Síntese e Degradação de Glicogênio

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Síntese e Degradação 
Glicogênio
> glicogênio: é um polissacarídeo de unidades de glicose. É formado quando há excesso de glicose no organismo, e é encontrado no fígado e no músculo esquelético. É armazenado em grânulos citosólico, formado por partículas beta. E as glicoses são unidas entre si por ligações a-1,4 e a-1,6
> O fígado armazena o excesso de carboidrato (glicose) na forma de glicogênio, e o envia, pela corrente sanguínea, a outros tecidos, quando necessário. O músculo armazena glicose apenas para consumo próprio, e só utiliza durante o exercício, na contração muscular e quando há necessidade de energia rápida, na fermentação lática. No repouso, a preferência é pelos lipídeos, justamente para manter a reserva de glicose, glicogênio,
> a vantagem de armazenar a glicose nessa forma é devido a facilidade na mobilização, já que a glicose vai estar compactada em um lugar menor e em locais específicos. Grandes quantidades de glicose-6-fosfato dentro da célula provocam um aumento da pressão osmótica. Nessas condições a água terá tendência a entrar para dentro da célula, provocando um aumento do seu volume e eventual lise. Por isso, a glicose-6-fosfato vai ser armazenada sob a forma de um polímero: o glicogénio. O glicogénio é pouco solúvel, o que não provoca aumento da pressão osmótica.
> o glicogênio serve como um tampão para manter os níveis sanguíneos de glicose.
> a glicose do glicogênio, quando liberada, ao contrário dos ácidos graxos, pode fornecer energia na ausência de oxigênio e sendo suprimento para atividade anaeróbia.
> em estado alimentado: síntese de glicogênio, processo chamado de glicogênese, devido ao excesso de glicose
> em estado de jejum ou exercício físico: degradação de glicogênio, processo chamado de Glicogenólise. 
> o tecido adiposo e o triacilglicerol (lipídeos) também fazem parte da reserva energética 
> glicogenina: proteína presente no centro de todo glicogênio. 
Glicogenólise
1) Glicogênio-fosforilase: quebra uma ligação (α1→4) entre dois resíduos de glicose em uma extremidade não redutora do glicogênio, removendo a α-D-glicose-1-fosfato terminal, através do ataque por um fosfato inorgânico, fazendo fosforólise. Essa enzima libera glicose até 4 resíduos antes de uma ramificação. Utiliza piridoxal, um derivado da vitamina B6, como cofactor. Essa enzima vai clivando as glicoses até chegar na ramificação. A glicose é liberada na forma de glicose-1-fosfato.
2) Enzima desramificadora: quando chega ao ponto das ramificações, a glicogênio-fosforilase não é mais capaz de quebrar o glicogênio, é aí que entra a enzima desramificadora, que possui duas atividades diferentes: 
 1. Transfere 3 dos 4 resíduos de glicose remanescentes na ramificação para uma outra extremidade da cadeia do glicogênio, formando uma nova ligação α-1,4, esses resíduos, então podem ser liberados pela glicogênio-fosforilase
 2. O resíduo restante ligado por ligação α-1,6 é liberado como glicose pela atividade da α-1,6 glicosidase, numa hidrólise.
OBS.: a glicogénio-fosforilase é mais rápida do que a enzima desramificadora, visto que os ramos exteriores do glicogénio são degradados muito rapidamente no músculo em poucos segundos quando é necessária muita energia. A degradação do glicogénio além desse ponto exige a ação da enzima desramificadora que é portanto mais lenta, o que explica em parte o fato do musculo só poder exercer a sua máxima força durante poucos segundos.
3) Fosfoglicomutase: Essa enzima catalisa a reação, que inicialmente fosforila a glicose-1-fosfato em um resíduo de serina. Essa proteína doa um grupo fosforil ao C-6 do substrato (a glicose-1-fosfato), formando glicose-1,6-bifosfato, depois, a serina recebe um grupo fosforil do C-1, formando glicose-6-fosfato. Reação livremente reversível. 
> a glicose-6-fosfato é utilizada na glicólise do músculo. Esse tecido não possui glicose-6-fosfatase, porque não pode transformar esse substrato em glicose. Assim, não pode transferir glicose ao sangue. 
> no fígado, a glicose-6-fosfato é hidrolisada a glicose e liberada na circulação sanguínea. A glicose-6-fosfatase (enzima não presente no músculo) desfosforila a glicose-6-fosfato no RE do fígado e forma a glicose que passará pelo GLUT e será liberada. Ela também pode entrar na gliconeogênese do fígado, para armazenar em glicogênio. 
Glicogênese 
> ocorre em quase todos os tecidos, mas é mais importante no fígado e músculo esquelético.
1) O ponto de partida da síntese do glicogênio é a formação da glicose-6-fosfato, pela hexocinase ou glicoquinase. 
2) depois, para poder ser utilizada, a glucose-6-fosfato é primeiro isomerizada a glucose-1-fosfato, pela enzima fosfoglicomutase. 
3) UDP-glicose-pirofosforilase: a adição de glicose-1-fosfato ao carbono 4' da extremidade da cadeia de glicogênio não é uma reação favorecida termodinamicamente, uma vez que o potencial de transferência de fosfato das ligações C-O-P normais é bastante baixo. Por isso, a glicose-1-fosfato vai ser ativada através da reação com a uridina trifosfatada (UTP), pela ação catalisadora da UDP-glicose-pirofosforilase, e vai ser transformada numa espécie com alto potencial de transferência de fosfato, formando a Uridina difosfato glicose (UDP-G).
4) Glicogênio-sintase: UDP-glicose é o doador imediato dos resíduos de glicose na reação catalisada pela glicogênio-sintase, que promove a transferência da glicose da UDP-glicose para uma extremidade não redutora de uma molécula ramificada de glicogênio, unindo o carbono 4 do glicogênio e o carbono anomérico da glicose, fazendo uma ligação (α1→4). Assim, a UDP é liberada. 
5) a molécula de glicogênio é ramificada, mas a glicogênio sintase não é capaz de sintetizar ligações α-1,6 (ou seja, ramificações). Como as ramificações são sintetizadas? Pela ação da enzima ramificadora, que transfere uma pequena cadeia de 6 ou 7 resíduos de glicose da extremidade para uma parte mais interna da molécula, criando uma ligação α-1,6. Esse processo é feito para que aumente a área de contato, tornando a molécula mais solúvel e além disso, aumentar o número de sítios acessíveis a glicogênio-fosforilase e a glicogênio-sintase, as quais agem somente nas extremidades não redutoras. A síntese prossegue por adição de resíduos de glicose às extremidades não-redutoras, catalisada pela glicogênio-sintase.
6) A glicogénio-sintase só consegue adicionar glicose às cadeias de glicogénio pré-existentes, não é capaz de começar a síntese de uma nova molécula de glicogénio. A síntese desde o início do glicogênio é iniciada pela adição de uma molécula de glicose a um resíduo de tirosina de uma proteína denominada glicogenina. Ou seja, a glicogênio- sintase necessita de um "primer", um resíduo por onde começar, que deve ser formado por pelo menos quatro moléculas de glicose.
 - Quando, na degradação anterior, não houver permanecido um núcleo de glicogênio que dê suporte para a extensão da cadeia, ela necessita desse iniciador, a glicogenina. 
 - A glicogenina é ao mesmo tempo o iniciador e a enzima que catalisa a montagem.
 - A glicogenina é uma glicosiltransferase constituída de 2 subunidades idênticas. Cada subunidade catalisa a adição de 8 unidades glicosil a outra subunidade, formando polímeros curtos de glicose alfa 1,4 que se ligam a uma tirosina.
- A UDP glicose é usada como doador de glicose.
Doenças do armazenamento de glicogênio
> Tipo 0: a enzima afetada é a glicogênio-sintase, afetando o fígado, abaixando a glicose sanguínea e causando morte prematura
> Tipo Ia (von Gierke): a enzima afetada é a glicose-6-fosfatase, afetando a fígado, causando insuficiência renal
Regulação: 
> é uma regulação integrada, ou seja, a regulação ocorre de tal forma que a estimulação de uma via inibe a outra.
> a degradação e a síntese de glicogênio são efetuadas por vias distintas e ativadas em situações fisiológicas opostas.
> as enzimas que são reguladas são: Glicogênio-fosforilase (degradação, remove a glicose) e. Glicogênio- sintase (síntese, adiciona glicose)
1) Regulação da Glicogênio-fosforilase:> A degradação do glicogênio ocorre no jejum com fosforilação das enzimas.
> Regulação covalente: 
 - No músculo, a presença de adrenalina indica que essa enzima deve ser fosforilada e, portanto, ativada. Isso ocorre quando há uma alta concentração de AMP e Ca2+ na célula, quando o corpo está num estado de jejum, ou em atividade física, e necessita de mais energia.
A glicogênio-fosforilase-quinase adiciona 2 grupos fosfatos a glicogênio-fosforilase b (menos ativa) formando a glicogênio-fosforilase a (mais ativa) 
A fosfoproteína-fosfotase (PP1) atua quando o musculo está em repouso, desfosforilando a glicogênio-fosforilase a e formando a glicogênio-fosforilase b (menos ativa, o que não degradará mais o glicogênio)
 - No fígado, a presença de glucagon indica que a glicogênio sintase deve ser fosforilada, se tornando mais ativa. 
A PKA fosforila a enzima glicogênio-fosfatase-quinase, assim, ela também fica mais ativa para fosforilar a glicogênio-fosforilase b que está inativa e forma a glicogênio-fosforilase a, ativa, permitindo que esta degrade glicogênio para liberar glicose.
Com a alta presença de glicose no sangue, num estado alimentado, quem vai agir será o hormônio insulina, e terá menos glucagon. Assim, a fosfoproteína-fosfatase (PP1) será ativada, o que vai desfosforilar a glicogênio-fosforilase a, formando a glicogênio-fosforilase b (inativa). O que incentivará a glicogênese 
> Regulação alostérica: alta concentração de AMP e Ca2+ favorece a ação da glicogênio-fosforilase para obtenção de mais energia na degradação do glicogênio.
2) Regulação da Glicogênio-sintase: 
 > Regulação covalente: 
 - Altas concentrações de insulina, glicose e glicose-6-fosfato ativam a fosfoproteina-fosfatase (PP1) que irá desfosforilar a glicogênio-sintase b e formará a glicogênio-sintase a, que está desfosforilada e ativa
 - Em altas concentrações de glucagon e epinefrina (adrenalina), e baixas concentrações de insulina, a glicogênio-sintase-cinase é ativada e fosforila a glicogênio-sintase a, formando a glicogênio sintase-b que estará inativa. A glicogênio-sintase-cinase 3 também fosforila a glicogênio-sintase, inativando-a. A insulina ativa a PKB, que por sua vez inativa a GSK3, impedindo a inativação da glicogênio-sintase.
- A insulina regula a ativação de PP1 e a inativação de GSK3, incentivando a síntese de glicogênio.
> a insulina estimula a desfosforilação (inativação) e inibe a fosforilação 
> o glucagon/adrenalina estimulam a fosforilação (ativação)