Aterosclerose: Fatores de Risco e Patogenia

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Alice Bastos 
Aterosclerose 
Introdução 
A aterosclerose é responsável pela maior parte dos casos 
de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral 
isquêmico e doença arterial periférica; 
A probabilidade de desenvolver a aterosclerose é 
determinar pela combinação de fatores de risco 
adquiridos e hereditários; 
Quando os fatores de risco agem em conjunto, eles 
causam lesões da íntima chamadas de ateromas (placas 
ateromatosas ou ateroscleróticas) que fazem protrusão 
na luz dos vasos; 
→ Essa placa ateromatosa consiste em uma lesão 
elevada com centro mole e grumoso de lipídios 
(principalmente colesterol e ésteres de 
colesterol), coberta por uma capa fibrosa; 
 
Figura 1: estrutura de placa aterosclerótica. 
Além da obstrução mecânica do fluxo sanguíneo, as 
placas ateroscleróticas podem: 
→ Se romper, resultando em trombose vascular 
obstrutiva; 
→ Aumentar a distância de difusão da luz para a 
média, levando a lesões isquêmicas e ao 
enfraquecimento das paredes dos vasos, 
alterações que podem resultar na formação de 
aneurismas. 
Fatores de risco 
A prevalência e a gravidade da aterosclerose e das 
doenças cardíacas isquêmicas entre indivíduos e grupos 
estão relacionadas com o número de fatores de risco; 
Esses fatores de risco têm efeitos multiplicativos; 
→ Dois fatores aumentam o risco em 
aproximadamente quatro vezes, e três fatores, 
aumentam o risco em sete vezes. 
 
Fatores de risco constitucionais 
Genética: a história familiar é o fator de risco 
independente mais importante para aterosclerose; 
→ A pré-disposição familiar bem estabelecida 
para aterosclerose e doenças cardíacas 
isquêmicas é, geralmente, poligênica, e é 
relacionada a grupamentos familiares de outros 
fatores de risco também estabelecidos, como a 
hipertensão ou diabetes, ou a variantes 
hereditárias, que influenciam outros processos 
fisiopatológicos, como as inflamações; 
Idade: entre as idades de 40 e 60 anos, a incidência de 
infarto do miocárdio aumenta cinco vezes; 
Gênero: as mulheres em pré-menopausa são 
relativamente protegidas contra aterosclerose e suas 
consequências, em comparação aos homens de idade 
correspondente (a menos que as mulheres tenham pré-
disposição para diabetes, hiperlipidemia ou hipertensão 
grave); 
→ No entanto, depois da menopausa a incidência 
de doenças relacionadas com a aterosclerose em 
mulheres aumenta e, em idades mais altas, 
excede a dos homens. 
Fatores de risco modificáveis 
Hiperlipidemia: é um dos principais fatores de risco da 
aterosclerose e, mesmo na ausência de outros fatores de 
risco, é suficiente para iniciar o desenvolvimento de 
uma lesão; 
→ O principal componente do colesterol sérico 
associado com um fator de risco é a lipoproteína 
de baixa densidade do colesterol (LDL); 
Hipertensão: por si só, a hipertensão pode aumentar o 
risco de doença cardíaca isquêmica em 
aproximadamente 60%, em comparação com a 
população normotensa; 
Tabagismo: é um fator de risco bem estabelecido em 
homens, provavelmente responsável também pelo 
aumento da incidência e da intensidade da aterosclerose 
nas mulheres; 
→ O abandono do tabagismo reduz 
substancialmente o risco; 
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Diabetes melito: induz a hipercolesterolemia e aumenta 
acentuadamente o fator de risco para aterosclerose. 
Fatores de risco adicionais 
Inflamação: está presente durante todos os estágios da 
aterogênese e está intimamente relacionada com a 
formação da placa aterosclerótica e sua ruptura; 
→ A avaliação da inflamação sistêmica tem se 
tornado importante na estratificação de risco 
global; 
• A proteína C reativa é um marcador 
constantemente utilizado para 
avaliação; 
Hiper-homocistinemia: os níveis de homocisteína 
sérica se correlacionam com a aterosclerose 
coronariana, doença vascular periférica, acidentes 
vasculares cerebrais e trombose venosa; 
Síndrome metabólica: é caracterizada pela resistência 
à insulina, hipertensão, dislipidemia (LDL mais alto e 
HDL mais baixo), hipercoagulabilidade e estado pró-
inflamatório; 
→ A dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão são 
fatores de risco cardíaco, enquanto os estados 
de hipercoagulabilidade sistêmica e pró-
inflamatório podem contribuir com a disfunção 
endotelial e/ou trombose; 
Lipoproteína [Lp(a)]: os níveis de lipoproteína se 
associam a risco de doenças coronariana e 
cerebrovascular, independentemente dos níveis de 
colesterol total ou LDL; 
Fatores que afetam a hemostasia: fatores derivados 
das plaquetas, além da trombina, através de ambos 
efeitos, pró-coagulantes e pró-inflamatórios, são 
amplamente reconhecidos como contribuintes das 
doenças vasculares; 
Outros fatores: falta de exercício, estilo de vida 
estressante e competitivo e obesidade. 
Patogenia 
A aterosclerose é explicada pela hipótese de “resposta à 
lesão”; 
→ A aterosclerose é vista como uma resposta 
crônica inflamatória e reparativa da parece 
arterial à lesão endotelial; 
→ A progressão da lesão ocorre pela interação 
entre lipoproteínas modificadas, macrófagos 
derivados de monócitos e linfócitos T, com 
células endoteliais e células musculares lisas da 
parede intestinal; 
De acordo com esse modelo, a aterosclerose progride da 
seguinte maneira: 
1. Lesão e disfunção endoteliais: causam aumento da 
permeabilidade vascular, adesão de leucócitos e 
trombose; 
2. Acúmulo de lipoproteínas (principalmente LDL e 
suas formas oxidadas) na parede do vaso; 
3. Adesão de monócitos ao endotélio, seguida por 
migração para a íntima e transformação em 
macrófagos e células espumosas; 
4. Adesão plaquetária; 
5. Fatores liberados por plaquetas, macrófagos e 
células da parede vascular ativados, induzindo 
recrutamento de células musculares lisas, seja da 
média ou de precursores circulantes; 
6. Proliferação de células musculares lisas, produção 
da matriz extracelular e recrutamento das células T; 
7. Acúmulo de lipídios extracelulares e dentro das 
células (macrófagos e células musculares lisas). 
Lesão endotelial 
A lesão de células endoteliais é o pilar da hipótese da 
resposta à lesão; 
A perda endotelial por qualquer tipo de lesão resulta em 
espessamento da íntima; 
No entanto, as lesões humanas iniciais são encontradas 
em locais de endotélio morfologicamente intacto; 
A disfunção endotelial sem denudação é a base da maior 
parte dos casos de aterosclerose humana; 
→ Nessa situação, células endoteliais intactas, 
porém disfuncionais, mostram aumento da 
permeabilidade endotelial, aumento da adesão 
de leucócitos e expressão genética alterada; 
Não são inteiramente compreendidos as vias e os fatores 
específicos que contribuem para a disfunção de células 
endoteliais no início da aterosclerose; 
→ Os principais envolvidos são: toxinas do 
cigarro, homocisteína e agentes infecciosos; 
As citocinas inflamatórias também podem estimular a 
expressão de genes endoteliais pró-aterogênicos. 
Desequilíbrios hemodinâmicos 
As placas tendem a se formar nos óstios de saída dos 
vasos, pontos de ramificação e por toda a parede 
posterior da aorta abdominal, onde existem padrões de 
fluxo desordenados; 
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→ O fluxo laminar não turbulento leva à expressão 
de genes endoteliais que são ateroprotetores, o 
que explica a localização não aleatória das 
lesões iniciais ateroscleróticas. 
Lipídios 
As evidências que implicam a hipercolesterolemia na 
aterogênese incluem: 
→ Os lipídios predominantes nas placas 
ateromatosas são o colesterol e os ésteres do 
colesterol; 
→ Os defeitos genéticos na captação e 
metabolismo das lipoproteínas que causam 
hiperlipoproteinemia se associam à 
aterosclerose acelerada; 
→ Outros distúrbios genéticos ou adquiridos que 
causam hipercolesterolemia levam à 
aterosclerose precoce; 
→ Análises epidemiológicas demonstram uma 
correlação significativa entre a intensidade da 
aterosclerose e os níveis de colesterol total ou 
de LDL noplasma; 
→ A redução do colesterol sérico por dieta ou 
medicamentos torna mais lenta a taxa de 
progressão da aterosclerose, causa regressão de 
algumas placas e reduz o risco de eventos 
cardiovasculares; 
Os mecanismos pelos quais a hiperlipidemia contribui 
para a aterogênese são: 
→ Hiperlipidemia crônica (particularmente 
hipercolesterolemia), pode comprometer 
diretamente a função das células endoteliais por 
aumento da produção de espécies reativas de 
oxigênio local; 
• Além de causar lesões na membrana e 
na mitocôndria, os radicais livres do 
oxigênio aceleram o declínio do óxido 
nítrico, reduzindo sua atividade 
vasodilatadora; 
→ Com hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se 
acumulam dentro da íntima, onde elas podem se 
agregar ou ser oxidadas por radicais livres 
produzidos por células inflamatórias; 
• A LDL modificada é acumulada por 
macrófagos através de vários 
receptores scavengers ou depuradores; 
• Como as lipoproteínas modificadas não 
podem ser completamente degradadas, 
a ingestão crônica leva à formação de 
macrófagos cheios de lipídios, 
chamados de células espumosas; 
• As lipoproteínas modificadas não só 
são tóxicas para as células endoteliais, 
células musculares lisas e macrófagos, 
como também sua ligação e captação 
estimulam ainda a liberação de fatores 
de crescimento, citocinas e 
quimiocinas, criando círculos viciosos 
de recrutamento e ativação de 
monócitos. 
Inflamação 
A inflamação crônica contribui com o início e a 
progressão das lesões ateroscleróticas; 
Acredita-se que a inflamação seja desencadeada pelo 
acúmulo de cristais de colesterol e ácidos graxos livres 
em macrófagos e outras células; 
→ Essas células percebem a presença de materiais 
anormais através de receptores citosólicos 
imunológicos inatos, que são componentes do 
inflamassomo; 
A ativação do inflamassomo resultante leva à produção 
da citocina pró-inflamatória IL-1, que serve para 
recrutar leucócitos, incluindo monócitos; 
→ Linfócitos T também são ativados; 
 O resultado final da ativação dos macrófagos e das 
células T é a produção local de citocinas e quimiocinas 
que recrutam e ativam mais células inflamatórias; 
Os macrófagos ativados produzem espécies reativas de 
oxigênio que aumentam a oxidação da LDL e elaboram 
fatores de crescimento que estimulam a proliferação de 
células musculares lisas; 
As células T ativadas nas lesões da íntima em 
crescimento elaboram citocinas inflamatórias, por 
exemplo, o interferon-y, que pode, por sua vez, 
estimular os macrófagos, bem como as células 
endoteliais e as células musculares lisas; 
Esses leucócitos e as células da parede vascular liberam 
fatores de crescimento que promovem a proliferação de 
células musculares lisas e a síntese de proteínas da 
matriz extracelular. 
Proliferação muscular lisa e síntese de matriz 
A proliferação de células musculares lisas na íntima e a 
deposição de matriz extracelular convertem a estria 
gordurosa em ateroma maduro e contribuem para o 
crescimento progressivo das lesões ateroscleróticas; 
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Vários fatores de crescimento estão implicados na 
proliferação de células musculares lisas, incluindo o 
fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de 
crescimento do fibroblasto e fator transformante do 
crescimento-alfa; 
Esses fatores também estimulam as células musculares 
lisas e sintetizam a matriz extracelular (principalmente 
colágeno), que estabiliza as placas ateroscleróticas; 
Em contraste, as células inflamatórias ativadas em 
ateromas podem aumentar a degradação de 
componentes de matriz extracelular, resultando em 
placas instáveis. 
Complicações 
As principais consequências da aterosclerose são: 
→ Infarto do miocárdio (ataque cardíaco); 
→ Infarto cerebral (acidente vascular cerebral); 
→ Aneurismas da aorta; 
→ Doença vascular periférica (gangrena dos 
membros inferiores); 
 Estenose aterosclerótica 
Em pequenas artérias, as placas ateroscleróticas podem 
ocluir gradualmente a luz, comprometendo o fluxo 
sanguíneo e causando lesão isquêmica; 
No estágio inicial da estenose, o remodelamento da 
camada vascular tende a manter o tamanho da luz; 
No entanto, há limites do grau de remodelamento e, por 
fim, o ateroma em expansão oclui a luz a um ponto em 
que há comprometimento do fluxo sanguíneo; 
A estenose crítica é o estágio em que a oclusão é severa 
o suficiente para produzir isquemia tecidual; 
→ Na circulação coronariana, isto acontece 
tipicamente quando a oclusão produz uma 
diminuição de 70% na área de secção 
transversal da luz; 
• Com este grau de estenose, pode-se 
desenvolver dor no peito por esforço 
(angina estável); 
Algumas consequências da estenose com restrição de 
refluxo são: 
→ Oclusão mesentérica e isquemia intestinal; 
→ Morte súbita cardíaca; 
→ Doença cardíaca isquêmica crônica; 
→ Encefalopatia isquêmica; 
→ Claudicação intermitente (perfusão diminuída 
nas extremidades); 
Os efeitos da oclusão vascular dependem do suprimento 
arterial e da demanda metabólica do tecido afetado. 
Alteração aguda da placa 
A erosão ou ruptura da placa é seguida prontamente por 
trombose vascular parcial ou completa, resultando em 
infarto agudo do tecido; 
As alterações das placas podem ser: 
→ Ruptura/fissura: há exposição dos constituintes 
da placa altamente trombogênicos; 
→ Erosão/ulceração: expõe ao sangue a membrana 
basal subendotelial trombogênica; 
→ Hemorragia no ateroma: há expansão do 
volume; 
Estudos mostram que a maioria das placas que passam 
por ruptura abrupta e oclusão coronariana apresentou 
anteriormente apenas uma estenose leve a moderada da 
luz não importante; 
→ Dessa forma, um grande número de adultos 
assintomáticos pode estar correndo risco de um 
evento coronariano catastrófico; 
As placas se rompem quando elas não podem suportar 
o estresse mecânico gerado pelas forças de 
cisalhamento vascular; 
Os eventos que desencadeiam as mudanças abruptas nas 
placas e na trombose subsequente são complexos e 
incluem fatores intrínsecos e elementos extrínsecos; 
A composição da placa é dinâmica e pode contribuir 
para o risco de ruptura; 
→ As placas que contêm grandes aéreas de células 
espumosas, de lipídios extracelulares, e aquelas 
nas quais as cápsulas fibrosas são finas ou 
contêm poucas células musculares lisas, ou têm 
agrupamentos de células inflamatórias, têm 
mais probabilidade de ruptura, sendo 
denominadas “placas vulneráveis”; 
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A capa fibrosa passa por remodelamento contínuo que 
pode estabilizar a placa, ou de modo inverso, deixá-la 
mais suscetível a rupturas; 
O colágeno é o principal componente estrutural da capa 
fibrosa e é responsável por suas resistência e 
estabilidade mecânicas; 
→ Assim, o equilíbrio entre a síntese e a 
degradação do colágeno afeta a integridade da 
cápsula; 
O colágeno na placa aterosclerótica é produzido 
principalmente por células musculares lisas; 
→ Dessa forma, a perda dessas células resulta em 
uma cápsula menos resistente; 
O ciclo do colágeno é controlado pelas 
metaloproteinases (MMPs); 
→ São enzimas elaboradas, em sua maior parte, 
por macrófagos e células musculares lisas no 
interior da placa ateromatosa; 
→ Os inibidores teciduais de metaloproteinases 
(TIMPs), produzidos por células endoteliais, 
células musculares lisas e macrófagos, 
modulam a atividade das MMPs; 
A inflamação da placa resulta em um aumento da 
degradação do colágeno e na redução de sua síntese, 
desestabilizando a integridade mecânica da capa 
fibrosa; 
As influências extrínsecas às placas também contribuem 
para as alterações agudas; 
→ A estimulação adrenérgica pode aumentar a 
pressão arterial sistêmica ou induzir 
vasoconstrição local, aumentando assim as 
tensões físicas em uma placa; 
→ Estresse emocional também pode contribuir 
para a ruptura da placa; 
Nem todas as rupturas de placas resultam em trombosesoclusivas com consequências catastróficas. 
O reparo das rupturas subclínicas das placas – e a 
reabsorção dos trombos sobrejacentes – é um 
importante mecanismo de crescimento das lesões 
ateroscleróticas. 
Trombose 
A trombose parcial ou total sobreposta à ruptura de uma 
placa é um fator central nas síndromes coronarianas 
agudas; 
Em casos mais graves, a trombose pode desencadear a 
oclusão total dos vasos afetados; 
→ Em outras síndromes coronarianas, a obstrução 
da luz pelo trombo é incompleta, podendo 
aumentar e diminuir com o passar do tempo; 
Pequenos fragmentos embólicos do trombo podem ser 
encontrados geralmente na circulação intramiocárdica 
distal ou associados com microinfartos em pacientes 
com aterosclerose que morreram repentinamente; 
A trombina e outros fatores associados à trombose são 
ativadores potentes das células musculares lisas e, 
portanto, podem contribuir para o crescimento de lesões 
ateroscleróticas. 
Vasoconstrição 
A vasoconstrição compromete o tamanho da luz, e por 
aumentar as forças mecânicas locais, pode potencializar 
a ruptura da placa; 
A vasoconstrição em sítios de ateroma pode ser 
estimulada por: 
→ Agonistas adrenérgicos circulantes; 
→ Conteúdo plaquetário localmente liberado; 
→ Disfunção da célula endotelial com 
comprometimento da secreção de fatores 
relaxantes derivados do endotélio (óxido 
nítrico) relativos aos fatores de contração 
(endotelina); 
→ Mediadores liberados das células inflamatórias 
perivasculares.