, cegueira, defeitos nas 
extremidades e fenda palatina, déficit intelectual. 
● Temperatura 
○ Hipertermias: fator introduzido por agentes 
infecciosos, causa anencefalia, espinha bífida, 
déficit intelectual, microftalmia, anormalidade 
faciais e malformações cardíacas. 
 
Condições materna 
● DM​: 4x maior o risco de malformações congênitas 
(mortes neonatais e recém-nascido 
macrossômicos), bem como defeitos no tubo 
neural e cardíacos 
● Deficiência nutricional​: baixo peso ao nascimento, 
maior risco de esquizofrenia em casos de restrição 
alimentar severa 
● Obesidade​: defeitos no tubo neural (2x mais 
chances), defeitos cardíacos, onfalocele e 
anomalias múltiplas. 
 
Diagnóstico pré-natal 
Técnicas que visam a detecção de 
malformações, anormalidades genéticas, crescimento 
fetal geral e as complicações da gravidez​, como 
anormalidades placentárias e uterinas. 
A ​ultrassonografia é uma dessas técnicas, em 
que as ondas sonoras de alta frequência são refletidas 
pelos tecidos para criar imagens, nela é possível 
observar idade e crescimento fetal, presença de 
anormalidades congênitas, quantidade de líquido 
amniótico, posição de placenta, fluxo sanguíneoe 
gestação múltipla; um dos testes feito é o da 
Translucência nucal (pele que fica na nuca do feto), 
em que valores normais são até 2,5 mm; há também o 
crescimento craniocaudal, diâmetro encefálico, 
abdominal e femural. 
Uma outra técnica é a utilização de testes 
sorológicos maternos​, que avalia concentrações de 
algumas proteínas específicas no sangue materno, 
como a α-feto proteína (AFP) e a hCG. 
A ​amniocentese também é uma técnica 
utilizada nesses momentos, analisando as [AFP] e das 
células fetais (cromossomos); pode levar a morte fetal 
(1:300 a 1:500 mortes por procedimento) 
Por fim, o método mais invasivo é a ​aspiração 
transcervical/transabdominal de vilosidades 
coriônicas​, em que o tecido retirado e analisado 
geneticamente em 2-3 dias (muito mais rápido que a 
amniocentese, que precisa deixar em meio de cultura); 
risco de perda 2x maior que a amniocentese. 
Geralmente, é feita devido à fatores de riscos que 
devem ser analisados, como idade materna (>35 
anos), histórico familiar, DM e testes anteriores 
anormais. 
 
Existem, hoje, terapias fetais que auxiliam no 
crescimento do feto, como: 
● Transfusão fetal​: em casos de anorexia, em 
que é feita uma transfusão sanguínea no feto 
via cordão umbilical 
● Cirurgia fetais 
● Tratamento medicamentoso fetal