Morte celular - apoptose

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Perdendo o controle 
REFERÊNCIAS: 
Biologia molecular da célula, Bruce Alberts ... [et 
al.] ; tradução: [Ardala Elisa Breda Andrade ... et al.] 
– 6. ed. – Porto Alegre : Artmed, 2017. Cap 18. 
ROBINS E CONTRAN, Bases Patológicas das 
Doenças, 8º Ed. 2010. Cap 7 
MORTE CELULAR 
O crescimento, o desenvolvimento e a manutenção de 
organismos multicelulares dependem não apenas da 
produção de células, mas também de mecanismos que as 
destroem. A manutenção do tamanho do tecido, por 
exemplo, requer que as células morram na mesma taxa 
em que são produzidas. Durante o desenvolvimento, 
padrões cuidadosamente orquestrados de morte celular 
ajudam a determinar o tamanho e a forma dos membros 
e de outros tecidos. As células também morrem quando 
se tornam danificadas ou infectadas, que é uma forma de 
assegurar que elas sejam removidas antes que ameacem 
a saúde do organismo. Nesses e em muitos outros casos, 
a morte celular não é um processo aleatório, mas ocorre 
por uma sequência de eventos moleculares programados, 
nos quais a célula se autodestrói sistematicamente e é 
fagocitada por outras células, não deixando traços. Na 
maioria dos casos, essa morte celular programada ocorre 
por um processo chamado apoptose – do grego, “cair”, 
como as folhas de uma árvore. 
As células que morrem por apoptose sofrem 
modificações morfológicas características. Elas se 
encolhem e condensam, o citoesqueleto colapsa, o 
envelope nuclear se desfaz, e a cromatina nuclear se 
condensa e se quebra em fragmentos. A superfície da 
célula frequentemente abaula para o exterior e, se a 
célula for grande, rompe-se em fragmentos fechados por 
uma membrana, chamados corpos apoptóticos. A 
superfície da célula ou dos corpos apoptóticos torna-se 
quimicamente alterada, sendo rapidamente engolfada 
por uma célula vizinha ou um macrófago, antes que ela 
possa liberar seus conteúdos. Dessa maneira, a célula 
morre de forma ordenada e é rapidamente eliminada, 
sem causar uma resposta inflamatória prejudicial. Pelo 
fato de as células serem fagocitadas e digeridas 
rapidamente, em geral existem poucas células mortas 
para serem vistas, mesmo quando um grande número de 
células tenha morrido por apoptose. Talvez tenha sido 
por isso que os biólogos ignoraram a apoptose por tantos 
anos e ainda podem subestimar sua extensão. 
Ao contrário da apoptose, as células animais que morrem 
em resposta a um dano agudo, como um trauma ou uma 
falta de suprimento sanguíneo, geralmente morrem por 
um processo chamado de necrose celular. As células 
necrosadas se expandem e explodem, liberando seus 
conteúdos sobre as células adjacentes e provocando uma 
resposta inflamatória. Em muitos casos, a necrose 
provavelmente é causada pela depleção energética, que 
leva a defeitos metabólicos e perda de gradientes iônicos 
que normalmente ocorrem através da membrana celular. 
Uma forma de necrose, chamada necroptose, é uma 
forma de morte celular programada disparada por um 
sinal regulador específico de outras células. Algumas 
formas de morte celular programada ocorrem em muitos 
organismos, mas a apoptose é encontrada primeiramente 
em animais. 
APOPTOSE ELIMINA CÉLULAS 
INDESEJADAS 
A quantidade de morte celular apoptótica que ocorre no 
desenvolvimento e tecido animal adulto é surpreendente. 
No sistema nervoso de vertebrados em desenvolvimento, 
por exemplo, mais da metade de tipos distintos de células 
nervosas normalmente morrem assim que são formados. 
Parece um grande desperdício que muitas células tenham 
que morrer, especialmente sendo a maioria 
perfeitamente saudável no momento em que se matam. 
Para que propósito serve essa morte celular massiva? 
Em alguns casos, a resposta é clara. A morte celular 
ajuda a esculpir mãos e pés durante o desenvolvimento 
embrionário: eles começam como estruturas em forma 
de pá, e os dedos individuais se separam apenas quando 
as células entre eles morrem. Em outros casos, as células 
morrem quando a estrutura formada por elas não é mais 
necessária. Quando um girino se transforma em rã na 
metamorfose, as células da cauda morrem, e a cauda, que 
não é necessária para a rã, desaparece. 
A apoptose também funciona como um processo de 
controle de qualidade no desenvolvimento, eliminando 
células que são anormais, posicionadas de forma 
incorreta, não funcionais ou potencialmente perigosas ao 
animal. Exemplos surpreendentes ocorrem no sistema 
imune adaptativo de vertebrados, onde a apoptose 
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elimina o desenvolvimento de linfócitos T e B que 
falham tanto em produzir receptores antígeno-
específicos potencialmente utilizáveis quanto em 
produzir receptores autorreativos que originam células 
potencialmente perigosas; ela também elimina muitos 
dos linfócitos ativados por uma infecção, depois que 
tenham ajudado a destruir os micróbios responsáveis. 
Em tecidos adultos que não estão crescendo nem 
condensando, a morte celular e a divisão celular devem 
ser firmemente reguladas para assegurar que estejam em 
exato equilíbrio. Se parte do fígado é removida em um 
rato adulto, por exemplo, a proliferação de células do 
fígado aumenta para compensar a perda. Ao contrário, se 
o rato é tratado com fenobarbital – que estimula a divisão 
de células do fígado (e, consequentemente, o aumento do 
fígado) – e então o tratamento é finalizado, a apoptose 
no fígado aumenta bastante até que o fígado tenha 
retornado ao seu tamanho original, geralmente dentro de 
uma semana. Então, o fígado é mantido em um tamanho 
constante por meio da regulação da taxa de morte e de 
nascimento celular. Os mecanismos de controle 
responsáveis por essa regulação são em grande parte 
desconhecidos. As células animais podem reconhecer 
dano em suas várias organelas e, se o dano for grande o 
suficiente, elas podem matar a si mesmas entrando em 
apoptose. Um exemplo importante é o dano no DNA, 
que pode produzir mutações que promovem câncer se 
não forem reparadas. As células possuem várias vias de 
detecção de danos no DNA e entram em apoptose caso 
não possam repará-los. 
A APOPTOSE DEPENDE DE UMA CASCATA 
PROTEOLÍTICA INTRACELULAR MEDIADA 
POR CASPASES 
A apoptose é disparada por membros de uma família de 
proteases intracelulares especializadas, que clivam 
sequências específicas em numerosas proteínas dentro 
da célula, proporcionando, assim, mudanças dramáticas 
que levam à morte celular e ao engolfamento. Essas 
proteases têm uma cisteína no seu sítio ativo e clivam 
suas proteínas-alvo em ácidos aspárticos específicos; 
elas são então chamadas de caspases (c para cisteína e 
asp para ácido aspártico). As caspases são sintetizadas 
na célula como precursores inativos e são ativadas 
apenas durante a apoptose. Existem duas principais 
classes de caspases apoptóticas: caspases inciadoras e 
caspases executoras. 
 
Figura 18-3 Ativação da caspase durante a apoptose. 
Uma caspase iniciadora contém um domínio de protease 
na sua região carboxiterminal e um pequeno domínio de 
interação com uma proteína perto do seu aminoterminal. 
Os sinais apoptóticos disparam um conjunto de proteínas 
adaptadoras, carregando múltiplos sítios de ligação para 
o domínio aminoterminal da caspase. Uma vez que as 
proteínas adaptadoras tenham se ligado, as caspases 
iniciadoras dimerizam e são, desse modo, ativadas, 
levando à clivagem de um sítio específico nos seus 
domínios de protease. Cada domínio de protease é assim 
rearranjado em uma subunidade maior e uma menor. Em 
alguns casos (não mostrado), o domínio de ligação ao 
adaptador da caspase iniciadora é também clivado. As 
caspases executoras são inicialmente formadas como 
dímeros inativos. Após a clivagem em um sítio do 
domínio da protease por uma caspase iniciadora, o 
dímero de caspase executora sofre uma mudança 
conformacional que o ativa. Então, a caspase executora 
cliva uma variedade de proteínas-chave, levando à mortecontrolada da célula. 
 
As caspases iniciadoras, como indica seu nome, iniciam 
o processo apoptótico. Elas normalmente existem como 
monômeros solúveis e inativos no citosol. Um sinal 
apoptótico dispara a montagem de grandes plataformas 
proteicas que congregam múltiplas caspases iniciadoras 
em grandes complexos. Dentro desses complexos, pares 
de caspases se associam para formar dímeros, resultando 
na ativação da protease. Cada caspase no dímero, então, 
cliva seu parceiro em um sítio específico no domínio de 
protease, o que estabiliza o complexo ativo e é requerido 
para o funcionamento apropriado da enzima na célula. 
A principal função das caspases iniciadoras é ativar as 
caspases executoras. Estas normalmente existem como 
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dímeros inativos. Quando são clivadas por uma caspase 
iniciadora no sítio no domínio da protease, o sítio ativo 
é rearranjado de uma conformação inativa para uma 
ativa. Um complexo de caspase inciadora pode ativar 
muitas capases executoras, resultando em uma 
amplificação da cascata proteolítica. Uma vez ativada, 
caspases executoras catalisam os diversos eventos de 
clivagem de proteínas que matam a célula. 
Várias abordagens experimentais têm levado à 
identificação de mais de 1.000 proteínas que são clivadas 
por caspases durante a apoptose. Apenas algumas dessas 
proteínas têm sido estudadas em detalhe. Estas incluem 
as laminas nucleares, cuja clivagem provoca a 
degradação irreversível da lâmina nuclear. 
Outro alvo é uma proteína que normalmente detém uma 
endonuclease que degrada DNA em uma forma inativa; 
sua clivagem libera a endonuclease para fragmentar o 
DNA no núcleo da célula. Outras proteínas-alvo incluem 
componentes do citoesqueleto e proteínas de adesão 
célula-célula que ligam as células às suas vizinhas; a 
clivagem dessas proteínas ajuda a célula apoptótica a 
arredondar-se e desligar-se das suas vizinhas, tornando 
mais fácil para uma célula vizinha engolfá-la, ou, no 
caso de uma célula epitelial, para a célula vizinha retirar 
a célula apoptótica da camada celular. A cascata da 
caspase não é apenas destrutiva e autoamplificável, mas 
também é irreversível; assim, uma vez que a célula 
começa a via para a destruição, ela não pode voltar atrás. 
Como a primeira caspase inciadora é ativada em resposta 
a um sinal apoptótico? Os dois mecanismos de ativação 
mais bem entendidos em células de mamíferos são 
chamados de via extrínseca e via intrínseca ou 
mitocondrial. 
RECEPTORES DE MORTE NA SUPERFÍCIE 
CELULAR ATIVAM A VIA EXTRÍNSECA DA 
APOPTOSE 
A ligação de proteínas de sinalização extracelular a 
receptores de morte na superfície celular dispara a via 
extrínseca da apoptose. Os receptores de morte são 
proteínas transmembrana contendo um domínio 
extracelular de ligação ao ligante, um domínio 
transmembrana único e um domínio de morte 
intracelular, o qual é requerido pelos receptores para 
ativar o programa apoptótico. Os receptores são 
homotrímeros e pertencem à família de receptores do 
fator de necrose tumoral (TNF, tumor necrosis factor), o 
qual inclui um receptor para o próprio TNF e o receptor 
de morte Fas. Os ligantes que ativam os receptores de 
morte também são homotrímeros; eles são 
estruturalmente relacionados e pertencem à família TNF 
de proteínas sinalizadoras. Um exemplo bem entendido 
de como os receptores de morte disparam a via 
extrínseca da apoptose é a ativação de Fas na superfície 
da célula-alvo pelo ligante Fas na superfície de um 
linfócito (citotóxico) matador. Quando ativado pela 
ligação do ligante Fas, domínios de morte na cauda 
citosólica dos receptores de morte Fas, ligam- -se a 
proteínas adaptadoras intracelulares, que, por sua vez, 
ligam caspases iniciadoras (caspase-8 principalmente), 
formando um complexo de sinalização indutor de morte 
(DISC). Uma vez dimerizada e ativada em DISC, as 
caspases iniciadoras clivam seus parceiros e então 
ativam caspases executoras a jusante (downstream) para 
induzir apoptose. Em algumas células a via extrínseca 
recruta a via apoptótica intrínseca para amplificar a 
cascata da caspase e matar a célula. 
 
Muitas células produzem proteínas inibidoras que agem 
para controlar a via extrínseca. Algumas células, por 
exemplo, produzem a proteína FLIP que se assemelha à 
caspase iniciadora mas não possui atividade de protease, 
porque falta a cisteína-chave no seu sítio ativo. FLIP 
dimeriza-se com caspase-8 no complexo DISC; embora 
a caspase-8 pareça ser ativa nesses heterodímeros, ela 
não é clivada no sítio requerido para sua ativação estável 
e o sinal apoptótico é bloqueado. Tais mecanismos 
inibidores ajudam a prevenir a ativação inapropriada da 
via extrínseca da apoptose. 
A VIA INTRÍNSECA DA APOPTOSE 
DEPENDE DA MITOCÔNDRIA 
As células podem ativar também seus programas de 
apoptose de dentro da célula, frequentemente em 
resposta ao estresse, tal como o dano do DNA ou em 
resposta a sinais de desenvolvimento. Em células de 
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vertebrados, essas respostas são governadas por vias 
apoptóticas intrínsecas ou mitocondriais, que dependem 
da liberação de proteínas mitocondriais no citosol, que 
normalmente residem no espaço intermembrana dessas 
organelas. Algumas das proteínas liberadas ativam a 
cascata proteolítica de caspases no citoplasma, levando 
à apoptose. Uma proteína-chave na via intrínseca é o 
citocromo c, um componente solúvel em água da cadeia 
transportadora de elétrons da mitocôndria. Quando 
liberada no citosol, ela assume uma nova função: liga-se 
a uma proteína adaptadora chamada Apaf1 (fator 1 de 
ativação da protease apoptótica), promovendo a 
oligomerização de Apaf1 em um heptâmero tipo roda, 
chamado apoptossomo. Então as proteínas Apaf1 no 
apoptossomo recrutam as proteínas caspase-9 
inciadoras, que, acredita-se serem ativadas pela 
proximidade no apoptossomo, tal como a caspase-8 é 
ativada em DISC. As moléculas caspases-9 ativadas 
ativam então caspases executoras para induzir apoptose. 
PROTEÍNAS BCL2 REGULAM A VIA 
INTRÍNSECA DA APOPTOSE 
A via intrínseca da apoptose é firmemente regulada para 
assegurar que células cometam suicídio apenas quando 
for apropriado. A principal classe de reguladores 
intracelulares da via intrínseca é a família de proteínas 
Bcl2, as quais, como a família das caspases, são 
conservadas de vermes a humanos ao longo da evolução; 
a proteína Bcl2 humana, por exemplo, pode suprimir a 
apoptose quando expressa em vermes Caenorhabditis 
elegans. As proteínas da família Bcl2 de mamíferos 
regulam a via intrínseca da apoptose, principalmente 
controlando a liberação, no citosol, de citocromo c e de 
outras proteínas mitocondriais intermembrana. Algumas 
proteínas da família Bcl2 são pro-apoptóticas e 
promovem a apoptose através do aumento da libertação, 
ao passo que outras são antiapoptóticas e inibem a 
apoptose através do bloqueio da libertação. As proteínas 
pró- -apoptóticas e antiapoptóticas podem se ligar umas 
às outras em várias combinações para formar 
heterodímeros, nos quais as duas proteínas inibem as 
funções umas das outras. O balanço entre as atividades 
dessas duas classes funcionais de proteínas da família 
Bcl2 determina se células de mamíferos vivem ou 
morrem pela via intrínseca da apoptose. 
Como ilustrado na Figura 18-8, as proteínas 
antiapoptóticas da família Bcl2, incluindo a própria Bcl2 
(membro fundador da família Bcl2) e BclXL, 
compartilham quatro domínios (BH1-4) homólogos 
(BH) característicos de Bcl2. As proteínas pró-
apoptóticas da família Bcl2 consistem em duas 
subfamílias – as proteínas efetoras da família Bcl2 e as 
proteínas BH3-apenas. As proteínas efetoras principais 
são Bax e Bak, que são estruturalmente similares a Bcl2 
sem o domínio BH4. As proteínas BH3–apenas 
compartilham homologia de sequência com Bcl2 
somente no domínio BH3. 
 
 
Quando um estímulo apoptótico dispara a via intrínseca,proteínas efetoras da família Bcl2 pró-apoptóticas 
tornam-se ativadas e se agregam para formar oligômeros 
na membrana externa da mitocôndria, induzindo a 
liberação do citocromo c e outras proteínas 
intermembranas por um mecanismo desconhecido. 
 
Em células de mamíferos, Bax e Bak são as principais 
proteínas efetoras da família Bcl2, e ao menos uma delas 
é necessária para a via intrínseca de apoptose funcionar: 
as células de camundongo mutantes sem ambas as 
proteínas são resistentes a todos os sinais pró-
apoptóticos que normalmente ativam essa via. Enquanto 
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Bak está ligada à membrana externa mitocondrial, 
mesmo na ausência de um sinal apoptótico, Bax está 
principalmente localizada no citosol e se transloca para 
a mitocôndria apenas depois que um sinal apoptótico a 
ativa. Como discutido a seguir, a ativação de Bax e Bak 
geralmente depende de proteínas pró-apoptóticas BH3-
apenas ativadas. As proteínas da família Bcl2 
antiapoptóticas, como Bcl2 e BclXL, também estão 
localizadas na superfície citosólica da membrana 
mitocondrial externa, onde ajudam a impedir a liberação 
inapropriada de proteínas intermembrana. As proteínas 
da família Bcl2 antiapoptóticas inibem a apoptose 
principalmente pela ligação e inibição de proteínas da 
família Bcl2 pró-apoptóticas – tanto na membrana 
mitocondrial como no citosol. Na membrana 
mitocondrial externa, por exemplo, elas ligam-se a Bak 
e impedem a sua oligomerização, consequentemente 
inibindo a liberação de citocromo c e outras proteínas 
intermembranas. Existem ao menos cinco proteínas da 
família Bcl2 antiapoptóticas em mamíferos, e cada 
célula de mamífero requer ao menos uma para 
sobreviver. Entretanto, um número dessas proteínas 
deve ser inibido para que a via intrínseca induza 
apoptose; as proteínas BH3-apenas fazem a mediação da 
inibição. As proteínas BH3-apenas são a maior subclasse 
de proteínas da família Bcl2. A célula tanto as produz 
como as ativa em resposta a um estímulo apoptótico, e 
elas são conhecidas por promoverem a apoptose 
principalmente pela inibição de proteínas 
antiapoptóticas. Seus domínios BH3 ligam-se a uma 
fenda hidrofóbica longa nas proteínas da família Bcl2 
antiapoptóticas, neutralizando sua atividade. Essa 
ligação e a inibição permitem o agregamento de Bax e 
Bak na superfície da mitocôndria, a qual dispara a 
liberação de proteínas mitocondriais intermembranas 
que induzem a apoptose. 
Algumas proteínas BH3-apenas podem ligar-se 
diretamente a Bax e Bak para ajudar a estimular sua 
agregação. As proteínas BH3-apenas proporcionam a 
ligação crucial entre estímulos apoptóticos e a via 
intrínseca da apoptose, com diferentes estímulos 
ativando diferentes proteínas BH3-apenas. Alguns sinais 
de sobrevivência extracelulares, por exemplo, impedem 
a apoptose pela inibição da síntese ou atividade de certas 
proteínas BH3-apenas (ver Figura 18-12B). 
Similarmente, em resposta ao dano do DNA que não 
pode ser reparado, as proteínas p53 supressoras de tumor 
se acumulam e ativam a transcrição de genes que 
codificam proteínas BH3-apenas Puma e Noxa. Essas 
proteínas BH3-apenas disparam a via intrínseca, 
eliminando, desse modo, uma célula potencialmente 
perigosa, que, caso contrário, poderia se tornar 
cancerosa. Como mencionado anteriormente, em 
algumas células, a via apoptótica extrínseca recruta a via 
intrínseca para amplificar a cascata de caspase para 
matar a célula. 
A proteína BH3-apenas Bid é a conexão entre as duas 
vias. Bid está normalmente inativa. Contudo, quando 
receptores de morte ativam a via extrínseca em algumas 
células, a caspase iniciadora, caspase-8, cliva Bid, 
produzindo uma forma ativa de Bid que se transloca para 
a membrana externa mitocondrial e inibe proteínas 
antiapoptóticas da família Bcl2, amplificando assim o 
sinal de morte. 
 
 
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IAPS AJUDAM NO CONTROLE DAS 
CASPASES 
Pelo fato de a ativação da cascata de caspases causar 
morte certa, as células empregam múltiplos mecanismos 
robustos para assegurar que essas proteases sejam 
ativadas apenas quando necessário. Uma linha de defesa 
é fornecida por uma família de proteínas chamadas 
inibidores de apoptose (IAPs). Essas proteínas foram 
inicialmente identificadas em certos vírus de insetos 
(baculovírus), que codificam as proteínas IAP para 
evitar que a célula hospedeira infectada pelo vírus 
cometa suicídio por apoptose. Sabe-se atualmente que 
muitas células animais também produzem proteínas IAP. 
Todas IAPs têm um ou mais domínios BIR (repetições 
IAP de baculovírus, de baculovirus IAP repeat), que 
permitem a elas ligarem-se e inibirem caspases ativadas. 
Algumas IAPs também fazem a poliubiquitinação das 
caspases, marcando as caspases para destruição pelos 
proteassomos. Dessa maneira, as IAPs estabelecem um 
limiar inibidor que caspases devem cruzar para disparar 
a apoptose. Ao menos na Drosophila, a barreira inibidora 
proporcionada pelas IAPs pode ser neutralizada por 
proteínas anti-IAP, as quais são produzidas em resposta 
a vários estímulos apoptóticos. Existem numerosos anti-
IAPs em moscas, incluindo Reaper, Grim e Hid, e sua 
única semelhança estrutural é o motivo pequeno, N-
terminal de ligação a IAP, o qual liga o domínio BIR de 
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IAPs, impedindo o domínio de se ligar a uma caspase. A 
deleção dos três genes que codificam Reaper, Grim e Hid 
bloqueia a apoptose em moscas. Inversamente, a 
inativação de um dos dois genes que codificam IAPs em 
Drosophila faz todas as células do embrião da mosca em 
desenvolvimento entrarem em apoptose. Claramente, o 
balanço entre IAPs e anti-IAPs é firmemente regulado, 
sendo crucial para o controle da apoptose em moscas. O 
papel das proteínas IAP e anti-IAP na apoptose é menos 
claro. As anti-IAPs são liberadas do espaço 
intermembrana mitocondrial quando a via intrínseca da 
apoptose é ativada, bloqueando IAPs no citosol e, dessa 
maneira, promovendo a apoptose. Contudo, 
camundongos parecem se desenvolver normalmente 
caso percam a principal IAP de mamíferos (chamado 
XIAP) ou as duas anti-IAPs de mamíferos conhecidas 
(chamadas de Smac/Diablo e Omi). Vermes nem sempre 
contêm uma proteína IAP inibidora de caspase. 
Aparentemente, o firme controle da atividade da caspase 
é feito por distintos mecanismos em diferentes animais. 
FATORES DE SOBREVIVÊNCIA 
EXTRACELULARES INIBEM A APOPTOSE 
DE VÁRIOS MODOS 
Sinais intercelulares regulam muitas atividades em 
células animais, incluindo a apoptose. Esses sinais 
extracelulares fazem parte dos controles “sociais” 
normais que asseguram que células individuais se 
comportem para o bem do organismo como um todo – e, 
nesse caso, pela sobrevivência quando são necessárias e 
se matando quando não são necessárias. Algumas 
moléculas de sinalização extracelular estimulam a 
apoptose, enquanto outras a inibem. Apresentamos 
proteínas-sinal como o ligante Fas que ativam receptores 
de morte e então disparam a via extrínseca da apoptose. 
Outras moléculas de sinalização extracelular que 
estimulam a apoptose são especialmente importantes 
durante o desenvolvimento de vertebrados: um pico do 
hormônio da tireoide no sangue, por exemplo, sinaliza 
células da cauda de girinos a entrarem em apoptose na 
metamorfose. Em camundongos, as proteínas 
sinalizadoras produzidas localmente estimulam células 
entre os dedos da mão e do pé a se matarem. Aqui, 
entretanto, enfocamos moléculas de sinalização 
extracelular que inibem a apoptose, que, juntas, são 
chamadas de fatores de sobrevivência. Muitas células 
animais requerem sinalização contínua de outras células 
para evitar a apoptose. Essa surpreendente combinação 
aparentemente ajuda a assegurar que células sobrevivam 
apenas quando e onde são necessárias. As células 
nervosas, por exemplo, são produzidas em excesso no 
desenvolvimento do sistema nervoso e então competem 
por quantidades limitadas de fatoresde sobrevivência 
que são secretados pelas células-alvo às quais elas 
normalmente se conectam. As células nervosas que 
recebem sinais de sobrevivência suficientes vivem, 
enquanto as outras morrem. Dessa maneira, o número de 
neurônios sobreviventes é automaticamente ajustado, 
sendo apropriado para o número de células-alvo 
conectadas. Uma competição similar por quantidades 
limitadas de fatores de sobrevivência produzidos por 
células vizinhas é conhecida por controlar o número 
celular em outros tecidos durante o desenvolvimento e a 
idade adulta. 
Os fatores de sobrevivência geralmente se ligam a 
receptores da superfície celular, que ativam vias de 
sinalização intracelulares que suprimem o programa 
apoptótico, frequentemente 
por meio da regulação de 
proteínas da família Bcl2. 
Alguns fatores de sobrevivência, por exemplo, 
estimulam a síntese de proteínas antiapoptóticas da 
família Bcl2, tal como a própria Bcl2 ou BclXL (Figura 
18-12A). Outros agem por inibição da função de 
proteínas pró-apoptóticas BH3-apenas, como Bad. Em 
Drosophila, alguns fatores de sobrevivência agem 
fosforilando e inativando proteínas anti-IAP tal como 
Hid, permitindo assim que proteínas IAP suprimam 
apoptose. Alguns neurônios em desenvolvimento, como 
aqueles ilustrados na Figura 18- 11, usam uma 
abordagem alternativa engenhosa: receptores de fatores 
de sobrevivência estimulam apoptose – por um 
mecanismo desconhecido – quando não estão ocupados 
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e, então, param de promover a morte quando fatores de 
sobrevivência estão ligados. O resultado em todos esses 
casos é o mesmo: a sobrevivência celular depende da 
ligação do fator de sobrevivência. 
FAGÓCITOS REMOVEM CÉLULAS 
APOPTÓTICAS 
A morte da célula por apoptose é um processo 
extraordinariamente organizado: a célula apoptótica e 
seus fragmentos não se rompem e liberam seus 
conteúdos, mas em vez disso, permanecem intactas para 
serem eficientemente comidas – ou fagocitadas – por 
células vizinhas, não deixando traços e, portanto, sem 
disparar nenhuma resposta inflamatória (ver Figura 18-
1B e Animação 13.5). Esse processo de engolfamento 
depende de modificações químicas na superfície das 
células apoptóticas, que disparam sinais de recrutamento 
de células fagocíticas. Uma modificação especialmente 
importante ocorre na distribuição de fosfolipídeos 
fosfatidilserina carregados negativamente na superfície 
celular. Esse fosfolipídeo normalmente está localizado 
exclusivamente na folha interna da bicamada lipídica da 
membrana plasmática, mas ele vira para a folha externa 
em células apoptóticas. O mecanismo subjacente é 
pobremente entendido, mas a exposição externa da 
fosfatidilserina provavelmente depende da clivagem 
pela caspase de algumas proteínas envolvidas na 
distribuição de fosfolipídeos na membrana. Uma 
variedade de proteínas “de ponte” solúveis interagem 
com fosfatidilserinas expostas em células apoptóticas. 
Essas proteínas de ponte também interagem com 
receptores específicos na superfície de células da 
vizinhança ou macrófagos, disparando modificações do 
citoesqueleto e outras mais que iniciam o processo de 
engolfamento. Os macrófagos não fagocitam células 
saudáveis no animal – apesar do fato de células 
saudáveis normalmente exporem algumas 
fosfatidilserinas na sua superfície. As células saudáveis 
expressam proteínas-sinal na sua superfície, as quais 
interagem com receptores inibitórios nos macrófagos 
que bloqueiam a fagocitose. Assim, além de expressar 
sinais na superfície celular, tal como as fosfatidilserinas 
que estimulam a fagocitose, células apoptóticas devem 
perder ou inativar o sinal de “não me coma” que bloqueia 
a fagocitose. 
APOPTOSE EXCESSIVA OU INSUFICIENTE 
PODE CONTRIBUIR PARA DOENÇAS 
 Existem muitas doenças humanas nas quais o número 
excessivo de células que entram em apoptose 
contribuem para o dano no tecido. Dentre os exemplos 
mais dramáticos estão os ataques do coração e derrames. 
Nessas condições agudas, muitas células morrem por 
necrose como resultado de isquemia (suprimento 
inadequado de sangue), mas algumas das células menos 
afetadas morrem por apoptose. Espera-se que, no futuro, 
drogas que bloqueiam a apoptose – como inibidores 
específicos de caspases – mostrem sua utilidade 
poupando tais células. Existem outras circunstâncias 
onde poucas células morrem por apoptose. As mutações 
em camundongos e humanos, por exemplo, que inativam 
genes que codificam o receptor de morte Fas ou o ligante 
Fas, impedem a morte normal de alguns linfócitos, 
causando o acúmulo excessivo dessas células no baço e 
nas glândulas linfáticas. Em muitos casos, isso leva à 
doença autoimune, na qual os linfócitos reagem contra 
tecidos do próprio indivíduo. A apoptose diminuída 
também faz uma importante contribuição a muitos 
tumores, visto que as células de câncer frequentemente 
regulam o programa apoptótico anormalmente. O gene 
Bcl2, por exemplo, foi primeiramente identificado em 
uma forma comum de linfócitos de câncer em humanos, 
onde uma translocação cromossômica causa uma 
produção excessiva da proteína Bcl2; de fato, Bcl2 
recebeu seu nome desse linfoma de célula B. O alto nível 
da proteína Bcl2 em linfócitos que carregam a 
translocação promove o desenvolvimento de câncer pela 
inibição da apoptose, prolongando a sobrevivência de 
linfócitos e aumentando o seu número; isso também 
diminui a sensibilidade dessas células a fármacos 
anticâncer, que comumente funcionam levando as 
células de câncer a entrarem em apoptose. Similarmente, 
o gene que codifica a proteína supressora de tumor p53 
é mutado em cerca de 50% dos cânceres humanos, sendo 
que isso não promove mais a apoptose ou a parada do 
ciclo celular em resposta ao dano no DNA. A falta da 
função de p53 permite que a célula cancerosa sobreviva 
e prolifere mesmo quando seu DNA está danificado; 
dessa maneira, as células acumulam mais mutações, 
algumas das quais produzem câncer mais maligno. 
Como muitos fármacos anticâncer induzem a apoptose 
(e a parada do ciclo celular) por um mecanismo 
dependente de p53, a perda da função de p53 também 
produz células de câncer menos sensíveis a esses 
fármacos. Se a diminuição da apoptose contribui para 
muitos cânceres, então se poderia tratar esses cânceres 
9 
 
com drogas que estimulam a apoptose. Essa linha de 
pensamento recentemente levou ao desenvolvimento de 
pequenos produtos químicos que interferem na função 
de proteínas antiapoptóticas da família Bcl2, tais como 
Bcl2 e BclXL. Esses agentes químicos ligam-se com alta 
afinidade à fenda hidrofóbica de proteínas 
antiapoptóticas da família Bcl2, bloqueando sua função, 
usando essencialmente a mesma via que proteínas BH3-
apenas. A via intrínseca da apoptose é, então, 
estimulada, o que em certos tumores aumenta a 
quantidade de células mortas. Muitos cânceres humanos 
surgem em tecidos epiteliais como no pulmão, no trato 
intestinal, na mama e na próstata. Tais células cancerosas 
exibem muitas anormalidades em seu comportamento, 
incluindo uma diminuição na habilidade de aderir à 
matriz extracelular e umas às outras nas junções 
especializadas entre as células. 
NEOPLASIA 
 Significa “novo crescimento”, e um novo crescimento é 
denominado de neoplasma. O termo tumor foi 
originalmente aplicado ao edema causado pela 
inflamação, mas o uso não neoplásico de tumor 
praticamente desapareceu; portanto, o termo atualmente 
se iguala a neoplasma. Oncologia (do grego oncos = 
tumor) é o estudo dos tumores ou neoplasmas. Apesar de 
todos os médicos saberem o que querem dizer quando 
usam o termo neoplasma, tem sido surpreendentemente 
difícil desenvolver uma definição adequada. O eminente 
oncologista britânico Willis2 chegou o mais próximo 
dessa definição: “O neoplasma é uma massa anormal de 
tecido, cujo crescimento é excessivo e não coordenado 
com aquele dos tecidos normais,e persiste da mesma 
maneira excessiva após a interrupção do estímulo que 
originou as alterações.” Sabemos que a persistência dos 
tumores, mesmo depois que o estímulo iniciador se foi, 
resulta de alterações genéticas que são passadas adiante 
para a prole das células tumorais. Tais alterações 
genéticas permitem a proliferação excessiva e 
desregulada que se torna autônoma (independente do 
estímulo fisiológico de crescimento), apesar de os 
tumores geralmente permanecerem dependentes do 
hospedeiro para sua nutrição e suprimento sanguíneo. 
Toda a população de células neoplásicas dentro de um 
tumor individual surge de uma única célula que sofreu 
alterações genéticas e, portanto, se diz que os tumores 
são clonais. Diz-se que um tumor é benigno quando suas 
características micro e macroscópicas são consideradas 
relativamente inocentes, significando que ele permanece 
localizado, não consegue se disseminar para outros sítios 
e geralmente pode ser removido por cirurgia local; o 
paciente normalmente sobrevive. Deve ser notado, 
contudo, que os tumores benignos podem produzir mais 
do que nódulos localizados, e algumas vezes são 
responsáveis por doenças graves. 
Os tumores malignos são referidos coletivamente como 
cânceres, um derivado da palavra latina caranguejo, pois 
se aderem a qualquer região em que estejam, de maneira 
obstinada, similares a um caranguejo. O termo maligno, 
quando aplicado a um neoplasma, significa que a lesão 
pode invadir e destruir as estruturas adjacentes e se 
disseminar para sítios distantes (metastizar), levando à 
morte. Nem todos os cânceres seguem um curso tão 
mortífero. Alguns são descobertos precocemente e são 
tratados com sucesso, mas a designação maligno sempre 
levanta uma bandeira vermelha. 
Todos os tumores, benignos e malignos, apresentam dois 
componentes básicos: (1) células neoplásicas clonais 
que constituem seu parênquima e (2) estroma reativo 
feito de tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e 
quantidade variável de macrófagos e linfócitos. Apesar 
de as células neoplásicas determinarem em grande parte 
o comportamento de um tumor e suas consequências 
patológicas, seu crescimento e evolução são criticamente 
dependentes do seu estroma. Um suprimento sanguíneo 
estromal adequado é requisito para as células tumorais 
viverem e se dividirem, e o tecido conjuntivo estromal 
provê o molde estrutural essencial para as células em 
crescimento. 
Além disso, há uma conversa cruzada entre as células 
tumorais e as células estromais que influencia 
diretamente o crescimento dos tumores. Em alguns 
tumores, o suporte estromal é escasso e então o 
neoplasma é mole e carnoso. Em outros casos, as células 
do parênquima estimulam a formação de um estroma 
colagenoso abundante, referido como desmoplasia. 
Alguns tumores desmoplásicos – por exemplo, alguns 
cânceres da mama feminina – são duros como pedra ou 
cirróticos. A nomenclatura dos tumores e seu 
comportamento biológico são baseados primariamente 
em seu componente parenquimatoso. 
TUMORES BENIGNOS. 
10 
 
Em geral, os tumores benignos são designados pela 
ligação do sufixo oma à célula de origem. Os tumores de 
células mesenquimais geralmente seguem essa regra. 
Por exemplo, um tumor benigno que surge nos tecidos 
fibrosos é denominado fibroma, enquanto um tumor 
cartilaginoso benigno é denominado condroma. Por 
outro lado, a nomenclatura dos tumores epiteliais 
benignos é mais complexa. Eles são classificados de 
forma diversificada, alguns com base em suas próprias 
células de origem, outros no padrão microscópico, e 
ainda outros em sua arquitetura macroscópica. 
O termo adenoma é aplicado a um neoplasma epitelial 
benigno derivado de glândulas, apesar de poderem, ou 
não, formar estruturas glandulares. Com base nisso, um 
neoplasma epitelial benigno que surja de células 
tubulares renais que crescem na forma de numerosas 
glândulas pequenas agrupadas seria denominado 
adenoma, assim como uma massa heterogênea de células 
corticais suprarrenais crescendo como lençóis sólidos. 
As neoplasias epiteliais benignas que produzem micro e 
macroscopicamente projeções visíveis, semelhantes a 
dedos ou verrucosas, que surgem a partir de suas 
superfícies epiteliais, são referidas como papilomas. 
Aquelas que formam grandes massas císticas, como no 
ovário, são referidas como cistadenomas. Alguns 
tumores produzem padrões papilares que se projetam 
nos espaços císticos e são denominados cistadenomas 
papilares. Quando uma neoplasia, benigna ou maligna, 
produz uma projeção macroscopicamente visível sobre a 
superfície mucosa e se projeta, por exemplo, no lúmen 
gástrico ou colônico, denomina-se pólipo. 
TUMORES MALIGNOS. 
A nomenclatura dos tumores malignos segue 
essencialmente o mesmo esquema usado para as 
neoplasias benignas, com adição de algumas expressões. 
Os tumores malignos que surgem do tecido 
mesenquimal geralmente são denominados de sarcomas 
(do grego sar = feito de carne), pois eles apresentam 
pouco estroma de tecido conjuntivo e, portanto, são 
carnosos (p. ex., fibrossarcoma, condrossarcoma, 
leiomiossarcoma e rabdomiossarcoma). 
Os neoplasmas malignos de origem nas células 
epiteliais, derivados de qualquer uma das três camadas 
germinativas, são denominados carcinomas. Portanto, o 
câncer que surge na epiderme de origem ectodérmica é 
um carcinoma, assim como o câncer que se origina nas 
células dos túbulos renais derivados da mesoderme e nas 
células do revestimento do trato gastrointestinal 
derivados da endoderme. Os carcinomas podem ser 
ainda mais qualificados. 
O termo carcinoma de células escamosas denota um 
câncer em que as células tumorais lembram o epitélio 
escamoso estratificado, e adenocarcinoma denota uma 
lesão em que as células epiteliais neoplásicas crescem 
em padrões glandulares. Algumas vezes o tecido ou 
órgão de origem pode ser identificado, como na 
designação adenocarcinoma de células renais, ou 
carcinoma de células escamosas broncogênico. Com 
certa frequência, contudo, um câncer é composto por 
células indiferenciadas de origem tecidual desconhecida 
e deve ser designado meramente como um tumor 
maligno indiferenciado. 
Em muitos neoplasmas benignos e malignos, as células 
parenquimatosas têm uma semelhança muito grande 
umas com as outras, já que todas se derivaram de uma 
única célula. De fato, os neoplasmas são de origem 
monoclonal. Incomumente, a diferenciação divergente 
de um único clone neoplásico com duas linhagens cria 
os denominados tumores mistos. O melhor exemplo é o 
tumor misto com origem em glândula salivar. Esses 
tumores contêm componentes epiteliais esparsos dentro 
de um estroma mixoide que algumas vezes contém ilhas 
de cartilagem ou osso. Acredita-se que todos esses 
elementos surjam de um único clone capaz de originar 
tanto células epiteliais quanto mioepiteliais; portanto, a 
designação de preferência para tais neoplasmas é 
adenoma pleomórfico. A grande maioria dos 
neoplasmas, até mesmo os tumores mistos, são 
compostos por células representativas de uma única 
camada germinativa. 
Os tumores mistos multifacetados não devem ser 
confundidos com o teratoma, que contém células 
maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos 
representativos de mais de uma camada germinativa, 
algumas vezes de todas as três. Os teratomas se originam 
de células totipotentes, como as células normalmente 
presentes nos ovários e nos testículos, e, algumas vezes, 
anormalmente presentes em restos embrionários 
sequestrados na linha média. Tais células possuem a 
capacidade de se diferenciar em qualquer um dos tipos 
celulares encontrados no corpo adulto e, portanto, não 
11 
 
surpreendentemente, podem originar neoplasmas que 
mimetizam, de maneira desordenada, pedaços de osso, 
epitélio, músculo, gordura, nervo e outros tecidos. 
Quando todas as partes que compõem o tumor são bem 
diferenciadas,ele é um teratoma benigno (maduro); 
quando menos diferenciado, ele é um potencial, ou real, 
teratoma maligno (imaturo). Um padrão particularmente 
comum é observado no teratoma cístico ovariano (cisto 
dermoide), que se diferencia principalmente em 
linhagens ectodérmicas para criar um tumor cístico 
revestido de pele e repleto de pelos, glândulas sebáceas 
e estruturas dentárias. 
Fica evidente, a partir dessa compilação, que há alguns 
termos inapropriados, mas profundamente enraizados 
devido ao seu uso. Por gerações, designações que soam 
benignas, tais como linfoma, melanoma, mesotelioma e 
seminoma, foram usadas para certos neoplasmas 
malignos. O contrário também é verdadeiro; termos 
ominosos podem ser aplicados a lesões triviais. 
Hamartomas se apresentam sob a forma de massas 
desorganizadas, mas de aspecto benigno, compostos por 
células indígenas de um sítio em particular. No passado 
pensava-se ou eles eram uma malformação do 
desenvolvimento, que não mereciam o sufixo - oma. Por 
exemplo, o hamartoma condroide pulmonar contém 
ilhas desorganizadas, mas histologicamente normais, de 
cartilagem, brônquios e vasos. Contudo, muitos 
hamartomas, incluindo o hamartoma condroide 
pulmonar, apresentam translocações clonais recorrentes 
envolvendo genes que codificam certas proteínas da 
cromatina.3 Portanto, por meio da biologia molecular, 
eles finalmente receberam sua designação -oma. Outro 
nome inadequado é o termo coristoma. Essa anomalia 
congênita é mais bem descrita como restos heterotópicos 
de células. Por exemplo, um nódulo pequeno de 
substância pancreática bem desenvolvida e normalmente 
organizada pode ser encontrado na submucosa do 
estômago, do duodeno, ou do intestino delgado. Esses 
restos heterotópicos podem estar repletos de ilhotas de 
Langerhans e de glândulas exócrinas. O termo 
coristoma, com conotação de neoplasma, transmite a 
esse resto heterotópico uma gravidade muito além de seu 
significado trivial usual. Apesar de, lamentavelmente, a 
terminologia das neoplasias não ser simples, ela é 
importante, pois representa a linguagem pela qual a 
natureza e o significado dos tumores são categorizados. 
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS 
BENIGNAS E MALIGNAS 
Para o indivíduo que possui um tumor, nada é mais 
importante do que a comunicação de que “Ele é 
benigno”, e, portanto, a diferenciação entre tumores 
benignos e malignos é uma das distinções mais 
importantes que um patologista pode fazer. Na grande 
maioria dos casos, um tumor benigno pode ser 
distinguido de um tumor maligno com base em sua 
morfologia, com considerável confiança. 
Ocasionalmente, apesar dos maiores esforços dos 
patologistas, certos tumores desafiam as categorizações. 
Algumas características anatômicas podem sugerir 
inocência, enquanto outras apontam na direção do 
potencial maligno. 
Em alguns casos, não há perfeita concordância entre o 
aspecto do neoplasma e seu comportamento biológico. 
Nesses casos, o perfil molecular ou outros testes 
moleculares subordinados podem prover informações 
úteis. Apesar de um aspecto inofensivo poder mascarar 
uma natureza ruim, em geral, tumores benignos e 
malignos podem ser distinguidos com base em sua 
diferenciação e anaplasia, na sua taxa de crescimento, na 
invasão local e nas metástases. 
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA 
O termo diferenciação refere-se à extensão com que as 
células do parênquima neoplásico lembram as células 
parenquimatosas normais correspondentes, tanto 
morfológica quanto funcionalmente; a falta de 
diferenciação é denominada anaplasia. Em geral, os 
tumores benignos são bem diferenciados. A célula 
neoplásica em um tumor adiposo benigno – um lipoma 
– lembra tanto a célula normal que pode ser impossível 
reconhecê-lo como um tumor através da análise 
microscópica das células individuais. Somente o 
crescimento de tais células formando uma massa distinta 
revela a natureza neoplásica da lesão. Pode-se chegar tão 
perto da árvore que não se enxerga mais a floresta. Em 
tumores bem diferenciados benignos, as mitoses são 
extremamente reduzidas em número e apresentam 
configuração normal. 
As neoplasias malignas são caracterizadas por uma 
ampla gama de diferenciação das células 
parenquimatosas, de surpreendentemente bem 
diferenciadas a completamente indiferenciadas. Certos 
12 
 
adenocarcinomas bem diferenciados da tireoide, por 
exemplo, podem formar folículos de aspecto normal, e 
alguns carcinomas de células escamosas contêm células 
que não diferem citologicamente das células epiteliais 
escamosas normais. Portanto, o diagnóstico morfológico 
de malignidade em tumores bem diferenciados pode, 
algumas vezes, ser bem difícil. Entre os dois extremos 
estão os tumores que são imprecisamente referidos como 
moderadamente bem diferenciados. 
Neoplasmas malignos que são compostos por células 
pouco diferenciadas são denominados anaplásicos. A 
falta de diferenciação, ou anaplasia, é considerada uma 
marca registrada da malignidade. O termo anaplasia 
significa, literalmente, “transformar-se para trás”, 
indicando uma reversão da diferenciação para um nível 
mais primitivo. Acredita-se, contudo, que a maioria dos 
cânceres não representa uma “diferenciação reversa” das 
células normais maduras, mas, de fato, surgem de células 
menos maduras com propriedades “semelhantes a 
células-tronco”, tais como as células tronco teciduais. 
Em tumores bem diferenciados, as células-filhas 
derivadas dessas “células-tronco cancerosas” retêm a 
capacidade de diferenciação, enquanto em tumores 
pouco diferenciados tal capacidade se perde. A falta de 
diferenciação, ou anaplasia, frequentemente está 
associada a muitas outras alterações morfológicas: 
PLEOMORFISMO 
Tanto as células quanto os núcleos mostram, 
caracteristicamente, um pleomorfismo – uma variação 
no tamanho e na forma. Portanto, as células dentro do 
mesmo tumor não são uniformes, mas variam desde 
grandes células, muitas vezes maiores do que suas 
vizinhas, até células extremamente pequenas e de 
aspecto primitivo. 
MORFOLOGIA NUCLEAR ANORMAL. 
Caracteristicamente, o núcleo contém cromatina 
abundante e se cora fortemente (hipercromático). Os 
núcleos são desproporcionalmente grandes em 
comparação com a célula, e a razão núcleo-citoplasma 
pode chegar a 1:1, em vez da relação normal de 1:4 ou 
1:6. A forma do núcleo é variável e frequentemente 
irregular, e a cromatina, comumente, está 
grosseiramente agrupada e distribuída pela membrana 
nuclear. Normalmente, grandes nucléolos estão 
presentes nesses núcleos. 
MITOSES. 
Quando comparados a tumores benignos e a alguns 
neoplasmas malignos bem diferenciados, os tumores 
indiferenciados usualmente possuem grande número de 
mitoses, refletindo a maior atividade proliferativa das 
células parenquimatosas. A presença de mitoses, 
contudo, não indica, necessariamente, que um tumor seja 
maligno ou que o tecido seja neoplásico. Muitos tecidos 
normais exibindo rápida renovação, como a medula 
óssea, apresentam numerosas mitoses, sendo que 
proliferações não neoplásicas, como as hiperplasias, 
também contêm muitas células em mitose. Mais 
importante como característica morfológica de 
malignidade são as figuras mitóticas atípicas, bizarras e, 
algumas vezes, produzindo fusos tripolares, 
quadripolares ou multipolares 
PERDA DE POLARIDADE. 
Além das anormalidades citológicas, a orientação das 
células anaplásicas é marcantemente alterada (i.e., elas 
perdem a polaridade normal). Lençóis ou grandes 
massas de células tumorais crescem de maneira 
anárquica e desorganizada. 
OUTRAS ALTERAÇÕES. 
Outra característica da anaplasia é a formação de células 
gigantes tumorais, algumas possuindo somente um único 
núcleo gigante e polimórfico, enquanto outras 
apresentam dois ou mais grandes núcleos 
hipercromáticos. Essas células gigantes não devem ser 
confundidas com as células de Langhansinflamatórias, 
ou com as células gigantes de corpo estranho, que são 
derivadas dos macrófagos e contêm muitos núcleos 
pequenos de aspecto normal. Apesar de as células 
tumorais em crescimento obviamente requererem um 
suprimento sanguíneo, frequentemente o estroma 
vascular é escasso e, em muitos tumores anaplásicos, 
grandes áreas centrais sofrem necrose isquêmica. 
METAPLASIA E A DISPLASIA. 
A metaplasia é definida como a substituição de um tipo 
celular por outro tipo celular. A metaplasia quase sempre 
é encontrada em associação com os processos de dano, 
reparo e regeneração teciduais. Frequentemente, o tipo 
celular que está fazendo a substituição é mais adaptado 
à alteração do ambiente. Por exemplo, o refluxo 
13 
 
gastroesofágico danifica o epitélio escamoso do esôfago, 
levando à sua substituição por epitélio glandular 
(gástrico ou intestinal), mais adaptado ao ambiente 
ácido. 
O termo displasia literalmente significa crescimento 
desordenado. A displasia com frequência ocorre no 
epitélio metaplásico, mas nem todo epitélio metaplásico 
também é displásico. A displasia pode ser encontrada 
principalmente em epitélios, e é caracterizada por uma 
constelação de alterações que incluem a perda da 
uniformidade das células individuais, assim como a 
perda de sua orientação arquitetônica. As células 
displásicas exibem pleomorfismo considerável e 
frequentemente contêm núcleos hipercromáticos 
grandes com uma grande razão núcleo-citoplasma. A 
arquitetura do tecido pode ser desordenada. Por 
exemplo, no epitélio escamoso, a maturação progressiva 
usual das células altas pertencentes à camada basal em 
células escamosas achatadas da superfície pode ser 
perdida e substituída por uma mistura de células escuras, 
de aspecto basal, por todo o epitélio. As figuras mitóticas 
são mais abundantes do que o normal, apesar de, quase 
invariavelmente, elas apresentaram uma configuração 
normal. Contudo, frequentemente, as mitoses aparecem 
em localizações anormais dentro do epitélio. Por 
exemplo, no epitélio escamoso estratificado displásico, 
as mitoses não estão confinadas à camada basal, pelo 
contrário, podem aparecer em todos os níveis, inclusive 
nas células da superfície. Quando as alterações 
displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura 
do epitélio, porém a lesão permanece confinada pela 
membrana basal, ela é considerada como um neoplasma 
pré-invasivo e é denominada carcinoma in situ. Uma vez 
que as células tumorais tenham rompido a membrana 
basal, diz-se que o tumor é invasivo. As alterações 
displásicas são frequentemente encontradas adjacentes a 
focos de carcinoma invasivo e em algumas situações, 
tais como em fumantes de cigarro de longo prazo e em 
pessoas com esôfago de Barrett, a displasia epitelial 
grave comumente antecede o aparecimento do câncer. 
Contudo, a displasia não necessariamente progride para 
câncer. Alterações leves a moderadas que não envolvem 
toda a espessura do epitélio podem ser reversíveis, e com 
a remoção dos agentes causadores, o epitélio pode 
retornar à normalidade. Até mesmo o carcinoma in situ 
pode levar anos para se tornar invasivo. Como se pode 
presumir, quanto maior a diferenciação da célula 
transformada, mais completamente ela retém as 
capacidades funcionais encontradas em suas 
contrapartes normais. Portanto, os neoplasmas benignos 
e carcinomas bem diferenciados de glândulas endócrinas 
comumente elaboram os hormônios característicos de 
sua origem. Níveis aumentados desses hormônios no 
sangue são usados clinicamente para detectar e 
acompanhar esses tumores. 
Carcinomas de células escamosas bem diferenciados da 
epiderme elaboram queratina, assim como carcinomas 
hepatocelulares bem diferenciados elaboram bile. As 
células altamente anaplásicas e indiferenciadas, não 
importa qual seja seu tecido de origem, perdem sua 
semelhança com as células normais das quais se 
originaram. Em alguns casos, novas e inesperadas 
funções emergem. Alguns tumores podem elaborar 
proteínas fetais não produzidas por células comparáveis 
em adultos. Carcinomas de origem não endócrina podem 
produzir uma variedade de hormônios. Por exemplo, 
carcinomas broncogênicos podem produzir 
corticotrofina, hormônio semelhante à paratireoide, 
insulina e glucagon, entre outros. Apesar das exceções, 
quanto mais rapidamente o tumor crescer e quanto mais 
anaplásico for, menor a probabilidade de ter atividade 
funcional especializada e se assemelhar às suas células 
normais de origem; as células no câncer podem ser 
menos ou mais diferenciadas, mas algum grau de 
desordem de diferenciação está sempre presente. 
HIPERPLASIA 
Hiperplasia é um aumento do número de células em um 
órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da 
massa de um órgão ou tecido. Embora hiperplasia e 
hipertrofia sejam processos diferentes, frequentemente 
elas ocorrem juntas e podem ser induzidas pelos mesmos 
estímulos externos. A hiperplasia ocorre se uma 
população celular é capaz de se dividir, aumentando, 
portanto, o número de células. A hiperplasia pode ser 
fisiológica ou patológica. 
HIPERPLASIA FISIOLÓGICA 
A hiperplasia fisiológica pode ser dividida em: (1) 
hiperplasia hormonal, que aumenta a capacidade 
funcional de um tecido, quando necessário e (2) 
hiperplasia compensatória, que aumenta a massa de 
tecido após lesão ou ressecção parcial. A hiperplasia 
hormonal é bem ilustrada pela proliferação do epitélio 
14 
 
glandular da mama feminina na puberdade e durante a 
gravidez, geralmente acompanhada por aumento 
(hipertrofia) das células epiteliais glandulares. A 
ilustração clássica de hiperplasia compensatória vem do 
mito de Prometeu, que mostra que os gregos antigos 
reconheceram a capacidade do fígado de regenerar-se. 
Como castigo por ter roubado o segredo do fogo dos 
deuses, Prometeu foi acorrentado a uma montanha e seu 
fígado era devorado diariamente por uma águia, mas 
regenerava-se de novo a cada noite. Em indivíduos que 
doam um lobo do fígado para transplante, as células 
restantes proliferam de tal maneira que logo o órgão 
cresce e retorna ao seu tamanho original. Os modelos 
experimentais de hepatectomia parcial têm sido 
especialmente úteis para definir os mecanismos que 
estimulam a regeneração do fígado. 
HIPERPLASIA PATOLÓGICA 
A maioria das formas de hiperplasia patológica é 
causada por excesso de hormônios ou fatores de 
crescimento atuando em células alvo. A hiperplasia 
endometrial é um exemplo de hiperplasia anormal 
induzida por hormônio. Normalmente, após um período 
menstrual, há um surto rápido de atividade proliferativa 
no epitélio que é estimulado por hormônios hipofisários 
e por estrogênio ovariano. É detida pelos níveis 
crescentes de progesterona, em geral cerca de 10 a 14 
dias antes do fim do período menstrual. Entretanto, em 
alguns casos, o equilíbrio entre estrogênio e 
progesterona é alterado. Isso resulta em aumentos 
absolutos ou relativos de estrogênio, com consequente 
hiperplasia das glândulas endometriais. Essa forma de 
hiperplasia patológica é uma causa comum de 
sangramento menstrual anormal. Um outro exemplo 
comum de hiperplasia patológica é a hiperplasia 
prostática benigna induzida por respostas ao hormônio, 
neste caso, os androgênios. Embora essas formas de 
hiperplasia sejam anormais, o processo permanece 
controlado porque não há mutações em genes que 
regulam a divisão celular e a hiperplasia regride se a 
estimulação hormonal é eliminada. No câncer, os 
mecanismos de controle do crescimento tornam-se 
desregulados ou ineficientes devido às aberrações 
genéticas, resultando em proliferação irrefreável. 
Portanto, a hiperplasia é diferente do câncer, porém a 
hiperplasia patológica constitui um solo fértil no qual a 
proliferação cancerosa pode surgir posteriormente. Por 
exemplo, pacientes com hiperplasia do endométrio estão 
sob risco aumentadode desenvolverem câncer 
endometrial. A hiperplasia é uma resposta característica 
a certas infecções virais, como os papilomavírus, que 
causam verrugas cutâneas e várias lesões de mucosa 
compostas por massas de epitélio hiperplásico. Nesses 
locais, fatores de crescimento produzidos por genes 
virais ou por células infectadas podem estimular a 
proliferação celular. 
FIBROSE (CICATRIZ TECIDUAL): 
 A deposição de colágeno é parte do processo 
normal de cura. Entretanto, o termo fibrose é usado mais 
amplamente para denotar a deposição excessiva de 
colágeno e outros componentes da MEC em um tecido. 
Fibrose indica a deposição de colágeno em doenças 
crônicas. Os mecanismos básicos que ocorrem no 
desenvolvimento da fibrose associada a doenças 
inflamatórias crônicas são geralmente semelhantes aos 
mecanismos de cura de feridas cutâneas. Contudo, em 
contraste aos estímulos de curta duração que 
desencadeiam as etapas ordenadas de cura de feridas 
cutâneas, o estímulo nocivo causado por infecções, 
reações autoimunes, trauma e outros tipos de lesão 
tecidual persiste nas doenças crônicas, causando a 
disfunção do órgão e, com frequência, a insuficiência do 
órgão. 
 A onda inicial da resposta do hospedeiro a 
invasores externos e à lesão tecidual produz 
“macrófagos ativados alternativamente” que suprimem 
as atividades microbicidas e funcionam remodelando os 
tecidos e promovendo a angiogênese e formação de 
cicatriz. As citocinas que induzem a ativação dos 
macrófagos clássicos são IFN-gama e TNF, produzidas 
pelas células Th1, enquanto a ativação dos macrófagos 
alternativos é mais bem induzida pelas citocinas IL-4 e 
IL-3, produzidas pelas células Th2, mastócitos e 
eosinófilos. Os macrófagos ativados alternativamente 
produzem TGF-beta (importante agente fibrogênico) e 
outros fatores de crescimento envolvidos no processo de 
reparo. 
O TGF-beta é produzido pela maioria das células 
do tecido de granulação e induz a migração e 
proliferação de fibroblastos, aumenta a síntese de 
colágeno e fibronectina e diminui a degradação da MEC 
devido à inibição das metaloproteinases. Nos tecidos, os 
níveis de TGF-beta não são primariamente regulados 
pela transcrição do gene, mas dependem da ativação pós 
transcricional do TGF-beta latente, da taxa de secreção 
da molécula ativa e de fatores da MEC que aumentam ou 
diminuem a atividade do TGF-beta. 
Na fibrose, os mecanismos que levam à ativação 
do TGF-beta não são conhecidos com precisão, mas a 
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morte celular por necrose ou por apoptose e a produção 
de espécies reativas de oxigênio parecem ser importantes 
desencadeadores da ativação, independentemente do 
tecido. De modo semelhante, as células que produzem 
colágeno sob estimulação do TGF-beta podem variar 
dependendo do tecido. Na maioria dos casos, como na 
fibrose dos pulmões e rim, os miofibroblastos 
constituem a principal fonte de colágeno, mas na cirrose 
hepática, os maiores produtores de colágeno são as 
células estreladas. 
Os distúrbios fibróticos incluem diversas 
doenças, como a cirrose hepática, a esclerose sistêmica, 
as doenças fibrosantes do pulmão (fibrose pulmonar), 
pancreatite crônica, a glomerulonefrite e a pericardite 
constritiva. 
Resumo: fibrose é a deposição de tecido 
conjuntivo (formação de cicatriz). Se os tecidos lesados 
não conseguirem restituir-se por completo, ou se as 
estruturas de suporte tecidual estiverem severamente 
lesadas, o reparo ocorre pela disposição de tecido 
conjuntivo (fibroso), um processo que resulta na 
formação de cicatrizes. Embora a cicatriz fibrosa não 
seja normal, fornece estabilidade estrutural suficiente 
para que o tecido lesado possa funcionar. O termo 
fibrose é mais comumente utilizado para descrever a 
extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, 
fígado, rins e outros órgãos, como consequência da 
inflamação crônica, ou no miocárdio, após necrose 
isquêmica extensa (infarto). Se a fibrose se desenvolver 
em um espaço tecidual ocupado por exsudato 
inflamatório, é chamada de organização (como ocorre no 
caso da pneumonia em organização). Após muitos tipos 
comuns de lesão, tanto a regeneração quanto a formação 
de cicatriz contribuem, em graus variáveis, para o reparo 
definitivo. Ambos os processos envolvem a proliferação 
de várias células e as estreitas interações entre as células 
e a matriz extracelular (MEC).