Imunodeficiências Combinadas

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Daniela Carvalho – Turma LVI 
 
IMUNODEFICIÊNCIAS COMBINADAS 
• O problema é a gravidade -> é a mais grave de todas. 
• 20% das primárias -> é a segunda mais prevalente. 
o É uma imunodeficiência celular (linf T e B) que afeta 20% dos pacientes com imunodeficiência 
primária. 
• Por comprometer células T e B é muito precoce (nada repõem a resposta da célula T – importante 
na reposta imune inata, adaptativa, resposta contra vírus, bactérias intracelulares, bactérias 
extracelulares oportunistas). 
• O diagnóstico até 3 meses de idade aumenta o prognóstico do paciente em até 85% -> O 
tratamento até 3 meses de idade deve ser feito, pois estes pacientes vão à óbito precocemente. 
• Para resolver a alta taxa de mortalidade precoce devido ao não diagnóstico -> orientação dos médicos 
para detectar e teste de triagem neonatal. 
• O linfócito TCD4 irá reger a resposta imunológica (é o maestro da resposta imunológica), tendo um 
defeito nele, a resposta imune estará toda prejudicada -> por este motivo estes pacientes terão 
manifestações muito precocemente (a ponto de o paciente evoluir para óbito na primeira infecção). 
o Os linfócitos T medeiam a resposta imune celular e são cruciais para o funcionamento 
adequado dos linfócitos B. 
• Esta imunodeficiência predispõe o paciente para qualquer tipo de infecção: bactéria intracelular, 
extracelular, vírus e fungos. Em muito dos casos o paciente fica infectado com mais de um agente. 
• É chamada de combinada pois compromete linfócitos T e B: 
o É um defeito de linfócitos T tanto numérico, quanto funcional. 
o O linfócito B pode estar comprometido só em função, e em número estar normal. 
▪ OBS: existe também deficiência de linfócito T isolada. 
• Apresenta heterogeneidade dos sintomas (distúrbios): 
o Alteração na diferenciação das células T -> função da célula B sempre estará comprometida. 
o Linfócitos B, Células NK e série mieloide podem estar afetados -> alteração de número e 
função das células B, com comprometimento também das NK e série mieloide. 
▪ Resumindo: Célula T sempre estará comprometida; célula B pode estar comprometida 
em número (mas sempre estará comprometida em função); célula NK e série mieloide 
terá comprometimento variável a depender do tipo de imunodeficiência que está 
presente. 
o Quanto mais próximo da stem cell, pior a imunodeficiência (obs: a pior delas é a digenesia 
reticular). 
o Pode – se ter desde imunodeficiência mais grave (com manifestação precoce), até uma 
imunodeficiência mais branda. 
▪ Ex de branda: deficiência de ADA (deficiência de uma enzima que é responsável pela 
degradação das bases purínicas e pirimidínicas do metabolismo celular) -> devido a 
ausência desta enzima, após o nascimento, começa a acumular metabólito próprio na 
célula devido a degradação das bases, que são tóxicos só para linfócitos; o paciente 
nasce normal, e depois, vai tendo linfopenia conforme vai ficando mais velho. Esta 
deficiência pode ser total ou parcial, e quando parcial, pode ocorrer uma manifestação 
mais tardia não tão grave. 
• Prevalência: 1 em 75.000 a cada 100.000 nascimentos. 
 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
 
AGAMAGLOBULINEMIA DE BURTON 
• Ficou conhecida pelo paciente David Vetter (“Bubble Boy” – 1971 - 1984) -> a mais comum destas é 
a SCID ligada ao X. 
• Logo que nasceu apresentou infecções de repetição, e foi colocado em uma bolha. 
• Foi tocado apenas através de luvas na bolha. 
• Teve 1 irmão que faleceu aos 7 meses com SCID. 
• Óbito após rejeitar transplante de MO da irmã. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
• Devido o comprometimento ser de linfócito T e B, elas se infectam muito precocemente: 
o A criança nasce bem, depois já começa a infectar -> diarréia persistente, pneumonias, otites, 
septicemia, meningite, encefalite etc. 
o Diarréia persistente -> erroneamente são diagnosticadas com alergia ao leite de vaca. 
o A pneumonia pode ser lobar por bactéria extracelular ou de padrão intersticial por outros 
agentes. 
o Otite -> muito comum a otite média serosa (com perfuração timpânica, com saída de secreção 
e perda auditiva). 
• A criança não se desenvolverá corretamente -> na curva de peso e altura, tem atraso muito precoce. 
• Infecções por agentes oportunistas: 
o Candida albicans, Pneumocystis jiroveci, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) e vírus como os 
herpes vírus da varicela, CMV ou EBV etc. 
o Candida -> extensas e esofágicas. 
o Pneumocite jinoveci -> em muito dos casos sela o diagnóstico destes paciente. 
o Reação adversa a BCG. 
▪ OBS: Os pacientes que mais fazem manifestação adversa devido a BCG são os 
pacientes com deficiência funcional de fagócitos e os com deficiência combinada (o 
correto deveria ser antes de vacinar perguntar se há casamento consanguíneo na 
família e se tem histórico de irmãos meninos que morreram precocemente por 
infecção). 
o Herpes -> grave, podendo causar até sepse. 
• Transplante: Conforme a criança vai se infectando, ela vai se debilitando nutricionalmente e vai 
ficando com sequelas -> isto selará o prognostico do transplante de medula óssea. 
o Outra coisa que sela este prognóstico é a infecção por CMV -> quando a criança se infecta 
por CMV, o risco de rejeição ao transplante aumenta. 
o O sucesso para o transplante de medula óssea está relacionado ao diagnóstico até 3 meses 
de idade nestes pacientes (necessidade de teste de triagem neonatal para todo bebê que 
nasce na maternidade em nosso país). O diagnóstico e tratamento precoce destes paciente, 
traria economias para o governo. 
• GVHD: 
o Neste pacientes, o que sobra de linfócitos é defeituoso -> aumento do risco de rejeição do 
enxerto vs hospedeiro. 
o O paciente pode ter inclusive rejeição de que é próprio (self). 
-> O padrão do raio X será de uma imagem heterogênea, com infiltrado intersticial e alveolar (não lobar 
como vimos anteriormente). 
-> Muita das vezes essas crianças têm mais de um tipo de patógeno envolvido. 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
 
-> A moniliase é um achado frequente nas imunodeficiências combinadas, pois a resposta imune à cândida 
é feita pela resposta imune adaptativa por linfócitos TCD8 (pois são fungos). Costuma ter cândida 
persistente (mais de 2 meses), que costuma ir para o esôfago, prejudicando a absorção intestinal e piorando 
ainda mais o prognostico destes pacientes). 
 
Fonte: https://blogmaedemeninas.files.wordpress.com/2017/03/sapinhos-e1489425477875.jpg?w=331&h=220&crop=1 
 
ACHADOS CLÍNICOS 
• Atrofia de amigdalas e linfonodos: 
o Apresentam comprometimento de linfócitos T em número sempre, mas a função pode ou 
não estar comprometida. 
o O linfócito B pode estar em número normal, mas sempre terá função comprometida. 
• Atrofia tímica: 
o Se a diferenciação do timo estiver comprometida, como ocorre por exemplo na síndrome de 
DiGeorge (alteração da terceira e quarta bolsas faríngeas durante o desenvolvimento 
embrionário) -> estes pacientes nascem com hipoplasia ou aplasia tímica. 
▪ Irá comprometer a diferenciação dos linfócitos T em TCD4 e TCD8 (que ocorre no timo) 
em número. Prejudicará a função dos linfócitos B, pois apesar de estarem sendo 
produzidos na medula, não terá o estímulo dos TCD4 para se diferenciar em 
plasmócito e secretar anticorpos. 
▪ Para os pacientes com a deficiência parcial, que possuem o timo hipoplásico, repõem 
– se Ig. Lembrar que possuem cardiopatia associada. 
o Quando o paciente tem esta atrofia tímica, o tratamento deve ser o transplante de timo 
(somente um local no mundo faz este tipo de serviço – fica no EUA). 
• Febre -> frequente, devido a resposta imune inadequada. 
• Hepatoesplenomegalia -> devido as infecções recorrente. 
• Infiltrados cutâneos: 
o Infecções cutâneas associadas -> frequentemente são confundidos como portadores de 
dermatite atópica: 
▪ Na dermatite atópica o eczema (placa eritematosa, pruriginosa e descamativa) é em 
pescoço até 2 anos, e na fase adulta predomina na fossa cubital e fossa poplítea.▪ Nestes pacientes o eczema é em diversas locais, extenso, infectado e grave. 
• Disfunção imunológica em linfócitos T e B, e pode ter alteração numérica no hemograma (mas só 
em 50% dos casos aparece linfopenia no hemograma). 
o Linfócitos em contagem menor que 4.000 devem levantar suspeita (linfopenia nos primeiros 
meses de vida) -> linfócitos são predominantes no hemograma dos bebês até 2 anos de idade. 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
 
▪ Abaixo de 4.000, se o paciente tiver fenótipo de imunodeficiência, é obrigatório a 
investigação. 
o Em crianças em idade pré-escolar, escolar e adultos -> é considerado linfopenia, linfócitos 
abaixo de 1500. 
• Proibidas vacinas com patógenos vivos atenuados: 
o A resposta vacinal é dada por anticorpo, por este motivo estes pacientes não têm resposta 
vacinal adequada (não podem receber a BCG, a rotavírus, a de sarampo, a tríplice viral, da 
febre amarela, a varicela e a vope – risco de desenvolver a doença). 
• É uma emergência pediátrica -> necessidade de diagnóstico e tratamento precoce. 
AVALIAÇÃO RADIOLÓGICA 
• Nos auxilia no diagnóstico destes pacientes: 
o Se o paciente não tem timo, provavelmente é portador de uma imunodeficiência 
combinada severa. 
• No raio X com timo vemos a sombra tímica (sinal de vela). 
• No raio X sem timo não veremos a sombra tímica. 
o OBS: as vezes o timo está em local extratímico e para ter certeza que o paciente tem timo ou 
não, verificamos a contagem de linfócitos por imunofenotipagem via citometria de fluxo. 
Porém, somente a contagem não é suficiente; Além disto, existem 2 marcadores que irão nos 
identificar o grau de maturidade do linfócito. 
▪ Quando nascemos a atividade do timo é muito importante (linfócitos irão se 
diferenciar) -> até a adolescência já se tem quase todos os linfócitos diferenciados -> 
na vida adulta o papel do timo é cada vez menor -> no idoso praticamente não se tem 
função tímica. 
▪ Para saber se o timo de um RN está presente e está amadurecendo tudo, usamos o 
marcador celular RA (presente na membrana da célula TCD4 e TCD8, quando presente, 
representa que é uma célula recém saída do timo) → depois que a célula está madura, 
possui na membrana o marcador RO. Ou seja, quando o bebê nasce tem muitos 
linfócitos saindo da medula com marcador RA, na vida adulta tem RA e RO, quando 
idoso tem praticamente somente RO. 
▪ Para solicitar transplante de timo, devemos dosar estes marcadores, pois não existe 
exames de imagem para ver timo extra tímico. 
▪ Para os pacientes que possuem hipoplasia tímica, este marcador é importante pois 
nos mostra quanto de RA está saindo do timo, e com isto, quanto o paciente está bem 
ou não. 
▪ OBS: estes marcadores são solicitados após timectomia parcial nos casos de cirurgia 
cardíaca pediátrica, para estimar a imunodeficiência secundária cirurgia. 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL 
• O hemograma pode demonstrar linfopenia. 
• O principal DD é o HIV , por isto é importante o anti-HIV. 
o É uma imunodeficiência combinada adquirida. 
o No HIV ocorre infecção do linfócito TCD4, e por este motivo começa com uma 
imunodeficiência combinada (de TCD4 e células B) e posteriormente o TCD8 acaba se 
esgotando. 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
 
• Podemos triar estes pacientes com dosagem de ácido úrico, pois existem 2 imunodeficiências que 
estão relacionadas a dosagens de ácido úrico baixas: 
o Deficiência de adenosina deaminase (ADA) e purina necleosideo fosforilase (PNP) → 
deficiência de enzimas relacionadas com a degradação de bases purínicas e pirimidínicas 
(papel importante após o nascimento, pois após serem degradadas, estas bases serão 
eliminadas -> o acúmulo destas bases é tóxico para os linfócitos). 
o Estes pacientes terão que transplantar MO. 
o O produto da degradação realizada por estas bases é o ácido úrico, por isto a importância 
de se dosar o ácido úrico (sérico ou urinário). 
▪ OBS: no caso da deficiência de ADA (a que existe no Brasil), pode – se repor ADA 
bovina até que seja possível fazer o transplante nestes pacientes. 
▪ OBS: a PNP (não tem no Brasil; é mais comum em países palestinos) é mais grave, pois 
os produtos tóxicos comprometem linfócitos e neurônios, neste caso, estes pacientes 
terão além da linfopenia, destruição neuronal (provoca retardo neuropsicomotor 
progressivo até óbito). Neste caso, mesmo com o transplante, não se é possível 
recuperar a disfunção neurológica. 
o Imunofenotipagem de linfócitos -> é a contagem de linfócitos (avalia apenas em número, 
mas não em função), super importante, feita por citometria de fluxo, nos permite contar 
quanto tem de TCD4, TCD8, B e NK nos permitindo saber qual o tipo de imunodeficiência o 
paciente tem (fenótipo da imunofenotipagem). 
▪ Linfócitos T, B e NK. 
▪ Estabelece diagnóstico. 
▪ Direciona para o defeito genético em potencial. 
• OBS: é mais raro, mas pode ocorrer imunodeficiência com número normal e 
apenas a função comprometida. 
o Testes funcionais in vitro: 
▪ Deve ser feito também exame de função, pois em alguns casos, o paciente pode não 
ter comprometimento tão grave em número, mas tê-lo em função. 
▪ Linfoproliferação a mitógenos e antígenos. 
▪ No Brasil todo, este exame só é feito na USP (deve – se usar células vivas, para avaliar 
o índice de proliferação dos linfócitos). 
▪ A análise da função, nos permite prever como o paciente irá se comportar na 
presença de infecção. 
 
FENÓTIPOS DE IMUNOFENOTIPAGEM 
• Agrupamento de doenças em grupos que se apresentam da mesma maneira na imunofenotipagem. 
• O perfil adquirido por meio da imunofenotipagem, nos permite saber qual a imunodeficiência 
combinada que o paciente porta: 
o SCID ligada ao X (deficiência da cadeia gama do receptor de interleucina) - -> compromete 
o número de linfócitos T e células NK e a função das células B (em número estará normal). 
o As demais são mais raras: 
▪ Digenesia reticular -> terá comprometimento em número de linfócitos T, B e NK 
(comprometimento da linhagem linfóide e mieloide). 
▪ Lembrar: os linfócitos T sempre estarão deficientes em número (as vezes pode não 
estar em número e só em função -> muito raro), os linfócitos B sempre estarão 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
 
comprometidos em função (em número pode ou não) e o comprometimento da 
linhagem NK e mieloide, dependerá da imunodeficiência presente. Ou seja, nas 
imunodeficiências combinadas na maioria dos casos haverá deficiência de função de 
linfócitos T e B. 
• Quando temos suspeita de uma imunodeficiência combinada em regiões sem recurso (criança que 
começa infectar precocemente por microorganismo oportunistas, resistente ao tratamento) -> pede 
– se uma imunofenotipagem e usa o OMIM para obter todas as possibilidades genéticas para 
caracterizar o paciente para nos auxiliar no diagnóstico do defeito imunológico. 
• OBS: A deficiência de TAP 2 é muito rara -> TAP 2 é uma enzima que carreia o MHC classe I para a 
membrana celular apresentar o epítopo; tem como característica a infecção de vias aéreas que lesa 
pele e ossos do rosto e autoimunidade que provoca lesão de perna grave. 
 
Fonte: https://ccb.med.br/uploads/Duvidas/003.jpg 
-> Lembrar que os linfócitos são provenientes da linhagem linfóide. 
-> Na imunodeficiência combinada, tem – se principalmente um comprometimento da linhagem 
linfóide, e pode ou não ter também comprometimento da linhagem mieloide. 
 
DIGENESIA RETICULAR 
• Extremamente rara e grave. 
• Manifestações nos primeiros anos de vida: 
o Déficit de crescimento, surdez, diarreia, vômitos e infecções generalizadas. 
• Defeito da linhagem linfóide e mieloide (paciente não tem fagócito, linfócitos, plaquetas, 
hemácias). 
o Defeito na maturação dos precursores linfo-hematopoiéticos antes da 10ª semana de 
gestação. Defeito na célula tronco. 
• São casos de transplante de MO intraútero, devido a impossibilidade de sobrevivências destes 
pacientes. 
• Herança AR. 
Daniela Carvalho – Turma LVISCID LIGADA AO X 
• Ligada ao X -> afeta meninos. 
o Quando investigamos antes da BCG perguntamos se tem casamento consanguíneo e/ ou 
histórico de menino na família que faleceu precocemente por septicemia → neste casos não 
se faz a BCG. 
▪ Casamento consanguíneo aumenta o risco da doença. 
• É a mais comum. 
• Na imunofenotipagem -> T- B+ NK- 
o Não há a subpopulação de linfócitos T (TCD4 e TCD8) 
o O linfócito B está presente (marcador CD19 e CD20), mas não produz anticorpo (a titulação 
das imunoglobulinas será baixa). 
o Não há também células NK. 
• 45% das SCIDs 
• Defeito imunológico: 
o Mutação na cadeia gama comum (yc – CD132) dos receptores de citocinas para IL-2, IL-4, IL-
7, IL-9, IL-15 e IL-21 (que são interleucinas importantes na proliferação e diferenciação de 
precursores linfóides) – importantes para a diferenciação de células T e NK (ficarão 
comprometidas em número por não possuírem o receptor que estimula a proliferação). 
• Baixíssimos níveis de IgA, IgG e IgM: 
o Isto porque os linfócitos B necessitam dos linfócitos T para estimularem sua diferenciação 
para plasmócito. 
• Estes paciente terão que ser transplantados, o que frequentemente ocorre até se conseguir um 
doador compatível, é que se faça reposição de Ig (dará uma melhorada em relação a proteção contra 
microorganismos neste período). 
• Quadro clínico: 
o A criança nasce normal, mas precocemente desenvolve infecção por vírus, bactérias, fungos 
e agentes oportunistas; as vezes pode – se ter vários agentes ao mesmo tempo. 
o Meninos com atrofia de amígdalas e linfonodos, hipoplasia tímica, febre, 
hepatoespenomegalia e infiltrado pulmonares. 
▪ Normalmente é o primeiro filho do casal, ou já teve um irmão que faleceu por infecção 
grave. 
o Infecção persistente sem resposta ao tratamento tradicional. 
o Como associação: candidíase, otites, pneumonites intersticiais, úlceras orais, faringites e 
mastoidite. 
• Tratamento: 
o Transplante de MO, que idealmente deve ser de doador 100% compatível, quando não é 
possível, coloca – se doador haploidêntico (pai ou mãe que tem identidade genética de 50% 
do sistema MHC) e antes do transplante é irradiado o que não é idêntico para tentar 
diminuir o risco de não pega do transplante. 
o Já existe terapia gênica -> insere – se um vetor viral no gene deficiente para estimular a 
produção do gene deficiente. 
▪ Transplante de medula histocompatível, com rápida reconstituição linf T e 50% linf B 
(infusão gamaglobulina). 
▪ Na ausência de doador, transplante haploidêntico (pai ou mãe) depletado de linfócito 
T. 
Daniela Carvalho – Turma LVI 
 
▪ Terapia gênica com transferência estável da cadeia gama (utilizado recentemente em 
5 pacientes, 4 boa evolução). 
SABER: 
1. O fenótipo da doença. 
2. Que o tratamento é o transplante de MO. 
3. O exame numérico (contagem de linfócitos) ajuda muito -> nos ajuda a saber qual o fenótipo da 
presença ou ausência das células T, B e NK. 
4. O exame funcional (cultura), nos da mais suporte para saber a gravidade do caso do paciente.