Fisiopatologia da Aterosclerose - PatG

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Patologia Geral 
Fisiopatologia da Aterosclerose 
 
Principal causa de morte no mundo em 2017: 15 milhões de mortes, principalmente por: IAM e AVC. 
A base da patogenia das doenças cardiovasculares e cerebrais, doença silenciosa multifatorial que 
atinge principalmente as artérias que irrigam o cérebro, o coração e os membros inferiores. 
 
Relembrando: 
Constituíntes básicos da parede dos vasos sanguíneos: 
● Endotélio; 
● Músculo liso; 
● Matriz extracelular; 
 
Estrutura das artérias de médio e grosso calibre: 
● 3 túnicas: 
○ Íntima; 
○ Média; 
○ Adventícia; 
 
Arterioesclerose X Aterosclerose 
 
Arterioesclerose -​ é termo usado para descrever qualquer espessamento e/ou endurecimento da 
parede arterial ou da perda de sua elasticidade. 
 
Aterosclerose - ocorre quando há formação de placa de ateroma com redução na luz da artéria. É 
um padrão mais frequente e clinicamente mais importante por suas consequências. É uma doença 
inflamatória crônica, sistêmica e progressiva com múltiplos estágios caracterizada por um 
endurecimento e estenose da camada intimal com acúmulo de placa contendo partículas de 
lipoproteínas intra e extracelular e macrófagos. É uma doença imunoinflamatória e fibroproliferativa, 
ela vai ser modulada por alguns fatores de risco que a pessoa pode adquirir ou vai ser inata a ela. 
 
 
Estrutura da placa ateroma 
Também chamada de placa fibrogordurosa, onde possui uma capa fibrosa, o núcleo lipídico e 
o lúmen. Essa placa localiza-se na camada íntima das artérias, local de ramificação das artérias. 
A placa de ateroma deposita-se, principalmente, nos locais de ramificações das artérias. 
 
Constinutíntes da placa de ateroma 
Na camada média existem células musculares lisas; 
Na camada íntima também existem poucas células musculares lisas, além de fibroblastos, 
leucócitos, mastócitos, etc, além disso existem as células endoteliais; 
 
***A aterosclerose, hoje em dia, é aceita como uma doença que também causa inflamação, 
isso por causa das ROS, que são um dos primeiros componentes produzidos na camada 
íntima. 
 
Evolução da Placa Ateromatosa – envolvimento de ROS 
A placa de ateroma gera inflamação devido a produção de ROS, principalmente pelos 
miofibroblastos na camada íntima. O acúmulo de lípides, células inflamatórias e elementos fibrosos, 
que se depositam na parede das artérias, são os responsáveis pela formação de placas ou estrias 
gordurosas, o que geralmente ocasiona a obstrução das mesmas. 
A aterosclerose é uma resposta crônica inflamatória e reparativa da parede arterial à lesão 
endotelial. A progressão da lesão ocorre pela interação entre lipoproteínas modificadas, macrófagos 
derivados de monócitos e linfócitos T, com células endoteliais e células musculares lisas da parede 
arterial. 
Na camada íntima existem os ​Aterófilos​, que são células musculares lisas ou macrófagos 
modificados (do remodalamento/reparo tecidual), que irão produzir ROS, e dentro da placa de 
ateroma esses ROS dentro das células cheias de lipídeos vão causar um depósito de plaquetas, que 
por sua vez vai bloquear a difusão de oxigênio (O2), ocasionando o acúmulo dos lipídeos 
extracelulares (LDL e HDL). Entretanto, esses lipídios também podem ir para o lúmen do vaso. Além 
disso, esses lipídios são dosados em exames para avaliar o colesterol alto. Quanto maior for a 
quantidade de LDL ou VLDL (dependendo do peso molecular) circulante no plasma, maior o risco de 
acarretar doenças cardiovasculares. 
 
 
Locais de risco para a formação da lesão ateromatosa 
Áreas de ramificações dos vasos sanguíneos onde o fluxo é turbulento. 
Existem regiões mais resistentes à formação da placa de ateroma, onde nestas regiões há 
uma produção maior de NO (óxido nítrico), o endotélio é mais resistente. 
 
 
 
Patogenia da Aterosclerose (etapas) 
1. Desequilíbrio hemodinâmico em locais de fluxo desordenado; 
2. Agressão ao endotélio pelo colesterol e ésteres de colesterol; 
3. Acúmulo de lipídeos na parede das artérias; 
4. Hiperlipidemia crônica; 
5. Inflamação; 
6. Vulnerabilidade da placa (estabilidade/instabilidade, ruptura, hemorragia); 
 
 
Esquema: Sequência de interações celulares na aterosclerose. Hiperlipidemia, hiperglicemia, 
hipertensão e outras influências causam a disfunção endotelial. Isto resulta na adesão plaquetária e 
recrutamento de monócitos circulatórios e células T, com subsequente liberação de citocinas e 
fatores de crescimento pelas células inflamatórias, acarretando a migração e proliferação das células 
musculares lisas, além da subsequente ativação de macrófagos. As células espumosas nas placas 
ateromatosas derivam de células musculares lisas e macrófagos que acumularam lipídios 
modificados (p. ex., lipoproteínas de baixa densidade agregadas e oxidadas [LDL]) através dos 
receptores depuradores scavengers e dos receptores de proteínas relacionadas à LDL. Lipídios 
extracelulares são derivados da insudação pela luz vascular, em particular na presença da 
hipercolesterolemia, e pela da degeneração das células espumosas. O acúmulo de colesterol nas 
placas reflete o desequilíbrio entre o influxo e efluxo; a lipoproteína de alta densidade (HDL) também 
ajuda a retirar o colesterol desses acúmulos. Em resposta às citocinas e quimiocinas elaboradas, as 
células musculares lisas migram para a íntima, proliferam e produzem matriz extracelular, incluindo 
colágeno e proteoglicanas. IL-1, Interleucina-1; MCP-1, proteína quimioatrativa de monócitos-1. 
 
Fontes, vias e metabolismo do colesterol (lipoproteínas e apolipoproteínas) 
 O colesterol tem duas origens: 
● Endógena - Em torno de 70% do colesterol produzido pelo próprio corpo, principalmente pelo 
fígado; 
● Exógena - Em torno de 30%, adquirido através dos alimentos, principalmente de origem 
animal (carnes, ovos); 
 
A ​ApoA1 ​é a principal proteína da partícula do HDL de alta densidade, sendo responsável por 
estimular o transporte reverso do colesterol, remover seu excedente dos tecidos e direcioná-lo para o 
fígado. Além disso, inibe a oxidação do LDLc, auxilia na remoção de produtos tóxicos e é 
antiinflamatória. 
A ApoA1 é a principal proteína do HDL “ateroproteção”, sendo sintetizada pelo fígado (70%) e 
intestino (30%). No fígado há excreção de colesterol, já nas células intestinais há estimulação da 
produção de NO. 
No pâncreas, a interação ApoA1 com o ABCA1 (transportador A1 da ligação de trifosfato de 
adenosina) aumenta a síntese de insulina e a sobrevida da célula pancreática. Pacientes com 
mutações que diminuem a função do ABCA1 têm secreção de insulina prejudicada. 
 
Como o HDL “freia” (diminui) a Aterogênese? 
O HDL ao entrar nas células endoteliais ocasiona a diminuição da expressão de moléculas de 
adesão, como MCP-1 (para monócitos). Os monócitos vão encontrar as células espumosas cheias 
de LDL, porém o HDL inibe o receptor de adesão (MCP-1). 
Através da ApoA1, o HDL inibe a oxidação de LDL, além de promover o efluxo de colesterol 
para o lúmen do vaso sanguíneo. 
 
***Para que ocorra o aumento do HDL circulante no sangue é necessário muita atividade 
física. Quanto mais alto for a [HDL], menor a [LDL]. 
 
 
 
 
 
 
 
Nossos antepassados: coletores/caçadores X Atualmente: sedentarismo, obesidade, etc. 
Século XIX: com a industrialização, a doença cardiovascular já era considerada problema 
grave de saúde relacionada à morbimortalidade. Na primeira metade do séc. XX, seestabelecia 
como a principal causa de morte no mundo industrializado. 
 
Fatores de Risco para a Aterosclerose 
● Irreversíveis ou não modificáveis: 
○ Idade: influência mais dominante, aumento gradual após 40 anos; 5 X risco > após 60 
anos; 
○ Gênero: predominância no sexo masculino; 
○ Genético: hiperlipidemia, hipertensão crônica e diabetes familiares; 
 
● Reversíveis ou modificáveis: 
○ Hiperlipidemia: Principal fator de risco; 
○ Hipertensão: risco 40%>; associada à hipertrofia do ventrículo esquerdo 60%; 
Tabagismo: risco 2X>; 
○ Diabetes: risco de AVC 2X>; risco de gangrena de membros inferiores 100X>; 
○ Inflamação: risco global; Ptn C Reativa como marcador de risco (principal marcador 
para doença cardiovascular, entretanto a ptn C reativa está aumentada em qualquer 
resposta inflamatória); 
 
Hipercolesterolemia/Hiperlipidemia 
Quando o LDL entra na parede arterial e pode ser modificada (Lox), tornando-se altamente 
pró-inflamatória. 
 
 
 
 
 
Hipertensão Arterial 
A hipertensão diminui em 22% após crises hipertensivas em pacientes de alto risco tratados 
com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) pelo relaxamento dos vasos 
sanguíneos. Diminui em 50 % o risco relativo de IC, 30 a 40 % DE AVC e 20 a 25% de IAM. 
 
Diabetes Mellitus 
● O diabetes está associado com o aumento do risco de doença coronariana, cerebral e doença 
arterial periférica (2 a 4X); 
● De 70 a 80 % dos diabéticos morrem por doenças relacionadas à aterosclerose; 
● Aterosclerose se desenvolve mais cedo e progride mais rapidamente nos indivíduos com 
diabetes;, 
● A exposição prolongada a hiperglicemia, a hiperinsulinemia e resistência insulínica exacerbam 
o curso clínico da aterosclerose, principalmente pela diminuição na produção de NO, aumento 
na produção de superóxido (O2-) e inibição da PI3-K; 
 
Obesidade como fator de risco ligado ao Diabetes Mellitus 
Na obesidade associada ao DM temos a resistência insulínica aumentada, assim como a 
susceptibilidade à trombose também é aumentada. Os marcadores inflamatórios também ficam 
aumentados, ocasionando um risco maior as doenças cardiovasculares. 
 
Tabagismo 
Dentre os fatores de risco é aquele com valor preditivo independente mais forte para doença 
coronariana prematura. 
● Causa de lesão endotelial difusa; 
● Redução da vasodilatação dependente do endotélio (diminuição de NO); 
● Diminuição do HDL, aumento de triglicerídeos, VLDL e LDL; 
● Inibição de PGE2, aumento da síntese de TXA2 , aumento de PCR, aumento de IL-6,aumento 
de TNF,aumento de moléculas de adesão; 
● Monóxido de carbono reduz a oferta de O2, levando ao espasmo coronariano, que por sua 
vez leva a isquemia miocárdica; 
● Meta-análise de 20 ensaios clínicos: deixar de fumar - ↓ 36% a mortalidade total de pacientes 
com CVD; 
 
Proteína C reativa: É o mais sensível preditor sérico de risco cardiovascular. Sendo 
produzida pelo fígado e dentro da placa por células vasculares ativadas, e tem sua expressão 
aumentada por mediadores inflamatórios (IL-6), além de aumentar a resposta imune inata e ativar 
cascata do sistema complemento. 
 
A aterosclerose confirma sua evolução inflamatória com a participação dos 
monócitos/macrófagos e das moléculas de adesão. 
As selectinas: E-selectina e P-selectina medeiam o rolamento inicial de células inflamatórias 
ao longo das células endoteliais. 
A VCAM-1 (molécula-1 de adesão de célula vascular) e ICAM-1 (molécula-1 de adesão 
intercelular) medeiam a adesão e transmigração dos monócitos no endotélio. 
Mas e os linfócitos T? 
Os linfócitos T são recrutados para a camada íntima e interagem com macrófagos 
contribuindo para o estabelecimento da cronificação da inflamação, principalmente pela produção de 
citocinas pró-inflamatórias (IFN-gama e IL-17). 
 
Estabilidade/Instabilidade da placa de ateroma 
O rompimento da lesão não é apenas um processo mecânico, tendo a inflamação é muito 
importante nesse processo! 
Lesões propensas à ruptura exibem: 
● Grande núcleo lipídico (> 40% do tamanho); 
● Fina capa fibrosa; 
 
Quando se tem uma lesão com a capa fibrosa (fibrose) menos espessa (fina) (porque o 
remodelamento tecidual não funciona bem), muito inflamada tendo uma alta ativação de macrófagos 
e outras células inflamatórias, a placa se torna instável, e com mais chances de se romper e se 
deslocar para o pulmão, coração ou para o cérebro. 
Prevenção 
● Dieta saudável; 
● Exercícios físicos; 
● Consumo moderado de álcool; 
● Controle da pressão arterial; 
● Abstenção do fumo; 
● Controle de peso;