Margem de Segurança

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Daniela Carvalho - TLVI 
MARGEM DE SEGURANÇA 
• Margem de segurança: risco de ter alguma toxicidade, algum efeito reação ou evento adverso (não 
necessariamente tóxico; qualquer coisa que acontece que eu não queria que acontecesse). 
Estudamos a margem de segurança para avaliar os riscos no uso dos fármacos. Em margem de 
segurança estudamos somente os RISCOS. 
o Ex: se ao aplicar o medicamento ele sai da veia -> evento adverso; se ao tomar o 
medicamento ele causar queimação estomacal -> ele é além de um evento adverso também 
uma reação adversa. 
o Parâmetros para avaliação do risco do uso do fármaco: 
▪ 1 -> Características do fármaco/ medicamento 
▪ 2 -> Características do paciente (temos reatividades diferentes: função hepática, 
idade, patologias, etc). 
▪ 3 -> Índices matemáticos (índice protetor, índice terapêutico e janela terapêutica – 
associam as características do fármaco e do paciente). 
▪ 4 -> Monitoramento pelos médicos (se a margem de segurança é baixa tem que 
monitorar). 
• Se for fármaco avaliamos apenas os parâmetros acima citados (1 a 4). Se for um medicamento além 
deste, também terá mais um parâmetro: 
o 5 -> Monitoramento pela indústria farmacêutica 
• Indústria farmacêutica e o médico são parâmetros importantes na margem de segurança. 
• Evento adverso: qualquer coisa que acontecer que eu não queria que acontecesse. Ex: ao injetar o 
medicamento ele sai da veia; fármaco chega ao estomago e causa queimação (é também uma 
reação adversa do fármaco). 
• Estudos não clínicos ou pré - clínicos: estudo em animais, antes de ser testado em humanos. In vitro 
ou em in vitro. Pode ser usados em órgãos que seriam descartados (ex rim com tumor extraído), 
desde que seja autorizado pelo comitê de ética. 
• Estudos clínicos: estudos realizados em pacientes. Utilizados para determinar a dose efetiva, 
toxicidade etc. 
o Fase I: cinética -> em pacientes hígidos (saudáveis); poucos voluntários. Avalia: 
farmacocinética; tolerabilidade; potência; ação farmacológica. 
o Fase II: doses -> pacientes doentes. Realizada pelo farmacologista e pesquisador clínico. 
Avalia: eficácia; esquema posológico; tolerabilidade 
o Fase III: eficácia -> pacientes doentes; até a fase três é feito somente em adultos, para ser 
realizado em crianças deve se pedir autorização depois que já se tiver a margem de 
segurança e relação risco/benefício. Realizada pelo pesquisador clínico. Avalia: Eficácia 
comparativa; Esquema posológico ótimo; Tolerabilidade (incidência de efeitos). 
o Fase IV: margem de segurança e colocação no mercado -> pacientes doentes. Realizada por 
todos os médicos. Avalia: Vigilância da Eficácia; Incidência de efeitos indesejáveis; 
disponibilidade para prescrição. FARMACOVIGILÂNCIA (esquema utilizado para registrar 
efeitos adversos, e reações tóxicas nos pacientes). 
o Desde a fase I deve se ter autorização do comitê de ética; na fase III deve se ter também 
aprovação do ministério da saúde. 
Daniela Carvalho - TLVI 
• Curva de reatividade -> relação de dose com indivíduos que tem o efeito desejado. Vamos 
aumentando a dose e observando a presença de efeito em cada um. 
o Os pacientes hiper-reativos (reage a baixas doses), normorreativos e hiporreativos (reage 
somente à doses maiores) terão efeitos diferentes, chega um momento que todos terão 
efeito (começamos com doses baixas e vamos aumentando até todos terem efeito→ se na 
dose inicial alguém já tiver efeito, devemos começar com doses menores) -> a partir dela 
estabelecemos: 
o Dose efetiva mínima – DE1 (quando alguém começa a ter efeito) -> pode ser mutável entre a 
população. 
o Dose efetiva 99 - DE99 (não colocamos 100%; é a dose efetiva máxima, mas sempre alguém 
pode tomar e não ter efeito) 
o Dose efetiva 50 – DE50 (calculamos a média e o desvio padrão). 
o Estudamos também por meio destas observações os efeitos adversos, reações adversas e 
toxidade -> não existe fármaco/ medicamento que não possua reação adversa. 
o Dentro das doses utilizadas para efeito não tem toxicidade, mas tem reação adversa (sempre 
estará presente). 
• Temos também uma curva para a toxicidade 
o Dose tóxica mínima: 
o Dose tóxica 50 
o Dose tóxica 99 
• Temos também uma curva para avaliar a letalidade 
o Dose letal mínima 
o Dose letal 50 
o Dose letal 99 
o OBS: a dose letal pode estar dentro da curva de toxicidade (se sobrepor), antes mesmo de ser 
atingir a dose letal mínima -> a depender da reação do organismo frente a este efeito tóxico 
(p ex: este efeito tóxico pode ser sístole cardíaca – grandes chances de o paciente ir a óbito). 
• OBS: antialérgicos também podem causar reações alérgicas pois é uma substância química estranha 
que não temos como ter certeza qual será a reação no organismo do indivíduo -> ele pode diminuir a 
liberação de histamina (ação do fármaco), mas a hora que for reconhecido pelo organismo como 
uma substância estranha, ele pode produzir anticorpos. 
• Índices matemáticos: 
o Relação risco/benefício: 
▪ Avaliamos a relação da dose tóxica com a dose efetiva, e da dose letal com a efetiva -
> para o médico é importante estas relações, pois teremos certeza que estamos 
dando a dose segura ao dar a dose efetiva 50 para o paciente (pois a dose tóxica só 
começa a partir da dose efetiva máxima) → lembrar que o paciente pode ter reações 
adversas sempre (e reação adversa é um tipo de risco), ou seja, não significa que o 
paciente terá somente benefícios. 
▪ DT50/DE50 -> dose tóxica 50 (risco) sobre dose efetiva 50 (beneficio) → ÍNDICE 
PROTETOR 
• Ex: se for = 2 -> significa que o dobro da dose que causa efeito em 50%, vai 
causar toxicidade em 50% -> a margem de segurança é baixa. 
• A dose efetiva 50 causa efeito em 50% das pessoas. 
Daniela Carvalho - TLVI 
• Quanto maior este número mais seguro é meu fármaco. 
• Quanto maior o IP maior é a margem de segurança. 
• Ex: índice protetor da penicilina é 100% -> significa que a dose toxica é 100 
vezes maior que a dose efetiva em 50% dos pacientes -> é bem seguro (tem 
alta margem de segurança), mas não garante que não vai ser tóxico (por 
exemplo, o paciente pode ser alérgico a ela). 
▪ DL50/DE50 -> dose letal 50 (risco) sobre a dose efetiva 50 (benefício) → ÍNDICE 
TERAPÊUTICO 
• A dose letal pode ser menor que a dose toxica 1? R: não, pois não tem como o 
fármaco ser letal antes de ser tóxico; pois no geral é a toxicidade que leva à 
morte. 
o Os índices matemáticos trabalham com 50% e não com doses individuais, por isto 
trabalhamos com o conceito de: 
▪ JANELA TERAPÊUTICA: é o intervalo entre a dose efetiva mínima e a dose toxica 
mínima. Dentro dela analisamos o perfil cinético, fazendo relação entre o tempo e os 
níveis terapêuticos mínimo e o máximo tolerado (dose toxica 1). 
• Relação risco/beneficio: avaliamos os benefícios e os riscos do uso de determinado fármaco nos 
pacientes (ex: fármaco é hepatotóxico -> mesmo assim utilizamos, por quê? Porque o benefício que 
estou tentando alcançar compensa este risco ao qual o paciente estará exposto; por que utilizar um 
medicamento forte para uma afecção que pode ser curada até com “água”?). Não é uma relação 
matemática (elas só nos dão uma idéia do risco/benefício). 
o Risco/benefício: é analisar se o que queremos de benefício no paciente compensa o risco que 
ele vai correr utilizando determinado medicamento. (Ex: quimioterapia). 
o É o médico que faz a relação risco benefício, deve analisar a necessidade do medicamento, 
sua toxicidade e os riscos em relação ao efeito benéfico desejado. 
• Estudo quantal: quantificamos quantas pessoas tiverem o efeito com o fármaco que estamos 
analisando (50%, 10%, etc). 
• Estudo gradual: graduar a resposta dos indivíduos frente ao fármaco estudado (nos permite fazer 
individualização de doses, pois analisamos o quanto cada um tem de efeito). Ex: qual a melhor dose 
de um antihipertensivo para causar um efeito bom no paciente? 
• Ensaios farmacológicos crônicosou agudos: ex: “quando uma pessoa toma um AINE por vários anos 
e anos, poderá ter úlceras gástricas e lesões renais -> isto por que esta sendo exposta cronicamente 
a este medicamento”. 
• Ensaios clínicos farmacológicos: 
o Estudo da farmacocinética -> fase I 
o Estudo da eficácia -> fases II III e IV 
o Estudo da farmacodinâmica -> fases II III e IV 
o Tolerância e toxicidade -> I, II, III e IV 
• Estudos que a indústria farmacêutica faz: 
o Estudos de toxicidade de dose única (aguda) 
o Estudos de toxicidade de doses repetidas 
o Estudos de toxicidade reprodutiva 
o Estudos de genotoxicidade 
o Estudos de tolerância local 
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o Estudos de carcinogenicidade 
o Estudos de interesse para a avaliação da 
o Estudos de interesse para a avaliação da segurança 
o Estudos de toxicocinética 
 
Fonte: https://www.sbppc.org.br/portal_participante/img/fases.png 
A indústria gasta muito na fabricação de novos fármacos, inicia os estudos com um número muito grande de 
substância, para chegar em uma para aprovar. Leva em média 16 anos para fazer estes estudos e inserir 
este medicamento no mercado. 
• Efeitos: é o que o fármaco altera e que leva a efeitos desejados ou não desejados. 
o Não desejados: no momento que você “seleciona” o efeito desejado, todos os demais que 
possam ocorrer são não desejados; pode ser nocivo ou colateral. Pode ser devido à ação 
farmacológica do fármaco ou por outros fatores (p ex: se um medicamento precipita na 
mucosa gástrica e agride -> não é uma ação farmacológica dele, e sim uma estrutura química 
dele que esta agredindo). 
o Desejados: é um só (aquele efeito que você quer no paciente, mas pode ter mais de um 
efeito desejado); eficácia (é o efeito que você quer) e potência (quando o fármaco faz o 
efeito com uma dose menor que outro que tem o mesmo efeito, ele é mais potente). 
• Variações individuais mais importantes: raça, farmacogenética (indivíduo pode ser hiperrreativo por 
ter mais enzimas p ex), esteroisomeros (existem fármacos que são cis ou trans, e isto muda sua 
interação com os receptores, podendo ou não ter efeito -> pode ser dextrogiro ou levogiro).