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Malformações congênitas Histórico ● Período de híbrido/Presságios (1750 Ac - 300 DC) período em que crianças com malformações congênitas eram vistos como híbridos (de deuses) ou presságios (malignos) ● Infanticídio (300-1300): crianças com malforações eram mortas ● Influência demoníaca (1300-1600): era causado pela punição de Deus ou por influência demoníaca ● Despertar (1600-1800): as malformações estão relacionadas com as relações sexuais com animais - início dos cientistas fazerem pesquisas ● Eugênico (1800-1900): achavam que apenas as pessoas que tinha traços desejáveis deviam procriar ● Avaliação de risco: estudos que demonstram como fatores externos influenciam nas malformações congênitas ● Biologia molecular: estudo do que causa as malformações Conceito de Defeitos ou Malformações congênitas São distúrbios do desenvolvimento que estão presentes no nascimento (não necessariamente é diagnosticado no nascimento); são as principais causas de mortalidade infantil; 8 milhões de crianças no mundo apresentam defeitos congênitos graves (20-25% de morte dos lactentes). Os tipos de malformações são: ● Estruturais ● Metabólicos ● Comportamentais ● Funcionais ● Hereditários O comprometimento das malformações para a vida do indivíduo vai variar de acordo com a malformação: ● Simples e leve: sem restrição à vida normal, facilmente corrigidas ● Graves: sérias limitações à vida normal ● Incompatíveis com a vida Os fatores de gravidade e aparecimento malformações estão relacionados com a idade dos pais, local de residência e período do ano (radiação, contaminação e etc), ambiente intrauterino (bandas amnióticas e oligoidrâmnio) ancestralidade (“raça” tem interação com algumas malformações) e histórico familiar. As malformações podem ser encontrada de maneira única (14% dos recém-nascidos) ou com defeitos múltiplos. 3% dos recém-nascidos apresentam defeitos clinicamente significativos e 0,7% apresentam defeitos múltiplos, geralmente levam à morte. OBS! Cerca de 90% da crianças com 3 ou + defeitos menores apresentam pelo menos um defeito de grande importância clínica associado Assim, as malformações podem ser causadas por: ● Fatores ambientais: drogas, vírus, compostos químicos (teratógenos) e etc. ● Fatores genéticos: anormalidade cromossômicas ou gênicas. ● Herança multifatorial: junta os dois fatores juntos (predisposição genética de um indivíduo exposto à algum fator ambiental) FATORES GENÉTICOS Sabe-se que cerca de 50-60% dos abortos espontâneos que ocorrem em estágios iniciais apresentam aberrações cromossômicas. Essas anormalidades podem ocorrer devido à alterações cromossômicas (numéricas ou estruturais) ou mutações gênicas, envolvendo cromossomos sexuais e/ou cromossomos autossomos. Alterações cromossômicas numéricas Geralmente, apresentamos 46 cromossomos autossômicos, sendo que 2 cromossomo são sexuais; qualquer pessoa que apresente alterações nesse número é considerado com malformação genética. Síndrome de Turner (45, X) Ocorre em 1:8000 nascidos vivos do sexo feminino, em que apenas 1% desses nascidos sobrevivem. Os indivíduos que apresentam essa condição tem ● fenótipo feminino ● disgenesia gonadal (ovários não se desenvolvem corretamente), 90% tem ausência de características secundárias femininas (devido à falta de produção hormonal) ● baixa estatura ● pescoço alado (excesso de pele no pescoço) ● mamilos separados OBS! Indivíduos com trissomias dos cromossomos sexuais são detectados apenas na puberdade; 1:1000 recém nascidos Síndrome de Klinefelter ( 47, XXY) Esses homens apresentam: ● Testículos pequenos (infertilidade e ↓ níveis de testosterona) ● Ginecomastia (40%) ● Comprometimento intelectual em alguns casos Trissomia dos autossomos São alterações a mais na quantidade de cromossomos autossômicos; exemplos são: ● Trissomia do 21 (Síndrome de Down): face alargada, ponte nasal achatada, pregas palmares características, déficit intelectual, malformações cardíacas e intestinais; está intimamente relacionado com a idade materna ● Síndrome de Edwards (Trissomia do 18): 1:8000 recém-nascidos ● Síndrome de Patau (Trissomia do 13): 1:12000 recém-nascidos ● Triploidia (69 cromossomos): esses fetos nascem com 3 cromossomos homólogos; pode ser causado por defeito no bloqueio à polispermia ou não separação do corpo polar na meiose; 20% dos abortos espontâneos relacionados co anormalidade ccromossômicas apresentam triploidia; não há sobrevivência Alterações cromossômicas estruturais Podem ser causadas por rupturas dos cromossomos, perda, troca, deleção e etc. Os fatores associados são: radiação ionizante, infecções virais, drogas, compostos químicos e etc. ● Síndrome do miado do gato (Cri Du Chat): deleção terminal parcial do braço curto do cromossomo 5; aparecimento de choro fraco, microcefalia déficit intelectual e problemas cardíacos. Mutações gênicas Mutações nos cromossomos que mudam drasticamente as características fenotípicas dos indivíduos. ● Acondroplasia: mutação no cromossomo 4p (herança autossômica dominante) ● Polidactilia: herança autossômica dominante ● Hiperplasia congênita da adrenal: herança autossômica recessiva ● Síndrome do X frágil: afeta 1:2000 meninos e 1:4000 meninas; eles apresentam déficit intelectual variável e distúrbios de comportamento; está no transtorno do espectro autista TERATÓGENOS Teratologia Ramo da embriologia e patologia envolvido com a produção, anatomia do desenvolvimento e classificação de embriões e fetos malformados. Até 1940, achava-se que os embriões e fetos são protegidos de qualquer agente ambiental que mãe pudesse ser exposta. Todavia, em 1941, descobriu-se que, nas gestantes que pegam rubéola, seus fetos apresentam defeitos no desenvolvimento; outrossim, também foi descoberto o caso da talidomida (causava problema no desenvolvimento dos membros). Hoje, a talidomida é utilizada para HIV, úlceras no TGI, lúpus e hanseníase; quando uma pessoa vai utilizar esse medicamento, deve haver exames laboratoriais para descartar a gravidez → prescrição de uso de 2 métodos contraceptivos utilizados simultaneamente → novos testes de gravidez após 1 mês de uso dos contraceptivos → início do tratamento da talidomida. A talidomida foi um medicamento que comprovou o envolvimento dos teratógenos, que são caracterizados por qualquer agente que produz um defeito congênito (anomalia congênita) ou aumenta a incidência de um defeito na população. Cada órgão apresenta incidências diferentes para a ação de teratógenos, fato o qual está relacionado com o período de susceptibilidade (alta ou baixa) da sua formação para a ação dos teratógenos. O SNC, por exemplo, como está em formação durante todo o período embrionário e fetal, apresenta mais incidências de malformações congênitas. Dessa forma, os fatores que variam para a ação dos teratógenos são: ● Alguns estágios do desenvolvimento embrionário são mais vulneráveis a perturbações quando comparado a outros ○ Período embrionário inicial (0-3 semanas): se houver dano pelo teratógeno, haverá ou aborto espontâneo ou mecanismos compensatórios embrionários (irão arrumar o defeito criado) ○ Período de organogênese (3-8 semanas):aumento muito grande do risco de anomalia congênita, pois os tecido e órgãos estão em formação ○ Período fetal (8-38 semanas): diminuição do risco de anomalia, nos quais os defeitos que podem ocorrer são mais fisiológicos (defeitos morfológicos, perturbações funcionais) ● Dose do medicamento ou composto químico ● Genótipo do embrião Fármacos teratogênicos Os fármacos são classificados em 5 categorias (A,B, C, D e X) A. Estudos controlados não demonstraram risco para o feto B. Estudos em animais não demonstraram risco para o feto (ausência de estudo adequado e bem controlado em gestantes) C. Estudos em animais demonstraram efeitos adverso no feto (ausência de estudos adequados e bem controlados nos seres humanos); os benefícios potenciais podem justificar o uso do fármaco em gestantes, apesar do risco D. Há evidências positivas do risco para o feto humano, porém os benefícios potenciais podem justificar o uso do fármaco em gestantes X. Estudos realizados em animais e em seres humanos demonstraram a ocorrência de anormalidades fetais - contraindicados Hormônios sexuais esteroides Podem causar masculinização feminina ou feminilização masculina, bem como defeitos cardiovasculares. Anticoncepcionais podem causar a síndrome VACTERL, que é caracterizado por alterações vertebrais, anais, cardíacas, traqueais, esofágicas, renais e de membros. Dietilbestrol pode causar câncer de vagina e colo de útero em mulheres expostas no útero, bem como deformações do trato genital masculino. Antibióticos ● Tetraciclinas atravessam a placenta e se depositam nos ossos e dentes., causando alteração na coloração dentária, prejuízo nos dentes e diminuição do crescimento ósseo. ● Estreptomicina de Diidroestreptomicina: causa surdez Anticoagulantes Todos (exceto a heparina) atravessam a membrana placentária; pode causar hemorragia embrionária, hipoplasia de cartilagem nasal, alterações epifisária, defeitos no SNC, membros e sist. respiratório (6-12 semanas), bem como atraso intelectual, atrofia do nervo óptico e microcefalia (2º a 3º semanas). Anticonvulsivantes ● O uso de Fenitoína e história podem causar a Síndrome da Hidantoína fetal, caracterizada pela restrição do crescimento intrauterino, microcefalia, retardo, ponte do nariz larga, hipoplasia das unhas e etc. ● Gardenal: seguro ● Valcote: defeitos craniofaciais, cardíacos e dos membros, retardo mental e defeitos no tubo neural Antineoplásicos Inibem mitoses em células de divisão rápida, causando restrição do crescimento intrauterino, defeitos esqueléticos e malformações do SNC. Inibidores da ECA Causam oligoidrâmnio, morte fetal, hipoplasia de ossos do crânio, restrição do crescimento e anormalidade cardiovasculares. Ácido retinóico Causa dismorfia craniofacial, micrognatia, fenda palatina, aplasia do timo, defeitos cardiovasculares e do tubo neural e prejuízo neuropsicológico Drogas Tabagismo Causa restrição de crescimento intrauterino (prognóstico de morte infantil) e parto prematuro, bem como anormalidade cardíacas e urinárias, fendas orofaciais, problemas comportamentais; a nicotina causa vasoconstrição uterina, o CO causa hipóxia fetal crônica, perturbando, então, o desenvolvimento mental da criança. Álcool Causa a Síndrome Alcoólica Fetal (SAF), que causa microcefalia, fissuras palpebrais curtas, pregas epicantais, hipoplasia do maxilar, nariz curto, lábio fino, doenças cardíacas e sulcos palmares anormais; outrossim, essas crianças também apresentam problemas comportamentais e deficiência cognitiva; todos os males causados pelo alcoolismo na gravidez foram reunidos no chamado Distúrbio do Espectro Alcoólico Fetal (DEAF). Drogas ilícitas ● Maconha: baixo peso ao nascimento e alterações do sono nos 2 primeiros meses de gestação ● Cocaína/Crack: aborto espontâneo, prematuridade, restrição de crescimento intrauterino, microcefalia, infarto cerebral, anomalias urogenitais, distúrbios neurocomportamentais e anormalidades neurológicas. ● Heroína/metadona: disfunção do SNC, restrição de crescimento, microcefalia, convulsões no momento do parto e dependência química. OBS! Café (>350 mg/dia → risco de aborto e baixo peso ao nascimento), chá, bebidas tipo cola, à base de chocolate e algumas drogas não são considerados teratógenos humanos. Contaminantes ambientais ● Mercúrio orgânico: doença de minamata fetal (atrofia cerebral, convulsões, déficit intelectual e cegueira) ● Praguicidas: restrição do crescimento, parto prematuro, malformações cardíacas e do SN ● Chumbo: restrição do crescimento, abortos, distúrbios neurocomportamentais e psicolmotores Agentes infecciosos ● Rubéola: Síndrome da Rubéola Congênita (catarata, surdez, defeitos cardíacos, ocasionalmente microftalmia e defeitos dentários, podendo ocasionar déficit mental em um estágio mais avançado de gravidez) ● Citomegalovírus (CMV): ○ no 1º trimestre de gestação - aborto espontâneo ○ após o 1º trimestre: baixo peso corporal, microftalmia, cegueira, microcefalia, calcificações cerebrais, déficit mental e psicomotor e surdez; alguns casos podem manifestar alterações somente na infância (perturbações audiólogas, neurológicas e neurocomportamentais) ● Toxoplasmose: causa déficit mental, calcificação cerebral, hidrocefalia, microftalmia e alterações oculares; o tratamento antiparasitário ao recém-nascido previne o agravamento das alterações mentais; os fetos podem não apresentar alterações ao nascimento, aparecendo somente tardiamente ● Sífilis ○ Até a 20º semana: presença no citotrofoblasto nas vilosidades coriônicas (tratamento materno previne o comprometimento fetal) ○ Após a 20º semana: microrganismo atinge o feto em desenvolvimento, causando surdez, hidrocefalia e déficit mental; se a criança não for tratada, leva à lesões no parto, dentes malformados e faces anormais; mães não tratadas leva à morte ● Zika: capaz de ocasionar malformações congênitas especialmente no SNC e alterações urinárias Agentes físicos ● Radiações ionizantes: microcefalia, defeitos no crânio, espinha bífida, cegueira, defeitos nas extremidades e fenda palatina, déficit intelectual. ● Temperatura ○ Hipertermias: fator introduzido por agentes infecciosos, causa anencefalia, espinha bífida, déficit intelectual, microftalmia, anormalidade faciais e malformações cardíacas. Condições materna ● DM: 4x maior o risco de malformações congênitas (mortes neonatais e recém-nascido macrossômicos), bem como defeitos no tubo neural e cardíacos ● Deficiência nutricional: baixo peso ao nascimento, maior risco de esquizofrenia em casos de restrição alimentar severa ● Obesidade: defeitos no tubo neural (2x mais chances), defeitos cardíacos, onfalocele e anomalias múltiplas. Diagnóstico pré-natal Técnicas que visam a detecção de malformações, anormalidades genéticas, crescimento fetal geral e as complicações da gravidez, como anormalidades placentárias e uterinas. A ultrassonografia é uma dessas técnicas, em que as ondas sonoras de alta frequência são refletidas pelos tecidos para criar imagens, nela é possível observar idade e crescimento fetal, presença de anormalidades congênitas, quantidade de líquido amniótico, posição de placenta, fluxo sanguíneoe gestação múltipla; um dos testes feito é o da Translucência nucal (pele que fica na nuca do feto), em que valores normais são até 2,5 mm; há também o crescimento craniocaudal, diâmetro encefálico, abdominal e femural. Uma outra técnica é a utilização de testes sorológicos maternos, que avalia concentrações de algumas proteínas específicas no sangue materno, como a α-feto proteína (AFP) e a hCG. A amniocentese também é uma técnica utilizada nesses momentos, analisando as [AFP] e das células fetais (cromossomos); pode levar a morte fetal (1:300 a 1:500 mortes por procedimento) Por fim, o método mais invasivo é a aspiração transcervical/transabdominal de vilosidades coriônicas, em que o tecido retirado e analisado geneticamente em 2-3 dias (muito mais rápido que a amniocentese, que precisa deixar em meio de cultura); risco de perda 2x maior que a amniocentese. Geralmente, é feita devido à fatores de riscos que devem ser analisados, como idade materna (>35 anos), histórico familiar, DM e testes anteriores anormais. Existem, hoje, terapias fetais que auxiliam no crescimento do feto, como: ● Transfusão fetal: em casos de anorexia, em que é feita uma transfusão sanguínea no feto via cordão umbilical ● Cirurgia fetais ● Tratamento medicamentoso fetal
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