Farmaco 1 - AINES

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Farmacologia Mariana Scheffer Sucolotti 
 ATM 23 
Agentes Anti-Inflamatórios, Anti-Piréticos e Analgésicos 
HISTÓRIA 
1971 – Mecanismo de ação da aspirina 
Bloqueio da Ciclo-oxigenase (COX) -> Inibição da síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico 
→ Smith e Willis no mesmo ano demonstraram que a aspirina bloqueava irreversivelmente a produção de 
tromboxano pelas plaquetas. 
INFLAMAÇÃO 
- Sinais cardinais 
 
- Reação protetora gerada pela agressão, causando acúmulo de fluidos e leucócitos para destruir, diluir e 
isolar os agentes lesivos. 
- Pode haver perda da função: resposta maléfica – inflamação exacerbada ou crônica pode interferir 
seriamente na função do órgão acometido. Ex: cirrose hepática, artrite reumatoide, choque anafilático; 
COMPONENTES DA INFLAMAÇÃO AGUDA 
- Resposta Inata: inespecífica, liberação de autacóides e produzem respostas genéricas para qualquer 
agente, contração de arteríolas, edema, exsudação local rica em mediadores químicos. 
→ Início: receptores Toll nos macrófagos reconhecem PAMPs ; 
→ PAMP + Toll – sinalização intracelular gera resposta de célula dendrítica ou macrófago: produção 
de citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas e histamina; 
 IL-1, TNF-alfa: induzem expressão de moléculas adesão pelo endotélio; 
 Fagócitos quimioatraídos aderem células de adesão: fagocitose da bactéria mediada por 
complemento C3b e IgG; 
- Resposta Adaptativa: células competentes específicas; 
 
 
 
- Dor 
- Calor 
- Rubor 
- Tumor 
 
AÇÃO DOS AIEs 
AÇÃO DOS AINEs 
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Existem pelo menos duas formas de ciclo-oxigenases: 
 COX-1: Constitutiva 
→ Estômago 
→ Rim 
→ Plaquetas 
→ Útero 
→ SNC 
 COX-2 
Induzida: 
→ Macrófagos 
→ Linfócitos 
→ PMN 
→ Endotélio 
Constitutiva: 
→ Rim 
→ SNC 
 COX-3 (COX-1b) 
→ Variante da COX-1, produto do mesmo gene, com diferentes características proteicas; 
→ RNAm da COX-3: SNC e coração; 
→ Papel fisiológico pouco claro e controverso; 
→ COX-3 pode constituir alvo de ação de paracetamol e dipirona; 
Dependendo do tecido a COX vai gerar uma prostaglandina diferente de acordo com a sintase 
Ex: Tecidos que expressam PGI sintase – PGI2 
 
 
- Formada no processo inflamatório e pela liberação de IL1, IL2 e TNFα. 
- ↑ 20 a 40x durante o processo inflamatório 
- Prostaglandinas mediadoras de inflamação, dor e febre; 
Produção fisiológica de prostaglandinas para 
manutenção de funções fisiológicas; 
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ANTI-INFLAMATÓRIOS (AINES e AIES) 
 AINES 
- Grupo quimicamente heterogêneo que se 
diferencia quanto a sua atividade 
→ Antipirética 
→ Analgésica 
→ Anti-inflamatória 
- Ação principal: inibição da COX 
→ Resulta em redução na síntese de 
prostaglandinas (e seus efeitos desejados e 
indesejados); 
- Nenhum AINE atua na modificação dos sinais da inflamação; 
- Três efeitos terapêuticos principais fundamentados na supressão das prostaglandinas (PGE2): 
 Efeito Anti-Inflamatório: 
↓PGE2 e prostaciclinas 
↓vasodilatação e extravasamento plasmático (edema) 
 Efeito Analgésico: 
↓ sensibilização de terminações nervosas (nociceptores) → redução da dor leve/moderada 
 Efeito Antipirético: ↓febre 
Reajuste do termostato hipotalâmico: redução da PGE2 que atua no hipotálamo 
OBS: Uso de anti-inflamatórios na cefaleia - reduz a vasodilatação cerebral via prostaglandinas; 
CLASSIFICAÇÃO DOS AINES u 
- Quanto à semelhança química; 
- Quanto à seletividade de isoforma COX; 
- Quanto à meia-vida plasmática: baixa meia-vida (cetoprofeno, paracetamol, indometacina), meia vida 
intermediária e meia-vida longa (piroxicam); 
PGE2 – Pulmão, macrófagos: 
vasodilatação, hiperalgesia, 
febre, proliferação celular. 
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EFEITOS COLATERAIS 
 
 Efeitos Colaterais do TGI 
- Leves: dispepsia, erosões; 
- Moderadas: anemia ferropriva, úlceras gastrintestinais; 
- Graves: sangramento severo, perfuração aguda, obstrução; 
- Sintomas mais comuns: dor abdominal, náuseas, vômito, diarreia, anorexia, erosão de úlceras gástricas. 
 Papel das prostaglandinas na proteção gástrica: 
- Produção de bicarbonato; 
- Produção de muco; 
- Redução da produção de HCl; 
A inibição da COX reduz a eficácia dos mecanismos de defesa da mucosa gástrica, tornando-a mais 
suscetível a agressão ácida ou por H.pylori. 
 
 
 
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 Efeitos Colaterais Renais da inibição de PGs por AINES 
 Efeitos Colaterais Relacionados à inibição da COX-1 
 
 
 Efeitos Colaterais Relacionados à Inibição da COX-2 
 
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PRINCIPAIS AINES 
1. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO – Derivados dos Salicilatos 
- 1º AINE descoberto; 
- Efeito anti-inflamatório, analgésico e antipirético; 
- Mecanismo de Ação: 
→ Ácido orgânico fraco → acetilação(inativação) irreversível de COX-1 e COX-2 
→ Plaquetas: COX-1 plaquetária – efeito atiplaquetário de 8-10 dias 
- Doses habituais: substituição da enzima inativada em 6-12h; 
- Efeitos Colaterais: intolerância GI, efeitos sobre o fluxo sanguíneo renal e disfunção plaquetária; 
- Efeitos de ação variam com a dose: 
→ Dose Baixa: 75-325mg/dia 
 Acetilação irreversível da COX-1: inibe formação de tromboxano A2 nas plaquetas; 
 Efeito anti-trombótico: anti-plaquetário; 
 Dor/febre: 325-650mg a cada 4-6h; 
→ Dose Intermediária: 650mg-4g/dia 
 Inibição da COX-1 e COX-2: bloqueio da produção de PG; 
 Efeito analgésido e antipirético; 
 Febre reumática: 1h a cada 4-6h; 
→ Dose Elevada: 4-8g/dia 
 Efeito anti-inflamatório: eficaz em distúrbios reumáticos; 
 Uso limitado pela toxicidade: zumbido, perda auditiva e intolerância gástrica; 
- Farmacocinética: 
→ Pico: 1h; 
→ Ligação proteica: 80-90%; 
→ Meia-vida terapêutica: 2-3h; 
→ Meia-vida dose tóxica: 15-30h; 
2. PROPIONATOS – Derivados do Ácido Propiônico 
- Efeito anti-inflamatório, analgésico e anti-pirético; 
- Podem alterar função plaquetária e prolongar sangramentos; 
- Inibidor não-seletivo da COX; 
- Farmacocinética Ibuprofeno: 
→ Pico: 15-30 min; 
→ Ligação proteica: 99% 
→ Metabólitos conjugados de hidroxila e carboxila; 
→ Meia-vida: 2-4h; 
- Dose: 
→ Analgesia: 200-400mg a cada 4-6h; 
→ Anti-inflamatório: 300mg a cada 6-8h OU 400-800mg 3-4x/dia; 
- Efeitos Colaterais: 
→ GI (5-10%); 
→ Trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaleia, tonturas; 
→ Prolongamento de tempo de sangramento; 
- Contraindicação: 
→ Hipersensibilidade cruzada, doença do TGI; 
- Ibuprofeno (Alivium, Advil); 
- Naproxeno; 
- Fenoprofeno 
- Cetoprofeno 
- Flurbiprofeno 
Diferente dos outros AINEs 
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→ Insuficiência hepática e renal; 
OBS: ProfenidProtect® = cetoprofeno200mg + omeprazol20mg 
3. PARACETAMOL – Derivados do paraminofenol 
- Não é considerado um AINE! 
- Efeito analgésico e antipirético: não é anti-inflamatório; 
- Não afeta função plaquetária; 
- Não aumenta tempo de coagulação; 
- Inibidores não seletivos da COX; 
- Farmacocinética: 
→ Pico: 30-60min; 
→ Ligação a proteínas: 20-50min; 
→ Meia-vida: 2h; 
- Dose: 10-15mg a cada 4h – máximo 5 doses/24h; 
- Potência pode ser modulada por peróxidos; 
- Metabolismo do paracetamol: 
→ Circunstâncias normais: conjugado no fígado, forma metabólitos glicuronizados ou sulfatados 
inativos; 
 Parte hidroxilada formando intermediário tóxico altamente reativo; 
→ Doses terapêuticas: intermediário tóxico reage com a glutationa formando metabólito não tóxico; 
→ Doses tóxicas: esgotamento da glutationa hepática, intermediário tóxico reage com proteínas 
hepáticas; 
 Necrose hepática e renal. 
4. DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO 
 Diclofenaco 
- Efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos; 
- Inibição seletiva reversível da COX;- Mais potente que indometacina ou naproxeno; 
- Se acumula no líquido sinovial; 
- Excreção principalmente renal; 
- Redução da concentração intracelular de ácido araquidônico livre nos leucócitos; 
- Complexo diclofenaco colestiramina (Flotac 70mg): início rápido e longa duração; 
- Farmacocinética: 
→ Biodisponibilidade oral: 50%; 
→ Concentração máxima: 2-3h; 
→ Proteínas plasmáticas: 90% 
→ Metabolismo hepático; 
→ Meia-vida: 1-2h; 
→ Excreção renal; 
- Tolmetina 
- Diclofenaco (Cataflan, Voltaren) 
- Naproxeno 
- Indomectina; 
- Sulindaco 
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5. FENAMATOS – Derivados do Ácido Mefenâmico 
 
Ácido Mefenâmico 
→ Indicação: disminorréiaprimária, Síndrome pré-menstrual, Alívio sintomático deartrite reumatoide, 
osteoartrite e dor incluindodor muscular, traumática e dentária, cefaleias de várias etiologias, dor 
pós-operatória e pós-parto. 
 
6. DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO 
- Meloxicam: menos sintomas TGI e complicações que piroxicam, diclofenaco e naproxeno; 
→ Ação maior em COX-2; 
→ Farmacocinética: 
 Pico: 5-10h; 
 Ligação proteica: 99%; 
 Meia-vida: 15-20h; 
- Piroxicam: inibidor não seletivo da COX; 
→ Altas concentrações: inibe também a produção de radicais de oxigênio e a função dos linfócitos. 
- Piroxicam (Feldene) 
- Meloxicam 
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→ Farmacocinética: 
 Pico: 3-5h; 
 Ligação proteica: 99%; 
7. DIPIRONA – Derivados Pirazolônicos não narcóticos (Dipirona, Fenilbutazona e Apazona) 
- Inibidor não expecífico da COX-1 e COX-2 (fraco); 
- Analgésico e antipirético mais utilizado no Brasil; 
- Efeitos adversos sobre granulopoese: agranulocitose; 
- COX-3, principalmenteno córtex cerebral, pode ser inibida seletivamente; 
- Pode representar o mecanismo primário da ação 
analgésica; 
- Dipirona e seu principal metabólito (4-N-
Metilaminoantipirina) apresentam mecanismo de 
ação central e periférico combinados; 
- Efeitos colaterais: hipotensão e choque anafilático; 
 
 
 
 
8. NIMESULIDA 
- Inibidor de prostaglandinas; 
- Boa tolerabilidade gástrica e renal; 
- Potência inibitória de COX-2 4-20x maior que COX-1; 
- Inibe infiltração de polimorfonucleados e formação de edema; 
- Poucos efeitos colaterais: uso pediátrico; 
- Não usar em crianças <1 ano; 
- Posologia pediátrica: 1 gota/kg; 
- Adulto: 1cp, 2-3x/dia; 
- Scaflam®; 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Gagnopyrol 
- Novalgina 
- Anador 
- Baralgin 
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9. INIBIDORES ESPECÍFICOS DE COX-2 
- “Coxibes”: etoricoxibe, celecoxibe; 
- Criados a fim de solucionar os efeitos adversos dos AINEs; 
- Mecanismo de ação: atuam na ciclogenase, inibindo especificamente COX-2, inibição menos 
significante de COX-1; 
- Receituário C1: branco, de controle especial em duas vias; 
- Celecoxibe (Celebra®) 
- Menor toxicidade do TGI; 
- Interações medicamentosas: 
→ Fluconazol e fluvastatina (inibem CYP2C9); 
→ Aumenta níveis de lítio e varfarina; 
 
 AIEs (GLICOCORTICOIDES/CORTICOSTEROIDES) 
- Classificados de acordo com sua ação preponderante: 
- Mineralocorticoides: atuam no equilíbrio eletrolítico; 
- Glicocorticoides: regulação do metabolismo de carboidratos, efeito anti-inflamatório e 
imunossupressor; 
→ Essenciais à manutenção da vida; 
→ Reduzem manifestações inflamatórias iniciais e tardias, como cicatrização e reparação, além da 
resposta proliferativa desencadeada em quadros crônicos. 
GLICOCORTICOIDES 
 Mecanismos de Ação: 
- Derivados do colesterol, atravessam livremente a MP: dentro da célula, ligam receptores de 
glicocorticoides e migram para o núcleo; 
- No DNA: complexo glicocorticoide:receptor afeta a expressão gênica; 
- Inibição da transcrição de proteínas inflamatórias: interleucinas, interferon e TNF-alfa; 
- Inibição da Fosfolipase A2: reduz produção de prostaglandinas e tromboxanos; 
- Inibição da produção de bradicinina; 
 Ação Farmacológica: Anti-inflamatórios e imunossupressores; 
 Classificados quanto ao tempo de duração: 
- Ação curta: 
→ Hidrocortisona (Corizol ®); 
→ Cortisona: primeiro fármaco, pouco utilizado; 
- Ação intermediária: 
→ Prednisona (Meticorten®); 
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→ Prednisolona (Prelone®); 
→ Metilprednisolona (Depo-medrol®); 
→ Triancinolona (Omcilon-A®) – usado em aftas: reduz a dor mas retarda cicatrização; 
- Ação prolongada: 
→ Dexametasona (Decadron®); 
→ Betametasona (Diprospan®/Celestone®); 
 
 Farmacocinética 
- Boa absorção VO (acetato); 
- Via parenteral (siccinato, hemissuccinato ou fosfato); 
- Via intramuscular ou intra-articular (acetato – absorção lenta); 
- Biodisponibilidade: 80-90% alfa-globulina e albumina, corticosteroid-binding-globulin; 
- Distribuição: livremente no espaço intra e extracelular (lipofílicos); 
 Efeitos Colaterais 
 Efeitos Colaterais – Uso a longo prazo 
- Retardo do crescimento (crianças); 
- Osteosporose (balanço de cálcio negativo); 
- Aumento do apetite; 
- HAS; 
- Glaucoma; 
- Aumento do risco de infecções: reduz 
cicatrização; 
- Distúrbios emocionais: euforia, depressão; 
- Distribuição centrípeta da gordura corporal; 
- Aumento do risco de DM; 
- Hipopotassemia; 
- Edema periférico;
 
 
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 Principais Indicações: 
- Transplante de órgãos; 
- Reações alérgicas; 
- Anemia hemolítica; 
- Lúpus eritematoso; 
- Edema cerebral; 
- DPOC; 
- Síndrome da angústia respiratória do lactente: a maturação dos pulmões do feto é regulada pela 
secreção fetal de cortisol. O tratamento da mãe com grandes doses de glicocorticoides reduz a 
incidência da síndrome do desconforto respiratório em prematuros; 
→ Parto antecipado antes de 34 semanas: Betametasona via IM, 12mg, + 12mg em 18-24h; 
→ Betametasona – menor ligação a proteínas e atravessa melhor a barreira placentária;