Transmissão Colinérgica e seus Receptores

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Farmacologia- Transmissão Colinérgico 
O alcaloide extraído de alguns fungos, é uma substância alucinógena que atua nos receptores do tipo muscarinico cujo principal efeito sobre o sistema nervoso humano é a contração das pupilas. A transmissão colinérgica envolve o sistema parassimpático, no qual o principal neurotransmissor é a acetilcolina que vai atuar nos seus receptores, 2 tipos principais: 
· Existe a transmissão colinérgica que envolve receptores nicotínicos, o nicotínico neuronal e o nicotínico muscular, presentes principalmente na placa motora, ou também chamada de junção neuromuscular.
· Existe os receptores muscarinicos, que recebem esse nome em virtude da descoberta dessa substancia, a muscarina no cogumelo que é o Amanita muscaria, e esses receptores muscarinicos tem 5 tipos: M1; M2; M3; M4 e M5. Os receptores ímpares são ligados a proteína Gq, e os receptores pares (M2 e M4) e são ligados a proteína Gi e G0. O que precisa saber é onde esses receptores estão localizados e qual a resposta que vai ser gerada. 
A muscarina vai atuar nos receptores do tipo M1 e M5, que estão presentes no sistema nervoso central. Ambos os receptores estão ligados a proteína Gq, então eles vão aumentar a atividade no sistema nervoso. E esse aumento da atividade pode levar a uma desregulação nas sinapses nervosas e acarretar perturbações. 
M1, M4 e M5 estão presentes no sistema nervoso central, gânglios e nervos. 
M3 está presente na musculatura lisa no endotélio vascular e também nas glândulas. E o receptor M2 está presente no coração, participando da propagação do impulso nervoso. 
Obs: Os fármacos, eles não vão criar algo novo no nosso corpo, ele vai alterar mais ou para menos alguma função fisiológica que está desregulada. Assim, se eu sei como a acetilcolina atua nesses receptores e sua resposta, podemos, através de fármacos ou drogas, podem degradar ou desativar enzimas presentes no nosso corpo. 
Transmissão Colinérgica 
Acetilcolina → gera um potencial de ação →abre canais para Ca2+ → Ca2+ + Proteína RAb → Interage com proteínas presentes no terminal axonal + as Vamps(proteínas de membranas associadas a vesículas) e Snaps(proteínas associadas aos sinattossomos). 
Quando chega o potencial Ca2+ entra e se liga a RAb, e ela interage as Vamps e Snaps, o que permite a exocitose do neurotransmissor, que no caso é a acetilcolina, ela vai atuar em receptores muscarinicos e receptores nicotínicos, tanto na membrana pós-sináptica como também na membrana pré-sináptica, aumentando ou reduzindo a transmissão neuronal. Além disso, essa acetilcolina ela pode sofrer a ação de uma enzima, chamada de Acetilcolinesterase, e ela vai controlar a quantidade de Acetilcolina na fenda sináptica. Quando a acetilcolina sofre a ação da enzima, ela vai ser transformada ou clivada em colina e Acetato, essa colina vai ser recaptada e essa receptação da colina, faz com que seja reaproveitado o substrato para a síntese da acetilcolina. 
Colina (do meio) + Acetil CoA (do ambiente oxidativo) → (sofrer a ação de uma enzima) Acetilcolina transferase → (formando) Acetilcolina (e essa vai ser vesiculada para posterior exocitose, quando houver o potencial de ação). 
Ex: A toxina botulínica, ela vai inibir a ação nas proteínas Vamps e Snaps, que são proteínas importantes para a exocitose na vesícula. E se não tiver a exocitose e nem a presença da acetilcolina na fenda sináptica ou no terminal axonal, não vamos ter determinados estímulos. Quando falamos da aplicação de Botox, a principal ação dele é gerar paralisia muscular, ou seja, não leva a contração. 
Na placa motora existe o receptor nicotínico neuronal- está envolvido com o processo de despolarização e nicotínico muscular- está envolvido com a despolarização, abertura de canais para Ca2+ na musculatura esquelética, fazendo com que tenhamos a contração. 
· Acetilcolina atuando no coração (M2) – dependendo do estimulo pode ter uma parada cardíaca. Quando se tem o coração acelerado, tem a taquicardia (envolvido com a ação simpática), e a bradicardia (tem uma ação parassimpática). Se não tiver o estimulo necessário o coração vai desacelerar, gerando bradicardia. 
· Receptor M4-Gi, no sistema nervoso vai gerar uma inibição no neurônio, isto é o potencial de ação será inibido e isso reduz o processo de despolarização.
· Receptor M1 e M5-Gq, no sistema nervoso atuam de forma contraria a Gi, devido o influxo de Ca2+ que tem carga positiva e deixa a célula excitada, ou seja, com aumento da taxa metabólica bioquímica, como consequência no neurônio ocorre o aumento da transmissão sináptica, isto é, gera a despolarização neuronal.
Importante: O neurônio pode ter dois estados: 1- Despolarizado: que é o aumento da atividade neural, ou 2- Inibido/Depressivo: Baixa atividade neuronal.
· Receptor M3: Ele terá várias ações, sendo encontrado no musculo liso, na glândula e no endotélio vascular. No musculo liso gera contração, na glândula gera a secreção
Repostas - Parassimpáticomiméticos: Agonistas Muscarínicos
O agonista é aquela droga que fará o efeito semelhante ao ligante endógeno.
Parassimpáticomiméticos: São substâncias que vão mimetizar a ação parassimpática, ou seja, fazer a mesma coisa que o parassimpático/acetilcolina faz. 
Ex: Metacolina, carbocol, muscarina e pilocarpina, sendo que a pilocarpina é muito utilizada, principalmente, em tratamentos para glaucoma. Todas essas vão atuar em receptores muscarínicos.
A pilocarpina atuante no coração tem como resposta bradicardia, no TGI aumenta o peristaltismo, entendendo melhor: No intestino há uma camada de tecido muscular liso, onde há o receptor M3-Gq, que age aumentando a contração. Na bexiga, causa aumento da diurese. No olho, causa miose (contração da pupila), receptor M3 faz a contração da musculatura longitudinal.
· No coração: Diminuição da frequência cardíaca, diminuição da velocidade de condução do nodo atrioventricular (AV), e diminuição da força de contração (Efeito inotrópico negativo- Quando se tem a atuação de um ligante no receptor M2, e isso vai reduzir a força de contração, gerando bradicardia).
· Musculatura Lisa: Ex- Brônquio: M3-Gq, havendo broncoconstricção associado ao aumento da secreção traqueobrônquica. Por exemplo, a asma é caracterizada por uma broncoconctricção associado ao um mecanismo de hipersecreção, sendo assim os receptores muscarinicos seriam prejudiciais, sendo melhor usar um antagonista muscarínico- o brometo de ipratropio (Atrovent)- como efeito colateral, temos o ressecamento, taquicardia, constipação, midríase, aumento da pressão.
· Musculo Liso Vascular- Vasodilatação- receptor M3-Gq. O endotélio vascular é uma camada simples de Tecido epitelial simples pavimentoso sendo um tecido especializado que reveste os vasos sanguíneos. Então, quando a acetilcolina age nos receptores M3, no endotélio, e o Ca 2+ começa a aumentar no meio intracelular, ele se junta a calmodulina e vai ativar a enzima NO-sintase, que vai converter a aginina em citrulina, liberando alguns composto como, o NADP e NO. O oxido nítrico, por ser um gás, se difunde do endotélio vascular para a musculatura lisa. Já na musculatura lisa, esse endotélio ativara a guanilil-ciclase, que converte o GTP em GMPc que ativará a proteína Cinase G, a PKG, e ela vai fechar canais para Ca2+ na membrana e no reticulo, e abrir canais para K+, levando ao mecanismo de hiperpolarização que inibe o processo de contração da musculatura lisa, levando ao uma vasodilatação, que reduz a resistência periférica vascular reduzindo a pressão.
Exemplo de medicamento doares de Oxido Nítrico que gera vasodilatação: Nitroprusiato de sódio. 
· Na glândula: Estimula a exocitose/contração da glândula. O mecanismo se da pela atuação da acetilcolina atuando em receptores M3, que vão causar a contração das glândulas, levando a exocitose do conteúdo.
· No trato urinário: Contração do músculo detrusor da bexiga- aumento da pressão miccional (micção) e peristaltismo uretral.
Acetilcolina induz a micção, e adrenalina impede a micção.
· No estômago: o nervo vago (nervo de estímuloparassimpático) pode estimular as células G (gastina estimula a secreção gástrica lá nas células parietais, CCK-B proteína Gq cálcio). Pode estimular células ECL que vão produzir histamina, que também vão atuar nas células parietais(H2). O nervo pode atuar também em M3, estimulando a expressão da bomba de prótons. Não utiliza antagonistas de M3, pois vai influenciar em outros locais. Inibidores de prótons vão agir na bomba de prótons, são indicados para tratar gastrite. Ranitidina e Simetidina são antagonistas do receptor H2. A longo tempo de uso, pode ocorrer dispepsia(prejuízo na digestão das proteínas).
· Na vesícula biliar: os agonistas muscarínicos estimulam a secreção do conteúdo da vesícula biliar, fazendo com que tenha a emulsificação de gordura. Absorção de ácidos graxos.
IMPOTANTISSIMO: Antagonista Muscarinico
O mais conhecido é a atropina, ela vai antagonizar os efeitos dos agentes que atuam nos receptores muscarínicos.
Ação da Tropina: A tropina no coração causa taquicardia, no TGI diminui o peristaltismo como consequência não há movimentação do intestino, a pessoa fica “constipada”, a secreção glandular diminui como consequência, pode ter ressecamento, boca seca -xerostomia-, na bexiga, reduz a micção.
Agonistas muscarínicos são prejudiciais à asma. O antagonista usado no tratamento da asma é o brometo de iapatropio (Atrovent)- impede a ação colinérgica na musculatura do brônquio e na secreção. Efeitos colaterais (taquicardia, constipação, diminuição da diurese, ressecamento, midríase, aumento de pressão(hipertenso).
Escopolamina: cólica é contração da musculatura e a dor é o resultado da lesão da contração (mecanismos inflamatórios). Para o primeiro usa escopolamina. Para o segundo, atinflamatório(buscopam composto).
Ação dos antagonistas muscarínicos:
· Aumento da freqência cardíaca
· Boca seca
· Midríase
· Broncodilatação
· Antiespamódico em distúrbio do TGI
· Aumento da temperatura corporal
Usos terapêuticos dos antagonistas:
· Distúrbios gastrintestinais;
· Usos oftalmológicos;
· Trato respiratório
· Sistema cardiovascular
· Trato genitourinário
· Doença de Parkinson: é um defeito na produção de dopamina. Baixa quantidade de dopamina faz com que não se tenha controle do neurônio pós sináptico do processo de contração muscular tremores.
· Aumento da ação de ACh logo, o tratamento são antagonistas muscarínicos, como a bezantropina e ofenandrina. Realizam o estímulo do neurônio motor tremores.
Fármacos anticolinérgicos que atuam na junção neuromuscular e gânglios.
Canal ionotrópico: canal envolvido com a entrada de íons.
Sempre associar receptor nicotínico com sódio mecanismos de despolarização excitação neural ou contração da musculatura.
Tipos de receptores:
- Receptores nicotínico de Acho ( agonista e antagonista). 
O atracúrio é o mais conhecido dos derivados da isoquinolina.
Poncurônio e o vecurônico é o mais conhecido dos derivados esteroides. – geralmente os profissionais escolhem um determinado fármaco com base no seu tempo de ação, na qual o atracúrio e o poncurônio vai ter tempo de ação igual e o vecurônico vai ter o metabolismo hepatico. Geralmente quando o fármaco tem metabolismo hepatico eles devem ser usados em momentos específicos, já que durante a cirugia você não ultiliza apenas bloqueadores neuromuscular, pode usar anestésicos, anestésicos, que pode no caso também sofrer a interferência hepatica.
Então, por isso que o poncurônio e o atracúrio é bom que é mais recomendado, o poncurônio ele é mais pedido, porém ele é mais caro, e tem vantagem de eliminação renal, tem meia vida acima de 35 e uma potência em torno de 6, rlem relação com o bloqueador que é a tubocurarina( droga ultilizada, capaz de matar uma pessoa adulta 0.2 mg. 
 Um a gente despolarizante é aquele que vai gerar a despolarização. E o agente não despolarizante é aquele que não vai gerar um processo de despolarização.
Atividade do agonista do receptor nicotínico, então normalmente o canal está fechado e aí meu receptor nicotínico como ele é associado a um ligante, a presença do agonista que é a acetil colina, faz com que os receptores se abra, os íons eles vão entrar dentro da célula e a entrada do íons gera despolarização .
Quando eu falo que um agente é bloqueador não despolarizante, é porque ele vai bloquear o receptor impedindo a despolarização, se eu impresso a despolarização não vai ocorrer contrações. Quais são eles: poncurônio, vecurônico e atracúrio.
E o agente despolarizante ele vai bloquear o receptor porém em seu estado ativo, ou seja o receptor está aberto, porém não vai ter a entrada dos ions: asusinil colina. 
Essa imagem anterior representante a taxa de atividades do receptor, no caso da ausência do receptor você tem sua sequência de movimentação dos receptores entresbo estado aberto e fechado.
Quando você tem um agente não despolarizante, você vai ter no caso um desaparecimento gradual dessa frequência da abertura do receptor no seu estado ativo.
 E no despolarizante você vai ter um desaparecimento gradual dessa atividade que nos chamamos asusinil colina.
Em ambos os casos você não vai ter a entrada dos ions dentro das celulas e isso vai inibir o processo de contração (chamado de bloqueador neuromuscular).
Bloqueadores neuromuscular você vai ter ação de neurotransmissores periféricos. 
Pregabalina:
O gaba é o principal neurotransmissore inibitório do SNC. Cérebro, tronco encefálico e a medula. Relaxamento muscular, tranquilizante, redução da atividade neural. Ela não é um bloqueador neuromuscular mais ela pode interagir com a atividade neural que envolve isso, usada também para epilepsia. 
A succinilcolina ela entra como um agonista do receptor nicotínico igual que o succametono, eles vão antagonisar o receptor porém ele vai está na sua forma ativa, quando. Antagoniso em forma ativa, é sinal que já houve um estímulo, então você vai antagonisar o receptor nesse formato.
Já o poncurônio e companhia eles são antagonista, eles vão reverter uma ação despolarizante que aconteceu e impedir que essa ação aconteça novamente. Eles são usados para gerar o bloqueio neuromuscular ou para reverter um quadro que tenha esse efeito despolarizante sobre esses receptores. 
O succinilcolina: ajuda no relaxamento.
Analisar a imagem.
 
Mostra a junção neuromuscular, que é a parte fisiológica.
 Agentes Anticolinesterásicos: inibe a enzima colinesterase que é a enzima que vai degradar a acetilcolina, na colina e no ácido acetil. O que acontece se inibir a enzima acetilcolinesterase? Ela vai quebrar a acetilcolina e perde a atividade, aumentar a transmissão colinérgica, os efeitos são bradicardia, hipersecreção, hipersalivação, miose.
Os fármacos que aumentam os efeitos colinérgicos: 
Pessoas que estão em um carrinhos de parada, são inibidores reversiveis, efeitos parassimpáticomimeticos semelhante as agonistas muscarinicos e nicotínicos, são usados geralmente nas emergências, ex de uma emergência: taquicardia. Para gerar bradicardia tem que usar fármacos parassimpáticomimeticos, que são os da tabela acima.
Quando está com taquicardia: Quando aumenta a quantidade de acetilcolina na fenda sináptica, aumentando o estímulo vagal no coração- causando bradicardia.
Existem drogas que podem fazer o mesmo papel, porém são drogas que causam intoxicação.
Existem algumas substância agrotóxicas que possuem esses compostos, esses compostos são chamados de organofosforados eles vão inibir a acetilcolinesterase de forma irreversível.
Paciente que chega agricultor, está ultilizando um determinado agrotóxicos, sintomas que o paciente chega no hospital quando está intoxicado pelo organofosforados: dificuldade para respirar, efeito da acetilcolina no receptor m3 da musculatura lisa do bronquio. Porque quando está inibindo de forma irreversível não tem mais acetilcolinesterase, todos os efeitos da ação parassimpática vai começar acontecer- confusão mental, bradepneia, miose, hipersalivação, bradicardia, poliúria. 
Qual o tratamento? Um inibidores de receptor da acetilcolina, atropina pode ser utilizada, bloqueandoa ação da acetilcolina em receptores muscarínicos. Pode usar a succinilcolina e poncuronio, ele é um bloqueador neuromuscular evitando a contração musculares da acetilcolina.
Reativador da acetilcolinesterase:
Pralidoccina é como se fosse um antídoto para as pessoas que foram intoxicadas pelos organofosforados. Ele vai reativar a enzima da acetilcolinesterase fazendo com que tenha concentração reduzida da acetilcolina e com isso reduz o efeito parassimpáticimimetico.
Ampola de atropina: se tiver contato com um gás de organofosforados você não é morto.