Aterosclerose - Patologia (Robbins & Cotran)

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ATEROSCLEROSE 
Referência: Robbins & Cotran Patologia – Bases Patológicas das Doenças, 9ª Ed, 2016. 
Resumo por: Wathyson Alex de Mendonça Santos 
 
 A aterosclerose, tipo de arteriosclerose, é a base da patogenia das doenças vasculares 
periféricas, cerebral e coronariana causando mais morbidade e mortalidade (quase 1/2 
dos óbitos) no mundo ocidental que qualquer outra doença. 
 A probabilidade de desenvolver a aterosclerose é determinada pela combinação de 
fatores de riscos adquiridos (ex: níveis de colesterol, tabagismo, hipertensão) e 
hereditários (ex: mutações dos genes receptores do LDL). 
 Esses fatores causam lesões da íntimas chamadas ateromas (placas ateromatosas ou 
ateroscleróticas) que fazem protrusão na luz dos vasos. 
➢ Consiste em uma lesão elevada com centro mole e grumoso de lipídios 
(principalmente colesterol e ésteres do colesterol), coberta por uma capa fibrosa. 
 
 
 Além da obstrução mecânica do fluxo sanguíneo, as placas podem se romper, levando 
à trombose vascular obstrutiva. 
 As placas também podem aumentar a distância de difusão da luz para a média, 
levando a lesões isquêmicas e ao enfraquecimento das paredes dos vasos, alterações 
que podem resultar na formação de aneurismas. 
 
 Os fatores de risco têm efeitos multiplicativos. 
➢ Portanto, dois fatores aumentam o risco em 
aproximadamente quatro vezes, e três (ex: 
hiperlipidemia, hipertensão e tabagismo), 
aumentam o risco em sete vezes 
 
 Fatores de Risco Constitucionais 
➢ Genética: Fator de risco independente mais importante para aterosclerose. A pré-
disposição familiar bem estabelecida para aterosclerose e doenças cardíacas 
isquêmicas é poligênica e é relacionada a grupamentos familiares de outros fatores 
de risco também estabelecidos, como a hipertensão ou diabetes 
➢ Idade: Entre as idades de 40 e 60 anos a incidência de infarto do miocárdio 
aumenta cinco vezes. O desenvolvimento da placa aterosclerótica é um processo 
tipicamente progressivo. 
➢ Gênero: Mulheres em pré-menopausa são menos propensas a aterosclerose do que 
homens na mesma faixa etária. Desse modo, o IAM e outras complicações da 
aterosclerose são incomuns nas mulheres em pré-menopausa, a menos que elas 
tenham pré-disposição para diabetes, hiperlipidemia ou hipertensão grave. 
 Em mulheres pós-menopausa esse quadro inverte, tendo mais riscos do que 
em homens em idades mais avançadas. O efeito ateroprotetor do estrogênio 
pode estar relacionado com a idade em que a terapia é iniciada; em mulheres 
mais jovens na pós-menopausa, a aterosclerose coronariana diminui com a 
terapia de estrogênio, enquanto mulheres mais idosas aparentemente não 
apresentam benefícios. 
 
 Principais Fatores de Risco Modificáveis 
➢ Hiperlipidemia (mais especificamente hipercolesterolemia): um dos principais 
fatores de risco da aterosclerose; mesmo na ausência de outros fatores de risco, a 
hipercolesterolemia é suficiente para iniciar o desenvolvimento de uma lesão. 
 O principal componente do colesterol sérico associado com um fator de risco é 
a lipoproteína de baixa densidade do colesterol (LDL). 
 LDL é o complexo que entrega colesterol nos tecidos periféricos; 
 HDL é um complexo que mobiliza o colesterol da periferia (incluindo 
ateromas) e o transporta até o fígado, para excreção biliar. 
 Níveis mais altos de HDL se correlacionam com redução do risco 
 Exercícios e o consumo moderado de álcool aumentam os níveis de HDL, 
enquanto a obesidade e o tabagismo diminuem. 
 
➢ Hipertensão: Por si só, a hipertensão pode aumentar o risco de doença cardíaca 
isquêmica em aproximadamente 60%, em relação a população normotensa. 
➢ Tabagismo: O tabagismo prolongado (anos) de um maço de cigarros ou mais por 
dia 2x a taxa de mortes por doença cardíaca isquêmica. O abandono do tabagismo 
reduz substancialmente o risco. 
➢ Diabetes Melito: induz hipercolesterolemia e aumenta acentuadamente o fator de 
risco para aterosclerose. 
 A incidência de IAM é 2x maior em pacientes diabéticos 
 Aumento do risco de AVC e um aumento de 100 vezes do risco de gangrena 
induzida pela aterosclerose nas extremidades inferiores. 
 
 Fatores de Risco Adicionais: Até 20% de todos os eventos cardiovasculares ocorrem 
na ausência de fatores de risco evidentes 
➢ Inflamação: A inflamação está presente durante todos os estágios da aterogênese 
e está intimamente relacionada com formação da placa aterosclerótica e sua ruptura 
 A avaliação da inflamação sistêmica é importante na estratificação do risco 
global. 
 A PCR (proteína-C reativa) é um dos marcadores mais sensíveis e mais simples 
mensuráveis para detectar inflamações e correlacionar risco de doença cardíaca 
isquêmica. 
 Reagente de fase aguda sintetizada pelo fígado, tendo sua expressão 
aumentada pela IL-6. Liga-se à bactérias, aumentando a resposta imune e 
ativando a cascata de complemento pela via clássica 
 
➢ Hiper-homocistinemia. Os níveis de homocisteína sérica se correlacionam com a 
aterosclerose coronariana, doença vascular periférica, acidentes vasculares 
cerebrais e trombose venosa. 
➢ Síndrome metabólica: Associada com a obesidade central, esta entidade é 
caracterizada pela resistência à insulina, hipertensão, dislipidemia, 
hipercoagulabilidade e estado pró-inflamatório. Tendo riscos cardíacos acentuados 
e aumento da disfunção endotelial e/ou trombose. 
➢ Fatores que afetam a hemostasia: marcadores da função hemostática e/ou 
fibrinolítica (ex: inibidor do ativador do plasminogênio 1 elevado) são preditores 
de risco em potencial para importantes manifestações da aterosclerose, incluindo 
IAM e AVC. 
➢ Outros fatores: falta de exercício; estilo de vida estressante e competitivo 
(personalidade “tipo A”); e obesidade (hipertensão, diabetes, baixa de HDL, 
hipertrigliceridemia) 
 
PATOGENIA DA ATEROSCLEROSE 
 Hipótese de “Resposta a lesão”: A aterosclerose é uma resposta crônica inflamatória 
e reparativa da parede arterial à lesão endotelial. 
 A progressão da lesão ocorre pela interação entre lipoproteínas modificadas, 
macrófagos derivados de monócitos e linfócitos T, com células endoteliais e 
células musculares lisas da parede arterial 
 
1. Lesão e disfunção endoteliais, causando aumento da permeabilidade vascular, 
adesão de leucócitos e trombose. 
2. Acúmulo de lipoproteínas (+++ LDL e suas formas oxidadas) na parede do vaso. 
3. Adesão de monócitos ao endotélio, seguida por migração para a íntima e 
transformação em macrófagos e células espumosas. 
4. Adesão plaquetária. 
5. Fatores liberados por plaquetas, macrófagos e células da parede vascular 
ativados, induzindo recrutamento de células musculares lisas, seja da média ou 
de precursores circulantes. 
6. Proliferação de células musculares lisas, produção da matriz extracelular e 
recrutamento das células T. 
7. Acúmulo de lipídios extracelulares e dentro das células (macrófagos e células 
musculares lisas). 
 
 Lesão endotelial: pilar da hipótese da resposta à lesão. A perda endotelial por lesão 
do tipo (mecânica, forças hemodinâmicas, deposição de imunocomplexos, irradiação 
ou substâncias químicas) resulta em espessamento da íntima 
➢ As lesões humanas inicias são encontradas em endotélio com morfologia intacta 
 Células endoteliais intactas, mas disfuncionais, aumentam a permeabilidade 
endotelial, a adesão de leucócitos e possuem expressão genética alterada 
➢ Vias e fatores desencadeantes: toxinas do cigarro, homocisteína e 
➢ As citocinas inflamatórias (ex: TNF) também podem estimular a expressão de 
genes endoteliais pró-aterogênicos. 
 
 Desequilíbrios Hemodinâmicos: A importância da turbulência hemodinâmica na 
aterogênese é ilustrada pela observação de que as placas tendem a se formar nos 
óstios de saída dos vasos, pontos de ramificação e por toda a parede posterior da 
aorta abdominal, onde existem padrões de fluxo desordenados 
➢ Estudos in vitro mostraram que o fluxo laminar não turbulento leva à expressãode 
genes endoteliais, cujos produtos (ex: a SOD) protege contra aterosclerose. Tais 
genes “ateroprotetores” poderiam explicar a localização não aleatória das lesões 
iniciais ateroscleróticas. 
 
 Lipídios: Os lipídios são transportados na 
corrente sanguínea ligados a apoproteínas 
específicas (formando complexos de 
lipoproteínas). 
➢ Dislipoproteinemias são anormalidades da 
lipoproteína que podem estar presentes na 
população geral e incluem: 
1. o aumento dos níveis de colesterol LDL; 
2. a diminuição dos níveis de colesterol HDL; 
3. o aumento anormal da lipoproteína. 
 
 Isto pode ser o resultado de mutações que 
levam a defeitos em apoproteínas ou 
receptores de lipoproteínas, ou se origina 
de outros distúrbios subjacentes que 
afetam os níveis de lipídio na circulação 
(síndrome nefrótica, alcoolismo, 
hipotireoidismo ou diabetes melito) → 
aumentando o risco de aterosclerose 
 
➢ Evidências que implicam a 
hipercolesteromia na aterogênese: 
 Na placa ateromatosa predomina 
colesterol e ésteres de colesterol 
 Os defeitos genéticos na captação e 
metabolismo das lipoproteínas que 
causam hiperlipoproteinemia se 
associam à aterosclerose acelerada: 
(EX: hipercolesterolemia familiar 
causada por defeitos dos receptores de 
LDL e captação hepática inadequada de 
LDL pode precipitar o infarto do 
miocárdio antes dos 20) 
 Distúrbios genéticos ou adquiridos (ex: diabetes melito, hipotireoidismo) que 
causam hipercolesterolemia levam à aterosclerose precoce. 
 Correlação epidemiológica significativa entre a intensidade da aterosclerose 
e os níveis de colesterol total ou de LDL no plasma. 
 A redução do colesterol sérico por dieta ou medicamentos torna mais lenta 
a taxa de progressão da aterosclerose, causa regressão de algumas placas e 
reduz o risco de eventos cardiovasculares. 
 
➢ Mecanismos pelos quais a hiperlipidemia contribui para a aterogênese: 
 Hiperlipidemia crônica (+++ hipercolesterolemia) pode comprometer 
diretamente a função das células endoteliais por aumento da produção de ERO 
local; 
 Além de causar lesões na membrana e na mitocôndria, os RLO aceleram o 
declínio do óxido nítrico, reduzindo sua atividade vasodilatadora. 
 Devido a hiperlipidemia, as lipoproteínas se acumulam dentro da íntima, 
onde elas podem se agregar ou ser oxidadas por radicais livres produzidos 
por células inflamatórias. Esta LDL modificada é acumulada por macrófagos 
através de vários receptores scavengers (diferentes do receptor LDL). Como 
as lipop. modificadas não podem ser degradadas, ocorre a formação de 
macrófagos cheios de lipídios (células espumosas) 
 As células musculares lisas podem se transformar em células espumosas pela 
ingestão de lipídios modificados. 
✓ As lipop. modificadas são tóxicas para as células endoteliais, células musculares 
lisas e macrófagos, e a sua ligação e captação estimulam a liberação de GF, 
citocinas e quimiocinas, criando círculos viciosos de recrutamento e ativação 
de monócitos. 
 
 Inflamação: A inflamação crônica contribui com o início e progressão das lesões 
ateroscleróticas. Inflamação é desencadeada pelo acúmulo de cristais de colesterol e 
ácidos graxos livres em macrófagos e outras células. 
➢ Essas células percebem a presença de materiais anormais por meio de receptores 
citosólicos, ativando o inflamassomo, levando a produção de IL-1 (pro-
inflamatória) que servirá para recrutamento de leucócitos, incluindo monócitos. 
 Os macrófagos ativados produzem ERO, aumentando a oxidação do LDL e 
elaboram GF que estimulam a proliferação de células musculares lisas. 
 Leucócitos + células endoteliais → liberam GFs que promovem a proliferação 
de células musculares lisas e a síntese de proteínas da MEC. 
 
 Proliferação Muscular Lisa e Síntese de Matriz: A proliferação de células 
musculares lisas na íntima e a deposição de MEC convertem a estria gordurosa em 
ateroma maduro e contribuem para o crescimento progressivo das lesões 
ateroscleróticas 
➢ As células musculares lisas da íntima têm um fenótipo proliferativo e de 
síntese diferente das células musculares lisas da camada média subjacente. 
Vários GF estão implicados na proliferação de células musculares lisas, incluindo 
o PDGF, liberado por plaquetas aderentes ao local, bem como macrófagos, células 
endoteliais e células musculares lisas, GF do fibroblasto e TGF-α 
 PDGF, GF do fibroblasto, TGF-a: estimulam a síntese de MEC pelas células 
musculares lisas → estabilização das placas ateroscleróticas 
 Células inflamatórias → aumentar a degradação dos componentes da MEC → 
placas instáveis 
 
 Visão geral 
1. Os ateromas são lesões dinâmicas que consistem em células endoteliais 
disfuncionais, células musculares lisas proliferadas, linfócitos e macrófagos. 
✓ Todos podem liberar fatores que influenciam na aterogênese 
2. Inicialmente, as placas na íntima são constituídas por pequenos agregados de 
células musculares lisas, macrófagos e células espumosas 
✓ A morte dessas células libera lipídios e restos necróticos 
3. O ateroma em seguida se modifica pela síntese de MEC pelas células 
musculares lisas da camada íntima. 
✓ O TC é proeminente na íntima, formando uma capa fibrosa 
4. A placa na íntima pode invadir aos poucos a luz vascular ou comprimir a 
camada média subjacente, levando à sua degeneração 
✓ Isso pode expor fatores trombogênicos, como o fator tecidual, resultando na 
formação de trombos e oclusão vascular. 
 
 
 Os vasos mais amplamente envolvidos são: Aorta abdominal → Artérias coronárias 
→ Artérias poplíteas → Artérias carótidas internas → Vasos do círculo de willis. 
➢ No homem, a aorta abdominal tipicamente é acometida num grau muito maior do 
que a aorta torácica. Os vasos das extremidades superiores geralmente são 
poupados, assim como as artérias mesentéricas e renais, exceto em seus óstios. 
 
 As placas ateroscleróticas têm três componentes principais: (1) células 
musculares lisas, macrófagos e células T; (2) matriz extracelular, incluindo colágeno, 
fibras elásticas e proteoglicanas; e (3) lipídios intra e extracelulares 
 Profundamente à capa fibrosa, há um centro (núcleo) necrótico que contém lipídios 
(+++ colesterol e ésteres do colesterol), restos de células mortas, células espumosas, 
fibrina, trombo com organização variável e outras proteínas plasmáticas; 
 O conteúdo do colesterol frequentemente está presente como agregados cristalinos 
que são retirados durante o processamento de rotina do tecido, deixando apenas 
“fendas” vazias. 
 A periferia das lesões mostra neovascularização (pequenos vasos em proliferação). A 
maioria dos ateromas típicos contém muitos lipídios, mas algumas placas (“placas 
fibrosas”) são compostas quase que exclusivamente por células musculares lisas e 
tecido fibroso. 
 
 As placas ateroscleróticas são suscetíveis às seguintes alterações patológicas 
 
➢ Ruptura, ulceração ou erosão da superfície de placas ateromatosas: expõem 
substâncias altamente trombogênicas, acarretando trombose, podendo ocluir 
parcial ou totalmente a luz 
➢ Hemorragia dentro da placa. A ruptura da capa fibrosa sobrejacente ou dos vasos 
com paredes finas nas áreas de neovascularização pode causar hemorragia 
intraplaca; um hematoma contido pode expandir a placa ou induzir sua ruptura 
➢ Ateroembolismo. A ruptura da placa pode soltar resíduos ateroscleróticos na 
corrente sanguínea, produzindo microêmbolos. 
➢ Formação de aneurisma. A pressão induzida pela aterosclerose ou a atrofia 
isquêmica da camada média subjacente, com perda de tecido elástico, causa 
fraqueza e potencial ruptura. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONSEQUÊNCIAS DA DOENÇA ATEROSCLERÓTICA 
 As grandes artérias elásticas (ex: aorta, carótida e ilíaca) e as artérias musculares de 
grande e médio calibres (ex: coronárias e poplíteas) são os principais alvos 
 A doença sintomática envolve mais frequentemente as artérias que irrigam o coração, 
o cérebro, osrins e as extremidades inferiores. 
 O infarto do miocárdio (ataque cardíaco), o infarto cerebral (acidente vascular 
cerebral), os aneurismas da aorta e a doença vascular periférica (gangrena dos 
membros inferiores) são as principais consequências da aterosclerose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Estenose Aterosclerótica: A estenose crítica é o estágio em que a oclusão é severa o 
suficiente para produzir isquemia tecidual. Na circulação coronariana (e outras), isto 
acontece tipicamente quando a oclusão produz uma diminuição de 70% na área de 
secção transversal da luz; 
➢ com este grau, pode-se desenvolver dor no peito por esforço (angina estável) 
 
 Alteração Aguda da Placa: A erosão ou ruptura da placa é seguida prontamente por 
trombose vascular parcial ou completa resultando em infarto agudo do tecido 
(miocárdio ou cerebral) 
➢ Ruptura/fissura: expondo constituintes da placa altamente trombogênicos. 
➢ Erosão/ulceração: expondo ao sangue a membrana basal subendotelial 
trombogênica. 
➢ Hemorragia no ateroma: expandindo seu volume. 
➢ Estudos clínicos e patológicos mostram que a maioria das placas que passam por 
ruptura abrupta e oclusão coronariana apresentou anteriormente apenas uma 
estenose leve a moderada da luz não importante. 
 As conclusões preocupantes são que um grande número de adultos 
assintomáticos pode estar correndo risco de um evento coronariano 
catastrófico. 
 Infelizmente, é impossível identificar tais indivíduos atualmente. 
 
➢ As placas se rompem quando elas não podem suportar o estresse mecânico 
➢ A composição da placa é dinâmica e pode contribuir para o risco de ruptura. 
➢ Placas com grandes áreas de células espumosas, de lipídios extracelulares, e 
aquelas nas quais as cápsulas fibrosas são finas ou contêm poucas células 
musculares lisas, ou têm agrupamentos de células inflamatórias, têm mais 
probabilidade de ruptura, sendo denominadas “placas vulneráveis” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ A capa fibrosa passa por remodelamento contínuo que pode estabilizar a 
placa, ou de modo inverso, deixá-la mais suscetível a rupturas. 
 
➢ O colágeno é o principal componente estrutural da capa fibrosa e é responsável por 
suas resistência e estabilidade mecânicas. 
➢ O equilíbrio síntese versus degradação do colágeno afeta a integridade da cápsula. 
➢ O colágeno na placa aterosclerótica é produzido por células musculares lisas, logo, 
sua perda resulta em uma cápsula menos resistente. 
➢ O ciclo do colágeno é controlado pelas metaloproteinases (MMPs), enzimas 
elaboradas por macrófagos e células musculares lisas no interior da placa 
ateromatosa; de modo inverso, os inibidores teciduais de metaloproteinases 
(TIMPs), produzidos por células endoteliais, células musculares lisas e 
macrófagos, modulam a atividade das MMPs. 
➢ A inflamação da placa resulta em um nítido aumento da degradação do colágeno e 
na redução de sua síntese, desestabilizando a integridade mecânica da capa fibrosa. 
➢ A inflamação induzida pelo depósito de colesterol pode contribuir com a 
desestabilização das placas. Ao contrário, as estatinas podem ter um efeito 
terapêutico benéfico não apenas por reduzirem os níveis circulantes de colesterol, 
mas também por estabilizarem as placas através de uma redução da sua inflamação. 
➢ As influências extrínsecas às placas também contribuem para as alterações 
agudas. A estimulação adrenérgica pode aumentar a PA sistêmica ou induzir 
vasoconstrição local, aumentando as tensões físicas. Na verdade, a estimulação 
adrenérgica associada ao ato de despertar e levantar pode causar aumentos na PA 
(seguidos de aumento da reatividade plaquetária) que estão casualmente atribuídos 
à periodicidade circadiana pronunciada para o surgimento de infartos agudos do 
miocárdio (picos entre 6 h e meio-dia). Estresse emocional intenso também pode 
contribuir para a ruptura da placa; 
 
 Trombose: a trombose parcial ou total sobreposta à ruptura de uma placa é um fator 
central nas síndromes coronarianas agudas. 
 Nas formas mais sérias, a trombose pode desencadear a oclusão total dos vasos 
afetados. 
 Em outras síndromes coronarianas, a obstrução da luz pelo trombo é incompleta, 
podendo aumentar e diminuir com o passar do tempo. 
 O trombo mural numa artéria coronária também pode embolizar. 
 Pequenos fragmentos embólicos do trombo podem ser encontrados geralmente na 
circulação intramiocárdica distal ou associados com microinfartos em pacientes com 
aterosclerose que morreram repentinamente. 
 A trombina e outros fatores associados à trombose são ativadores potentes das células 
musculares lisas, logo podem contribuir para o crescimento de lesões ateroscleróticas. 
 
 Vasoconstrição: A vasoconstrição compromete o tamanho da luz, e por aumentar as 
forças mecânicas locais, pode potencializar a ruptura da placa. 
➢ A vasoconstrição em sítios de ateroma pode ser estimulada por: 
1. agonistas adrenérgicos circulantes; 
2. conteúdo plaquetário localmente liberado; 
3. disfunção da célula endotelial com comprometimento da secreção de fatores 
relaxantes derivados do endotélio (óxido nítrico) relativos aos fatores de contração 
(endotelina); 
4. mediadores liberados das células inflamatórias perivasculares.