Aterosclerose

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Aterosclerose 
Arteriosclerose 
Arteriosclerose literalmente significa 
“endurecimento das artérias”; é um termo 
genérico para o espessamento da parede arterial 
e perda de sua elasticidade. Há três padrões 
gerais, com diferentes consequências clínicas e 
patológicas: 
• Arteriolosclerose afeta pequenas artérias e 
arteríolas e pode causar lesão isquêmica distal. 
• A esclerose média de Mönckeberg é 
caracterizada pela calcificação das paredes das 
artérias musculares, que envolvem tipicamente a 
membrana elástica interna. Indivíduos com mais 
de 50 anos são mais comumente afetados. As 
calcificações não invadem a luz do vaso e 
geralmente não são clinicamente significativas. 
• A aterosclerose, das palavras de raiz grega 
“mingau” e “endurecimento”, é o padrão mais 
frequente e clinicamente importante que será 
discutido aqui. 
Aterosclerose 
A aterosclerose é a base da patogenia das 
doenças vasculares periféricas, cerebral e 
coronariana, causando mais morbidade e 
mortalidade (aproximadamente metade dos 
óbitos) no mundo ocidental que qualquer outra 
doença. 
A probabilidade de desenvolver a aterosclerose 
é determinada pela combinação de fatores de 
riscos adquiridos (p. ex., níveis de colesterol, 
tabagismo, hipertensão) e hereditários (p. ex., 
mutações dos genes receptores do LDL). 
Agindo em conjunto, eles causam lesões da 
íntima chamadas ateromas (também chamadas 
de placas ateromatosas ou ateroscleróticas) que 
fazem protrusão na luz dos vasos. Uma placa 
ateromatosa consiste em uma lesão elevada com 
centro mole e grumoso de lipídios 
(principalmente colesterol e ésteres do 
colesterol), coberta por uma capa fibrosa. Além 
da obstrução mecânica do fluxo sanguíneo, as 
placas ateroscleróticas podem se romper, 
levando à catastrófica trombose vascular 
obstrutiva. As placas ateroscleróticas também 
podem aumentar a distância de difusão da luz 
para a média, levando a lesões isquêmicas e ao 
enfraquecimento das paredes dos vasos, 
alterações que podem resultar na formação de 
aneurismas. 
Fatores de Risco Constitucionais: 
• Genética: A história familiar é o fator de risco 
independente mais importante para 
aterosclerose. A pré-disposição familiar bem 
estabelecida para aterosclerose e doenças 
cardíacas isquêmicas é, geralmente, poligênica, 
e é relacionada a grupamentos familiares de 
outros fatores de risco também estabelecidos, 
como a hipertensão ou diabetes, ou a variantes 
hereditárias, que influenciam outros processos 
fisiopatológicos, como as inflamações. 
• Idade é uma influência dominante: embora o 
desenvolvimento da placa aterosclerótica seja 
um processo tipicamente progressivo, 
geralmente ele não se manifesta clinicamente até 
que as lesões alcancem o limite da meia idade 
ou uma idade mais avançada. Portanto, entre as 
idades de 40 e 60 anos, a incidência de infarto 
do miocárdio aumenta cinco vezes. As taxas de 
óbitos por doença cardíaca isquêmica se elevam 
a cada década até a idade avançada. 
• Gênero: considerando que os outros fatores de 
risco são iguais, as mulheres em pré-menopausa 
são relativamente protegidas contra 
aterosclerose e suas consequências, em 
comparação aos homens de idade 
correspondente. Desse modo, o infarto do 
miocárdio e outras complicações da 
aterosclerose são incomuns nas mulheres em 
pré-menopausa, a menos que elas tenham pré-
disposição para diabetes, hiperlipidemia ou 
hipertensão grave. Depois da menopausa, 
contudo, a incidência de doenças relacionadas 
com a aterosclerose em mulheres aumenta e, em 
idades mais altas, realmente excede a dos 
homens. Embora uma influência favorável de 
estrogênio tenha sido proposta como explicação 
desse fato por muito tempo, ensaios clínicos de 
reposição de estrogênio não mostraram proteção 
contra as doenças vasculares; na verdade, em 
alguns estudos, a reposição de estrogênio pós-
menopausa aumentou o risco cardiovascular. O 
efeito ateroprotetor do estrogênio pode estar 
relacionado com a idade em que a terapia é 
iniciada; em mulheres mais jovens na pós-
menopausa, a aterosclerose coronariana diminui 
com a terapia de estrogênio, enquanto mulheres 
mais idosas aparentemente não apresentam 
benefícios. 
Principais Fatores de Risco Modificáveis: 
• Hiperlipidemia (mais especificamente 
hipercolesterolemia) é um dos principais fatores 
de risco da aterosclerose; mesmo na ausência de 
outros fatores de risco, a hipercolesterolemia é 
suficiente para iniciar o desenvolvimento de 
uma lesão. O principal componente do colesterol 
sérico associado com um fator de risco é a 
lipoproteína de baixa densidade do colesterol 
(LDL) (“colesterol ruim”). LDL é o complexo 
que entrega colesterol nos tecidos periféricos; ao 
contrário, a lipoproteína de alta densidade 
(HDL) é um complexo que mobiliza o colesterol 
da periferia (incluindo ateromas) e o transporta 
até o fígado, para excreção biliar. 
Consequentemente, níveis mais altos de HDL 
(“colesterol bom”) se correlacionam com 
redução do risco. 
O alto consumo de colesterol e gorduras 
saturadas na dieta (presentes nas gemas de ovo, 
gorduras animais e manteiga, por exemplo) 
eleva os níveis plasmáticos de colesterol. 
Inversamente, as dietas pobres em colesterol 
e/ou altas em gorduras poli-insaturadas reduzem 
os níveis plasmáticos de colesterol. Os ácidos 
graxos ômega-3 (abundantes nos óleos de 
peixes) são benéficos, enquanto as gorduras 
insaturadas (trans), produzidas pela 
hidrogenação artificial de óleos poli-insaturados 
(usados em itens de panificação e na margarina), 
afetam negativamente os perfis de colesterol. 
Exercícios e o consumo moderado de álcool 
aumentam os níveis de HDL, enquanto a 
obesidade e o tabagismo diminuem. As estatinas 
são uma classe de fármacos que diminuem a 
circulação dos níveis de colesterol inibindo a 
coenzima hidroximetilglutaril redutase A (HMG 
CoA), a enzima limitadora na biossíntese do 
colesterol hepático. 
• A hipertensão é mais um fator de risco 
importante para aterosclerose; os níveis sistólico 
e diastólico são importantes. Por si só, a 
hipertensão pode aumentar o risco de doença 
cardíaca isquêmica em aproximadamente 60%, 
em comparação com a população normotensa. A 
hipertensão crônica é a causa mais comum de 
hipertrofia ventricular esquerda, que também é 
um fator de risco cardiovascular. 
• O tabagismo é um fator de risco bem 
estabelecido em homens, provavelmente 
responsável também pelo aumento da incidência 
e da intensidade da aterosclerose nas mulheres. 
O tabagismo prolongado (anos) de um maço de 
cigarros ou mais por dia duplica a taxa de 
mortes por doença cardíaca isquêmica. 
• O diabetes melito induz hipercolesterolemia e 
aumenta acentuadamente o fator de risco para 
aterosclerose. Os outros fatores permanecendo 
iguais, a incidência de infarto do miocárdio é 
duas vezes mais alta em pacientes diabéticos do 
que em não diabéticos. Há, também, aumento do 
risco de acidentes vasculares cerebrais e um 
aumento de 100 vezes do risco de gangrena 
induzida pela aterosclerose nas extremidades 
inferiores. 
Fatores de Risco Adicionais 
Até 20% de todos os eventos cardiovasculares 
ocorrem na ausência de fatores de risco 
evidentes (p. ex., hipertensão, hiperlipidemia, 
tabagismo ou diabetes). Na verdade, mais de 
75% dos eventos cardiovasculares em mulheres 
anteriormente saudáveis ocorreram com níveis 
de colesterol LDL abaixo de 160 mg/dL (níveis 
geralmente considerados como de baixo risco). 
Claramente, outros fatores também contribuíram 
com o risco; entre os suspeitos ou comprovados, 
estão os seguintes: 
• Inflamação: a inflamação está presente 
durante todos os estágios da aterogênese e está 
intimamente relacionada com formação da placa 
aterosclerótica e sua ruptura. Com o grande 
reconhecimento de que a inflamação 
desempenha um papel causal significativo na 
doença cardíaca isquêmica, a avaliaçãoda 
inflamação sistêmica tem se tornado importante 
na estratificação do risco global. Embora alguns 
marcadores circulatórios da inflamação se 
correlacionem com o risco de doença cardíaca 
isquêmica, a proteína C-reativa (PCR) surgiu 
como um dos mais simples mensuráveis e um 
dos mais sensíveis. 
A PCR é um reagente de fase aguda sintetizado 
primariamente pelo fígado. Sua expressão foi 
aumentada por vários mediadores inflamatórios, 
em particular a IL-6. Ela aumenta a reposta 
imune inata ligando-se a bactérias e ativando a 
cascata de complementos clássica. Há 
controvérsias sobre a PCR ter realmente algum 
papel causal na aterosclerose. Contudo, está bem 
estabelecido que a PCR plasmática é um 
marcador de risco forte e independente para 
infartos do miocárdio, acidentes vasculares 
cerebrais, doença arterial periférica e morte 
súbita cardíaca, mesmo entre indivíduos 
aparentemente saudáveis. 
• Hiper-homocistinemia: os níveis de 
homocisteína sérica se correlacionam com a 
aterosclerose coronariana, doença vascular 
periférica, acidentes vasculares cerebrais e 
trombose venosa. A homocistinúria, causada por 
raros erros inatos do metabolismo, resulta em 
elevação da homocisteína circulante (>100 
µmol/L) e está associada a doença vascular 
prematura. Embora baixos níveis de folato e 
vitaminas B12 possam aumentar a homocisteína, 
a ingestão suplementar de vitaminas não afeta a 
incidência de doenças cardiovasculares. 
• Síndrome metabólica: associada com a 
obesidade central esta entidade é caracterizada 
pela resistência à insulina, hipertensão, 
dislipidemia (LDL mais alto e HDL mais baixo), 
hipercoagulabilidade e estado pró inflamatório. 
A dislipidemia, hiperglicemia e hipertensão são 
fatores de risco cardíaco, enquanto os estados de 
hipercoagulabilidade sistêmica e pró-
inflamatório podem contribuir com a disfunção 
endotelial e/ou trombose. 
• A lipoproteína [Lp(a)] é uma forma alterada 
de LDL que contém a porção apolipoproteína B-
100 do LDL ligada à apolipoproteína A (apo A). 
Os níveis de lipoproteína Lp(a) se associam a 
risco de doenças coronariana e cerebrovascular, 
independentemente dos níveis de colesterol total 
ou LDL. 
• Fatores que afetam a hemostasia: vários 
marcadores da função hemostática e/ou 
fibrinolítica (p. ex., inibidor do ativador do 
plasminogênio 1 elevado) são preditores de risco 
em potencial para importantes manifestações da 
aterosclerose, incluindo infarto do miocárdio e 
acidente vascular cerebral. Fatores derivados das 
plaquetas, além da trombina, através de ambos 
efeitos, pró-coagulantes e pró-inflamatórios, são 
amplamente reconhecidos como grandes 
contribuintes das doenças vasculares. 
• Outros fatores: fatores associados a um risco 
menos pronunciado e/ou difícil de quantificar 
incluem falta de exercício; estilo de vida 
estressante e competitivo (personalidade “tipo 
A”); e obesidade (esta última também é 
complicada pela hipertensão, diabetes, 
hipertrigliceridemia e diminuição do HDL). 
Patogenia da Aterosclerose 
• Lesão e disfunção endoteliais, causando (entre 
outras coisas) aumento da permeabilidade 
vascular, adesão de leucócitos e trombose. 
• Acúmulo de lipoproteínas (principalmente 
LDL e suas formas oxidadas) na parede do vaso. 
• Adesão de monócitos ao endotélio, seguida por 
migração para a íntima e transformação em 
macrófagos e células espumosas. 
• Adesão plaquetária. 
• Fatores liberados por plaquetas, macrófagos e 
células da parede vascular ativados, induzindo 
recrutamento de células musculares lisas, seja da 
média ou de precursores circulantes. 
• Proliferação de células musculares lisas, 
produção da matriz extracelular e recrutamento 
das células T. 
• Acúmulo de lipídios extracelulares e dentro 
das células (macrófagos e células musculares 
lisas). 
Lesão Endotelial 
A perda endotelial por qualquer tipo de lesão — 
induzida experimentalmente por desnudamento 
mecânico, forças hemodinâmicas, deposição de 
imunocomplexos, irradiação ou substâncias 
químicas — resulta em espessamento da íntima. 
No entanto, as lesões humanas iniciais são 
encontradas em locais de endotélio 
morfologicamente intacto. Desse modo, a 
disfunção endotelial sem denudação é a base da 
maior parte dos casos de aterosclerose humana; 
nessa situação, células endoteliais intactas, 
porém disfuncionais, mostram aumento da 
permeabilidade endotelial, aumento da adesão 
de leucócitos e expressão genética alterada. As 
duas causas mais importantes de disfunção 
endotelial são os desequilíbrios hemodinâmicos 
e a hipercolesterolemia. 
Desequilíbrios Hemodinâmicos 
A importância da turbulência hemodinâmica na 
aterogênese é ilustrada pela observação de que 
as placas tendem a se formar nos óstios de saída 
dos vasos, pontos de ramificação e por toda a 
parede posterior da aorta abdominal, onde 
existem padrões de fluxo desordenados. Estudos 
in vitro mostraram que o fluxo laminar não 
turbulento leva à expressão de genes endoteliais, 
cujos produtos (p. ex., a antioxidante superóxido 
dismutase) realmente protege contra 
aterosclerose. Tais genes “ateroprotetores” 
poderiam explicar a localização não aleatória 
das lesões iniciais ateroscleróticas. 
Lipídios 
As evidências que implicam a 
hipercolesterolemia na aterogênese incluem: 
• Os lipídios predominantes nas placas 
ateromatosas são o colesterol e os ésteres do 
colesterol. 
• Os defeitos genéticos na captação e 
metabolismo das lipoproteínas que causam 
hiperlipoproteinemia se associam à aterosclerose 
acelerada. Por exemplo, a hipercolesterolemia 
familiar causada por defeitos dos receptores de 
LDL e captação hepática inadequada de LDL 
pode precipitar o infarto do miocárdio antes dos 
20 anos de idade. De modo semelhante, ocorre 
aterosclerose acelerada em modelos animais 
geneticamente modificados com deficiência de 
apolipoproteínas ou de receptores de LDL. 
• Outros distúrbios genéticos ou adquiridos (p. 
ex., diabetes melito, hipotireoidismo) que 
causam hipercolesterolemia levam à 
aterosclerose precoce. 
• Análises epidemiológicas demonstram uma 
correlação significativa entre a intensidade da 
aterosclerose e os níveis de colesterol total ou de 
LDL no plasma. 
Os mecanismos pelos quais a hiperlipidemia 
contribui para a aterogênese são os seguintes: 
• Hiperlipidemia crônica, particularmente 
hipercolesterolemia, pode comprometer 
diretamente a função das células endoteliais por 
aumento da produção de espécies reativas de 
oxigênio local; além de causar lesões na 
membrana e na mitocôndria, os radicais livres 
do oxigênio aceleram o declínio do óxido 
nítrico, reduzindo sua atividade vasodilatadora. 
• Com hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas 
se acumulam dentro da íntima, onde elas podem 
se agregar ou ser oxidadas por radicais livres 
produzidos por células inflamatórias. Esta LDL 
modificada é acumulada por macrófagos através 
de vários receptores scavengers ou depuradores 
(diferentes do receptor LDL). Como as 
lipoproteínas modificadas não podem ser 
completamente degradadas, a ingestão crônica 
leva à formação de macrófagos cheios de 
lipídios, chamados de células espumosas; as 
células musculares lisas podem se transformar 
de forma similar em células espumosas pela 
ingestão de lipídios modificados através das 
proteínas relacionadas a receptores LDL. As 
lipoproteínas modificadas não só são tóxicas 
para as células endoteliais, células musculares 
lisas e macrófagos, como também sua ligação e 
captação estimulam ainda a liberação de fatores 
de crescimento, citocinas e quimiocinas, criando 
círculos viciosos de recrutamento e ativação de 
monócitos. 
Inflamação 
A inflamação crônica contribui com o início e 
progressão das lesões ateroscleróticas. Acredita-
se que a inflamação seja desencadeada pelo 
acúmulo de cristais de colesterol e ácidos graxos 
livres em macrófagos e outrascélulas. Essas 
células percebem a presença de materiais 
anormais através de receptores citosólicos 
imunológicos inatos, que são componentes do 
inflamassomo. A ativação do inflamassomo 
resultante leva à produção da citocina pró-
inflamatória IL-1, que serve para recrutar 
leucócitos, incluindo monócitos. Linfócitos T 
também são ativados, mas não se sabe o que as 
células T reconhecem e como essas substâncias 
são identificadas como “invasores” estranhos. O 
resultado final da ativação dos macrófagos e das 
células T é a produção local de citocinas e 
quimiocinas que recrutam e ativam mais células 
inflamatórias. Os macrófagos ativados 
produzem espécies reativas de oxigênio que 
aumentam a oxidação da LDL e elaboram 
fatores de crescimento que estimulam a 
proliferação de células musculares lisas. As 
células T ativadas nas lesões da íntima em 
crescimento elaboram citocinas inflamatórias, 
por exemplo, o interferon-., que pode, por sua 
vez, estimular os macrófagos, bem como as 
células endoteliais e as células musculares lisas. 
Esses leucócitos e as células da parede vascular 
liberam fatores de crescimento que promovem a 
proliferação de células musculares lisas e a 
síntese de proteínas da matriz extracelular. 
Portanto, muitas lesões da aterosclerose são 
atribuídas a reações a inflamações crônicas nas 
paredes dos vasos. 
Infecção 
Embora tenham sido apresentadas evidências 
circunstanciais ligando a aterosclerose ao 
herpesvírus, citomegalovírus e Chlamydophila 
pneumoniae, não há um papel causal 
estabelecido para a infecção. 
Proliferação Muscular Lisa e Síntese de Matriz 
A proliferação de células musculares lisas na 
íntima e a deposição de matriz extracelular 
convertem a estria gordurosa em ateroma 
maduro e contribuem para o crescimento 
progressivo das lesões ateroscleróticas. As 
células musculares lisas da íntima têm um 
fenótipo proliferativo e de síntese diferente das 
células musculares lisas da camada média 
subjacente. Vários fatores de crescimento estão 
implicados na proliferação de células 
musculares lisas, incluindo o fator de 
crescimento derivado de plaquetas (PDGF [do 
inglês, platelet-derived growth factor], liberado 
por plaquetas aderentes ao local, bem como 
macrófagos, células endoteliais e células 
musculares lisas), fator de crescimento do 
fibroblasto e fator transformante do 
crescimento-a. Esses fatores também estimulam 
as células musculares lisas a sintetizarem a 
matriz extracelular (principalmente colágeno), 
que estabiliza as placas ateroscleróticas. Em 
contraste, as células inflamatórias ativadas em 
ateromas podem aumentar a degradação de 
componentes de matriz extracelular, resultando 
em placas instáveis.