Genética de populações

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GENÉTICA DE POPULAÇÕES
GENOTIPICAMENTE E FENOTIPICAMENTE SOMOS TODOS IGUAIS?
NÃO ! 
Então o que nos torna fenotipicamente e geneticamente diferentes?
Os diferentes alelos para nossas características
Combinação e recombinação dos alelos
Surgimento de novos alelos.
mutações
A GENÉTICA DE POPULAÇÕES analisa a quantidade e distribuição da variação genética dentro de uma população e as forças que controlam essas variações.
POPULAÇÃO: conjunto de indivíduos de mesma espécie que ocupa o mesmo local geográfico, apresenta uma continuidade no tempo e cujos indivíduos possuem a capacidade de acasalarem ao acaso e portanto de trocar alelos entre si.
Cada população possui um reservatório gênico (pool gênico) que lhe é particular e que a caracteriza.
A genética de populações ajuda a explicar questões como: 
Históricas e evolutivas
Como populações humanas de diferentes regiões relacionam entre si
Como o genoma humano reagiu a medida que a população foi se espalhando pelo globo e as adaptações e estilos diferentes de vida.
Como as populações e espécies evoluem com o passar do tempo.
DETECÇÃO DA VARIAÇÃO GENÉTICA
Variação genética é a variação na sequencia nucleotídeos do genoma dos indivíduos dentro de uma população ou de populações de uma mesma espécie.
Como detectar variações genéticas dentro de uma população?
Anteriormente: identificava-se através da análise dos fenótipos e proteínas.
Ex: Sistema sanguíneo ABO, utilizando anticorpos
Diferença no fenótipo = diferença na sequencia de DNA
Atualmente: Sequenciamento de DNA, microarranjos de DNA e PCR.
POLIMORFISMO
A ocorrência em uma população (ou entre populações) de várias formas fenotípicas associados à alelos de um gene, ou homólogos de um cromossomo.
Então alelos diferentes para um loco gênico são polimórficos?
Depende !
Para que a presença de mais de uma forma alélica seja reconhecida como importante (em termos de população), é necessário que a freqüência do alelo mais comum na população seja inferior a 99%. Todo alelo que tiver freqüência inferior a 1% será considerado como uma forma ou variante rara.
 
Quando na população existirem formas alélicas com freqüências superiores a 1% , o loco passa a ser considerado polimórfico. Nos casos em que a freqüência do alelo mais comum é igual ou maior que 99%, não se considera a presença das outras formas alélicas como significativa e o loco é denominado de monomórfico (presença de apenas uma forma alélica).
Exemplo de polimorfismo genético
Para o sistema ABO são reconhecidos na população quatro fenótipos principais, que correspondem aos grupos sangüíneos A, B, AB e O. A freqüência desses fenótipos varia com a população estudada. Por exemplo, o grupo sangüíneo O é o mais comum nas populações ameríndias (freqüência de 90% ou mais) e o grupo B é o mais raro (no máximo 5%).
 O loco do sistema ABO é polimórfico e as três formas alélicas mais comuns são denominadas de A, B e O. O alelo A codifica uma glicosil-transferase que adiciona N-acetilgalactosamina na proteína H. A seqüência de nucleotídeos que corresponde ao alelo B origina uma glicosil-transferase que acrescenta D-galactose na proteína H. O alelo O origina um polipeptídio inativo, ou seja, sem função de glicosil-transferase, e portanto incapaz de modificar a proteína H.
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)
Variação de um nucleotídeo em um locus (em genética de populações locus é uma localização no genoma, pode ser o sítio de um nucleotídeo ou vários nucleotídeos)
Variação na sequência de DNA que afeta somente uma base (adenina (A), timina (T), citosina (C) ou guanina (G)) na sequência do genoma
São os tipos mais prevalentes de polimorfismo na maioria dos genomas.
A maioria dos SNP tem exatamente dois alelos ex: A e C
SNP comum: alelo menos comum ocorre em frequência de 5% ou mais.
Ocorre a cada 300 a 1.000 pb no genoma humano
SNP raro: alelo menos comum ocorre em frequência abaixo de 5%.
Ocorre muito mais.
Os SNP’s podem ocorrer em:
Regiões não codificadoras (quando ocorrem nesta região são ditos silenciosos)
Regiões reguladoras
Regiões gênicas.
Os SNP’s podem ser do tipo:
Sinônimos: se os alelos diferentes codificarem o mesmo aminoácido
Não sinônimos: se os dois alelos codificarem aminoácidos diferentes
Sem sentido ou nonsense: Codificarem um códon de parada no meio da sequencia gênica.
Silenciosos: quando estão localizados fora de regiões codificadoras
MICROSSATÉLITE
Um locus composto de várias a muitas cópias (repetições) de um motivo de sequencia curto (cerca de 2 a 6 pb). Alelos diferentes tem números diferentes de repetições.
HAPLÓTIPOS
Combinação de alelos de múltiplos loci no mesmo cromossomo homólogo. 
Em genética de populações é importante considerar os genótipos de loci ligados como grupo, em vez de individualmente. 
Ex: Locus A possui os alelos A e a e u locus B, possui os alelos B e b, logo haverá 4 haplótipos possíveis para o segmento cromossômico. 
São utilizados para encontrar loci fisicamente próximos.
Outras fontes e formas de variação
Além de SNP e microssatélites, qualquer variação na sequencia de DNA dos cromossomos em uma população é passível de análise. 
Essas variações incluem inversões, translocações, deleções, duplicações ou inserções e a presença de elementos transponíveis em um locus particular no genoma.
Outra variação comum é o polimorfismo por inserção-deleção ou indel.
Além disso é possível analisar variações genéticas no mtDNA e cpDNA.
Em 1987, um estudo proeminente da linhagem mitocondrial humana traçou a história dos haplótipos do mtDNA e os dados relataram que os genomas mitocondriais de todos os seres humanos remontam de uma única mulher que viveu na África há cerca de 150.000 anos.
Ela foi apelidada de Eva mitocondrial pela imprensa leiga.
Pool gênico e lei de Hardy-Weinberg
Pool gênico é o somatório de todos os alelos nos membros reprodutivos de uma população em determinado momento. 
O tamanho de uma população é representado pela letra N.
Na figura ao lado temos um total de 16 rãs então N=16 e como são indivíduos diploides há 2N alelos ou 32.
Frequência genotípica: frequência do genótipo em uma população.
Ex: frequência de indivíduos A/A em uma população de 16N é igual ao número de indivíduos A/A dividido pelo tamanho da população.
Frequência do genótipo A/A: 5/16 = 0,31
Frequência do genótipo heterozigoto A/a: 8/16 = 0,50
Frequência do genótipo a/a: 3/16 = 0,19
A somatória de todas as frequências sempre é 1. 
Frequência alélica
Frequência de um alelo em uma população
Podemos calcular da seguinte maneira: 
18 dos alelos encontrados nas rãs são A, deste modo a frequência deste alelo é estimada dividindo o número de alelos A pelo número de alelos totais da população 2N.
Frequência do alelo A: 18/32 = 0,56. A frequência deste alelo é representado pela letra p, então p=0,56.
Frequência do alelo a: 14/32 = 0,44. A frequência deste alelo é representado pela letra q, então q=0,44. A somatória de p+q é sempre igual a 1
A partir da frequência alélica podemos calcular a probabilidade da geração de indivíduos homozigotos e heterozigotos numa próxima geração 
Ainda utilizando o exemplo das rãs
Probabilidade de uma rã ser A/A
Frequência do alelo A na população = 0,56, então a probabilidade de uma rã ser A/A é igual a p2, ou seja 0,56 x 0,56 = 0,313.
Probabilidade de uma rã ser a/a é igual a q2, ou seja 0,44 x 0,44 = 0,1936
Probabilidade de uma rã ser A/a = pq + qp = 2pq, ou seja 2 x 0,56 x 0,44 = 0,4928 
Sendo assim: 
ƒA/A = p2
ƒA/a = 2pq
ƒa/a = q2
Então a soma probabilidade de ser A/A, A/a e a/a é igual a 1, como demonstrado na equação abaixo
p2 = 2pq + q2 = 1
Essa equação é o que define a Lei de Hard-Weinberg, um dos fundamentos da genética de populações.
A lei de Hard-Weinberg é a equação usada para descrever a relação entre as frequências alélicas e genotípicas em uma população com cruzamento ao acaso.
Utiliza-se a lei de Hard-Weinberg para calcular as frequências genotípicas na geração seguinte a partir das frequênciasalélicas na geração atual.
Pode-se também utilizar a lei para calcular a frequência alélica a partir da frequência genotípica em uma única geração.
Exemplo: 
Formas de albinismo em humanos se devem a alelos recessivos no locus OCA2.
Em alguns países da África uma forma de albinismo chamada albinismo oculocutaneio marron (BOCA) se deve a um alelo recessivo no locus OCA2 e a ocorrência é de 1 em 1.100.
Aplicando a lei de Hard-Weinberg podemos calcular as frequências alélicas.
ƒa/a = q2 = 1/1.100 = 0,0009
assim 
 = 0,03
e 
p= 1 – q = 0,97
Podemos calcular também a frequência de indivíduos heterozigotos na população utilizando as frequências alélicas
2 pq = 2 x 0,97 x 0,03 = 0,06
Isso indica que 6% da população são heterozigotos, ou seja, portadores do gene recessivo OCA2.
Então a lei de Hard-Weinberg pode ser utilizada para calcular a frequência gênicas em uma população na geração atual (t0) e a frequência genotípica na geração seguinte (t1) por amostragem aleatória do conjunto gênico para produção de espermatozoides e ovócitos
Em uma população infinitamente grande a variação genética não é criada e nem destruída pelo processo de transmissão dos genes de uma geração para a seguinte. Quando isto acontece indica que a população está em equilíbrio de Hard-Weinberg.
Sistemas de acasalamento
O cruzamento aleatório é uma suposição crítica de lei de hard-Weinberg.
Cruzamento aleatório é entendido como todos os indivíduos na população com a mesma probabilidade de serem escolhidos quando procuram um parceiro para reprodução.
Se um parente, vizinho ou alguém próximo com características fenotípicas iguais for escolhido, isto violará a lei. No entanto, não exibirão as proporções de Hard-Weinberg exta de algum ou de todos os genes no genótipo.
São 3 os tipos de desvio na escolha do parceiro que violam a suposição de cruzamento aleatório: o cruzamento preferencial, o isolamento pela distância e o endocruzamento. 
Cruzamento preferencial
Há dois tipos de cruzamento preferencial, o positivo e o negativo.
Cruzamento preferencial positivo
Ocorre quando tipos similares acasalam.
Ex: Indivíduos altos preferem acasalar com parceiros altos e indivíduos baixos preferem acasalar com parceiros baixos.
Cruzamento preferencial negativo
Ocorre quando indivíduos diferentes acasalam.
Ex: Plantas como Brassica (brócolis e similares) tem um locus da autoincompatibilidade, ou S. Neste locus há numerosos alelos, S1, S2, S3 e assim por diante. Uma planta com stigma heterozigoto S1/S2 não permitirá que o grão de pólen que contenha o alelo S1 ou S2 germinem e fertilizem seus óvulos, bloqueando a autofertilização, favorecendo assim a polinização cruzada.
Isolamento pela distância
Outra forma de viés na escolha do parceiro surge da distância geográfica entre indivíduos mais propensos a se reproduzir com alguém mais próximo do que com outro membro de sua espécie no lado oposto do continente, ou seja, os indivíduos podem mostrar isolamento pela distância.
Como consequência, as frequências alélicas e genotípicas diferem.
Ex: entre peixes em lagos separados, entre pinheiros de regiões diferentes em um continente.
Diz-se que as espécies ou populações com tal padrão de variação genética mostram estrutura populacional.
Uma espécie pode ser dividida em várias subpopulações, como rãs em lagos diferentes ou pessoas em cidades diferentes.
Se uma espécie apresentar estrutura populacional, a proporção de homozigotos será maior na espécie como um todo do que o esperado pela lei de Hard-Weinberg.
Endocruzamento
Acasalamento entre indivíduos aparentados (consanguíneo) e ou geneticamente parecidos em uma população pequena.
Ex: Primos de primeiro grau, irmãos, entre plantas de uma mesma espécie em uma população pequena..
O endocruzamento aumenta a probabilidade de indivíduos homozigotos para alelos deletérios. Por este motivo, o endocruzamento pode causar redução no vigor e no sucesso reprodutivo, denominada depressão por endocruzamento.
Em alguns casos, o endocruzamento pode ter vantagens, por exemplo em plantas endogâmicas e autopolinizantes, pode preservar uma combinação alélica benéfica, o que pode compensar o custo associado à depressão por endocruzamento.
Variação genética
A variabilidade genética mede a tendência dos diferentes alelos de um mesmo gene que variaram entre si em uma dada população
Não deve ser confundida com diversidade genética, a qual é a quantidade total de variações genéticas observada tanto entre as populações de uma espécie como entre os indivíduos de uma população.
A variação genética pode ser quantificada por alguns métodos como análise de SNPs em uma amostra de indivíduos de várias regiões.
Ex: O gene para expressar a enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) está ligado ao cromossomo X. Um de seus alelos , o A-, resulta em atividade fortemente reduzida e os indivíduos desenvolvem anemia hemolítica e também confere a redução de 50% no risco de malária grave nos portadores. Esse alelo é comuns em populações do continente Africano em regiões com endemia de malária, com frequência próxima a 20%, sendo raro ou até inexistente em outras regiões do globo.
Amostra: 47 homens da população mundial 
18 sítios polimórficos ou segregantes
3 alelos: B (atividade enzimática normal) A+ ( atividade enzimática moderada) e A- (atividade enzimática fortemente reduzida.
Frequências alélicas de 0,83, 0,13 e 0,04 respectivamente
Diferença ente A+ e A- encontra-se no SNP2
12 haplótipos
Diversidade nucleotídica
Número médio de diferenças (por site) entre duas sequências retiradas ao acaso de uma amostra. Ou seja são as variações entre nucleotídeos em espécies.
Exemplo: No caso dos seres humanos a diversidade nucleotídica é de cerca de 0,001 significando que quaisquer cromossomos escolhido ao acaso vão diferir em 1pb por 1000.