Erros inatos do metabolismo - capitulo 7 Thompson Genética Médica

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METABOLISMO 
− As enzimas são catalisadores proteicos que 
aceleram as reações químicas 
• As enzimas atuam reduzindo a energia de 
ativação necessária para que uma reação 
química ocorra 
− Na maioria das reações, as enzimas são produzidas 
em grandes quantidades, para garantir que a reação 
ocorrerá, prevenindo erros 
• Por esse motivo, uma doença clinicamente 
diagnosticável geralmente não fica aparente 
até que o nível da enzima-chave seja de 5% 
ou menos de sua concentração normal 
− A mutação em enzimas pode resultar em um 
produto ausente, deficiente ou causar acúmulo 
de um precursor anterior 
MUTAÇÕES E O NÍVEL DE DISCERNIMENTO 
FENOTÍPICO 
− Algumas mutações levam a formação de uma 
proteina funcional, mas cineticamente 
enfraquecida/com pouca ação → mutações 
hipomórficas 
− Mutações nas enzimas nem sempre, mas podem, 
causar alterações na rota bioquímica 
• Um indivíduo com mutação hipomórfica pode 
ter um fenótipo normal ou uma expressão 
branca a grave 
 
 
CONCEITOS IMPORTANTES 
− COFATORES são substancias que ajudam a 
enzima a atuar. Podem ser chamados de 
COENZIMAS. Eles podem ser moléculas orgânicas 
que doam ou recebem grupos moleculares 
adicionados ou removidos de uma molécula de 
substrato. Ou seja, é uma molécula orgânica unida 
a uma enzima, que juntas tem 
uma função catalítica, e que é necessária ao 
funcionamento da mesma 
− O CONTROLE/EFEITO ALOSTÉRICO se refere às 
alterações reversíveis na forma da proteína e, 
portanto, em sua função. Ou seja, ele acontece 
quando uma outra molécula se liga em outro local da 
proteína (que não seja o sítio ativo), e essa ligação 
altera a afinidade da proteína com o seu substrato. 
Essas moléculas são chamadas 
moduladores/efetores alostéricos 
− Algumas proteínas também são afetadas por 
MODIFICAÇÕES COVALENTES, como 
fosforilação e adenilação 
− A enzima sozinha é chamada de APOENZIMA; a 
enzima acoplada ao cofator é a HOLOENZIMA 
− 
ERROS INATOS DO 
METABOLISMO - EIM 
− EIMs ocorrem quando há um bloqueio em uma rota 
metabólica devido a um defeito enzimático. 
Indivíduo apresentará um fenótipo condizente com a 
rota metabólica bloqueada 
• Foram as primeiras condições nas quais uma 
alteração genética específica pôde ser ligada 
à uma proteína alterada 
• Os primeiros esforços para um rastreamento 
populacional de condições genéticas em 
larga escala foi o rastreamento de recém-
nascidos para EIMs 
• Existem terapias efetivas para muitos EIMs. O 
sucesso da terapia é altamente dependente 
do reconhecimento e da intervenção 
precoces do distúrbio 
• A faixa de sinais e sintomas clínicos 
observados nos EIMs é extremamente ampla 
− A maioria dos EIMs é autossômica recessiva com 
alguns sendo ligados ao X 
FISIOPATOLOGIA DOS EIM 
− A questão mais importante é o que acontece quando 
a enzima não funciona? 
• Um bloqueio enzimático resultará em uma 
deficiência do produto da reação enzimática 
• Além disso há um acúmulo do precursor, 
fazendo com que ele se desvie para outras 
rotas metabólicas. Ademais, o precursor pode 
ser uma substância toxica, levando a 
intoxicação do organismo 
CARACTERÍSTICAS APRESENTADAS POR EIMS 
− Mais de 25% das mortes neonatais atribuídas a 
infecções generalizadas (septicemia) nas quais o 
agente infeccioso não pode ser identificado são, na 
verdade, devidas aos EIMs não diagnosticados 
− Há muitos adultos com diagnósticos psiquiátricos 
que, na verdade, possuem algum tipo de EIM 
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DIAGNÓSTICO DOS EIMS 
 
FENILCETONÚRIA - PKU 
− Resulta de um problema na conversão do 
aminoácido fenilalanina para tirosina, através da 
enzima fenilalanina hidroxilase 
 
− A biopterina (BH4) atua como um cofator que 
aumenta a atividade da fenilalanina hidroxilase 
− Por defeito enzimático, não ocorre essa conversão, 
gerando acúmulo de fenilalanina (precursor), já que 
ela não esta sendo convertida em tirosina 
− O excesso de precursor pode causar problemas em 
outras rotas bioquímicas. 
• 0 resultado final é a geração de compostos 
geralmente ausentes em quantidades 
significativas. Estes compostos podem 
produzir problemas fisiológico 
• O excesso de fenilalanina (fen) segue vias 
alternativas produzindo compostos anormais 
como os ácidos feniláctico e fenilpirúvico. 
• Além disso, a fen compete pelo transporte de 
outros aminoácidos através da barreira 
hematencefálica 
 
CONSEQUÊNCIAS DA AUSÊNCIA DE TIROSINA: 
• Na PKU, a deficiência de tirosina pode levar 
ao comprometimento da síntese de proteínas 
em geral, devido ao fato de que não há 
tirosina suficiente para a síntese de qualquer 
proteína 
• Além disso, a tirosina é um precursor da 
síntese dos neurotransmissores L-dopa, 
dopamina, norepinefrina e epinefrina. Baixos 
níveis de tirosina resultarão, assim, em 
produção reduzida dessas importantes 
substâncias químicas com problemas 
neurológicos subsequentes 
• Além disso, a tirosina está na rota metabólica 
da síntese de melanina. Isso se correlaciona 
com a observação de longa data de que 
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pessoas com PKU tendem a ter uma 
pigmentação mais clara 
CONSEQUÊNCIAS DO ACÚMULO DE 
FENILALANINA: 
− Há um transportador de aminoácidos neutros 
grandes chamado LAT1 
• Ele transporta aminoácidos de cadeia 
ramificada (valina, leucina, isoleucina) e 
aminoácidos aromáticos (triptofano, tirosina) 
através da barreira hematencefálica 
• Na PKU, a fenilalanina compete com esses 
outros aminoácidos pelo transporte através 
da barreira hematoencefálica, resultando em 
deficiência desses a.a. no cérebro 
o E esta deficiência que se acredita ser uma 
das principais fontes de problemas na PKU 
não tratada em indivíduos mais velhos 
− Na PKU, a fenilalanina excedente é desviada para 
outras vias, resultando no excesso de ácido 
feniláctico, ácido fenilpirúvico e fosfoetanolamina. 
• A secreção destes compostos em excesso na 
urina é responsável pelas “fenilcetonas” 
• A grande quantidade de ácido fenilpirúvico é 
a fonte do odor almiscarado associado a 
pacientes não tratados 
• O excesso de fosfoetanolamina apresenta 
uma variedade de efeitos, um dos quais pode 
ser a excitação do SNC, que foi associada à 
hiperatividade observada em pessoas com 
mau controle 
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SÍNDROME DE SMITH-LEMLI-OPITZ 
− Alguns EIM levam a anormalias estruturais 
congênitas¸como a síndrome de Smith-Lemli-
Opitz 
CAUSA 
− É causada por um defeito enzimátino na enzima 7-
desidro-colesterol redutase 
− A deficiência dessa enzima resulta em um déficit na 
produção de colesterol e em um aumento do 
precursor 7-desidrocolesterol 
− A fisiopatologia da SLO se deve, em parte, a uma 
deficiência global de colesterol e de todos os seus 
muitos derivados metabólicos 
SINAIS E SINTOMAS 
− Apresenta múltiplas anormalias faciais, digitais e 
genitais 
− Há deficiência do desenvolvimento neurológico e 
comportamento autista 
 
 
 
 
 
DISTÚRBIOS DE AMINOÁCIDOS 
ALCAPTONÚRIA 
− É causada por um defeito no catabolismo de 
fenilalanina e tirosina. O resultado é o acúmulo de 
ácido homogentísico, um metabólito intermediário 
na degradação da tirosina 
− O acido homogentísico na urina escurece ao contato 
com o ar. Por isso, a urina de cor escura é 
característica dessa condição 
− Os principais sintomas são: 
• Pigmentação do tecido conjuntivo, causando 
distúrbio conhecido como ocronose 
• Doença arterial coronária 
• Cálculos renais 
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HOMOCISTINÚRIA 
CAUSA 
− É um distúrbio de aminoácidos sulfurados 
(metionina), devido à deficiência de cistationina p-
sintase (CBS). 
− Indivíduos afetados apresentam características 
físicas que sugerem um distúrbio de tecido 
conectivo. 
− É autossômico recessivo 
• Portadores heterozigotos também 
apresentam risco aumentado de oclusão 
vascular patológica 
SINAIS E SINTOMAS 
− Uma dessas características é o deslocamento 
espontâneo das lentes dos olhos 
− É fascinante observar que quando isso acontece, o 
deslocamento é sempre nas direções inferior emediana (a), em contraste com a síndrome de 
Marfan (b), na qual o deslocamento é superior e 
lateral 
 
− Este bloqueio metabólico produz um aumento no 
nível de homocisteína, que possui o efeito de 
aumentar a coesão das plaquetas. 
• A tendência para “plaquetas pegajosas” leva 
a um risco aumentado de eventos trombóticos 
patológicos 
DESIDROGENASE DOS A-CETOÁCIDOS DE 
CADEIA RAMIFICADA 
CAUSA 
− Uma deficiência de um complexo enzimático 
conhecido como desidrogenase dos a-cetoácidos de 
cadeia ramificada causa o acúmulo dos 
aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, 
isoleucina e valina) e de seus metabólitos 
SINAIS E SINTOMAS 
− Os metabólitos em excesso nesse distúrbio são 
ácidos orgânicos, que possuem um odor específico 
que pode ser identificado na urina de uma criança 
afetada 
• Este odor é verdadeiramente o de xarope de 
bordo → por isso, a doença é chamada de 
doença da urina do xarope de bordo 
− Os pacientes com MSUD normalmente são crianças 
gravemente doentes com vômitos, letargia, acidose 
metabólica e comprometimento neurológico 
− A perturbação do catabolismo de outros 
aminoácidos resulta no acúmulo de outros ácidos 
orgânicos. A acidemia isovalérica se deve ao 
metabolismo anormal da leucina 
− As crianças com acidemia isovalérica possuem um 
odor que lembra “meias suadas” 
DISTÚRBIOS DE CARBOIDRATOS 
GALACTOSEMIA E A FRUTOSEMIA 
− São distúrbios do metabolismo dos açúcares 
galactose e frutose, respectivamente 
− As crianças com estas condições apresentam 
sintomas semelhantes que incluem vômitos, 
disfunção hepática, insuficiência renal e, se não 
tratadas, colapso sistêmico global. 
− Crianças com galactosemia apresentam alto risco 
de septicemia por E. coli 
− Os primeiros sintomas das condições diferem com a 
introdução do açúcar na dieta 
− A galactose, derivada da lactose, geralmente está 
presente na dieta infantil nos primeiros dias de vida 
− A frutose é normalmente introduzida mais tarde (4-6 
meses) com a introdução de frutas na dieta ou com 
a primeira dose de um medicamento contendo 
sacarose 
− A atenção especial com a história alimentar e o 
conhecimento dos momentos de alterações na dieta 
podem ser inestimáveis para se chegar a um 
diagnóstico rápido 
− A base do tratamento para ambas as condições é a 
eliminação do respectivo açúcar da dieta 
AS DOENÇAS DE DEPÓSITO DE 
GLICOGÊNIO - GSDS 
− Constituem um grupo de condições que 
compartilham alguma perturbação do metabolismo 
do glicogênio - ou sua síntese, ou sua degradação 
− São caracterizadas por ter hipoglicemia de jejum 
− Assim, as crianças tipicamente não manifestam o 
distúrbio até que sua dieta seja modificada com 
períodos maiores de jejum. Algumas podem 
apresentar uma hepatomegalia impressionante 
− 
DOENÇA DE POMPE 
− A doença de pompe se caracteriza por hipotonia 
infantil grave precoce e miocardiopatia 
− A enzima defeituosa, maltase ácida (a-glicosidase 
ácida), é uma enzima “limpadora” das lisozimas que 
degrada rapidamente o glicogênio de maneira 
indireta 
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− 
Recém-nascido com doença de Pompe 
− 
− 
Cardiomegalia do paciente 
− 
− 
Biópsia do tecido muscular com 2 meses de idade, 
mostrando enorme depósito de glicogênio, rompendo as 
fibras musculares 
− 
 
DISTÚRBIOS DO CICLO DA URÉIA 
− O catabolismo da ureia resulta em amônia, um 
composto extremamente tóxico 
− Níveis excessivos de amônia resultaram em danos 
neurológicos graves e irreversíveis 
− Os pacientes podem apresentar convulsões, letargia 
ou coma. Em casos menos graves, os sintomas 
podem incluir alterações de sensório e/ou distúrbios 
psiquiátricos 
− O ciclo da ureia existe para eliminar a amônia 
rapidamente do organismo. Erros inatos em 
qualquer uma das cinco reações do ciclo levarão a 
graus variados de hiperamonemia e os sintomas 
resultantes 
− Como a amônia é muito tóxica e o dano é 
irreversível, é crucial que os médicos considerem 
um distúrbio hiperamonêmico em qualquer paciente 
com alterações neurológicas inexplicadas 
DEFICIÊNCIA DE OMITINA 
TRANSCARBAMILASE (OTC) 
− É um distúrbio ligado ao X 
− Ela se deve a um erro na segunda reação da 
desintoxicação da amônia 
− Homens afetados geralmente apresentam uma 
encefalopatia neonatal grave 
− Mulheres heterozigotas para deficiência de OTC 
apresentarão uma ampla gama de sintomas 
dependendo do grau de inativação (Lyonização) do 
cromossomo X portador da mutação 
• Os sintomas em mulheres portadoras podem 
variar desde completamente não afetadas até 
restrição proteica autoatribuída e alterações 
de sensório e/ou sintomas psiquiátricos. 
− A intervenção rápida é crítica para prevenir 
morbidade e mortalidade 
DISTÚRBIOS DA OXIDAÇÃO DE 
ÁCIDOS GRAXOS 
− A oxidação dos ácidos graxos é um processo 
complexo de mobilização da gordura estocada para 
suprir maiores demandas de energia 
− As principais reações desse processo são: 
• Lipólise de diacilgliceróis nos adipócitos, 
mediada por lipases 
• Captação de ácidos graxos livres pelas 
células 
• Ativação dos ácidos graxos em derivados de 
acil-CoA pela ligase acil-CoA gordurosa 
• Transporte do complexo de acil-CoA 
gordurosa para a mitocôndria, facilitado pela 
camitina palmitoiltransferase 
• Beta-oxidação de ácidos graxos na 
mitocôndria 
− Há diversos tipos de enzimas envolvidas nesses 
processos 
DEFICIÊNCIA DE acil-CoA DESIDROGENASE 
DE CADEIA MÉDIA (MCAD) 
− É autossômico recessivo 
− Resulta em anormalidades da beta-oxidaçaõ dos 
ácidos graxos de tamanho médio 
− É um dos EIMs mais comuns 
− O principal sintoma é hipoglicemia. Pode haver 
hipoglicemia hipocetótica 
− Pode haver letargia e convulsão 
− A manifestação da MCAD varia enormemente desde 
morte súbita em recém-nascidos até uma síndrome 
metabólica Reye-like em crianças e fraqueza 
episódica inexplicável em adultos 
DISTÚRBIOS DE DEPÓSITO 
LISOSSOMAL - LSDS 
− Os LSDs compreendem cerca de 40 distúrbios 
diferentes, categorizados pelo tipo de substância 
bioquímica acumulada (p. ex., mucopolissacarídeos, 
complexos proteolipídeos, mucolipídeos e 
glicoproteínas) 
− Os lisossomos são organelas celulares que realizam 
uma variedade de processos catabólicos via 
hidrolases ácidas 
− A manifestação típica dos LSDs é uma pessoa que 
é normal quando bebê, mas que em certo ponto 
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posterior da vida começa a apresentar problemas 
progressivos relacionados com o acúmulo de 
substâncias bioquímicas não eliminadas 
− A GSD tipo II (doença de Pompe) é também um LSD 
 
DOENÇA DE TAY-SACHS 
− É um distúrbio de depósito lisosr somai, 
caracterizada pelo acúmulo do gangliosídeo GM2 
− E um distúrbio autossômico recessivo 
− Clinicamente, crianças com Tay-Sachs são normais 
quando bebês. Em tomo dos 4 a 5 meses de idade, 
elas começam a apresentar regressão neurológica 
devido à perda neuronal pelo acúmulo dos 
gangliosídeos 
− Os bebês começam a perder suas habilidades e sua 
audição, começam a ter convulsões e muitos 
desenvolvem uma exagerada “resposta de 
sobressalto” característica 
− O exame de fundo de olho geralmente revela mácula 
vermelho-cereja 
− A doença de Tay-Sachs também é notável por ser 
uma das várias condições que ocorrem com 
frequência muito maior em pessoas do Leste 
Europeu com ascendência judaica 
DISTÚRBIOS MENTAIS 
− Metais (ferro, cobre, zinco, manganês, cádmio e 
assim por diante), como o nome sugere, ocorrem em 
quantidades mínimas (partes por milhão) no 
organismo, e ainda assim possuem papéis 
significativos na saúde 
− Metais geralmente atuam como cofatores para 
enzimas 
− Déficits nutricionais desses metais produzem 
complexos de sintomas bem reconhecidos (p. ex., 
acrodermatite enteropática com deficiência de 
zinco). 
DOENÇA DE MENKES 
− É um distúrbio do transporte de cobre 
− É um distúrbio ligado ao X. 
− A condição é caracterizada por 
disfunção/degeneração neurológica 
− Por causa da deficiência de cobre, o processamento 
do tecido conectivo é prejudicado 
− Assim, pacientes com a doença de Menkes terão 
achadossemelhantes a distúrbios de tecido 
conectivo, tais como vasos sanguíneos tortuosos, 
anormalidades ósseas e “flacidez da face” 
− As descrições iniciais chamavam a condição de 
“doença do cabelo encarapinhado de Menkes”, 
descrevendo o cabelo anormal desses pacientes. 
− Por causa da deficiência de cobre, o cabelo é 
hipopigmentado, quebradiço e bastante 
encaracolado 
DOENÇA DE WILSON 
− Também conhecida como degeneração 
hepatolenticular 
− É um distúrbio do metabolismo do cobre 
− É autossômica recessivo 
− O gene afetado foi descoberto, mas a fisiopato ainda 
precisa ser definida 
− O resultado final observado, entretanto, é a 
sobrecarga de cobre, que parece ser a responsável 
pelos sintomas. Uma das características 
observadas é a presença de anéis circunferenciais 
na periferia da íris chamados de anéis de Kayser-
Fleisher 
HEMOCROMATOSE 
− É um distúrbio do metabolismo do ferro 
− É autossômica recessiva 
− A forma “clássica” de hemocromatose é causada por 
alterações em um gene chamado HFE no locus 
cromossômico 6p21.3 
− Há uma variedade de sintomas devido à sobrecarga 
de ferro: 
• Problemas hepáticos (cirrose e tumores) 
• Diabetes 
• Disfunção gonadal 
• Dores nas articulações 
• Miocardiopatia 
− O tratamento é projetado para diminuir a ingestão de 
ferro e para quelar o ferro excessivo do organismo 
− O fenótipo é influenciado pelo sexo 
− Homens são mais gravemente afetados. Isso pode 
se dar, em parte, ao ciclo menstrual feminino, que 
fornece naturalmente um mecanismo para a 
eliminação do ferro do sistema 
DISTÚRBIOS DE ÁCIDOS NUCLEICOS 
− A deficiência de adenilsuccinato liase (ADSL) e a 
superatividade de fosforribosil pirofosfato sintetase 
(PRibPP) são defeitos do metabolismo de 
nucleotídeos que foram observados em pacientes 
com deficiência intelectual não sindrômica e/ou 
autismo 
SÍNDROME DE LESCH-NYHAN 
− Causa: E um distúrbio recessivo ligado ao X, 
causado por alterações na enzima hipoxantina-
guanina fosforribosil transferase (HgPRT), que 
possui um papel central no metabolismo das purinas 
− É caracterizada por um fenótipo de sintomas 
neurocomportamentais graves 
• Déficits cognitivos 
• Distúrbios do movimento e comportamentos 
autodestrutivos dramáticos (mordidas graves 
com mutilação dos lábios e dedos) 
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DEFICIÊNCIA DE ADENOSINA DESAMINASE 
(ADA) 
− Produz imunodeficiência combinada grave - SCID 
VITAMINAS E COFATORES 
− Clinicamente, a anormalidade de cofator 
frequentemente mimetiza a deficiência da enzima 
real. Ainda assim, há diferenças tipicamente 
significativas nas implicações para terapia. Este é o 
caso dos distúrbios do metabolismo de biopterina, 
que clinicamente lembram a fenilcetonúria, mas há 
diferenças na terapia 
− Também é importante notar que alguns cofatores 
operam com múltiplos sistemas enzimáticos. Assim, 
um defeito no metabolismo de cobalamina produz 
anormalidades características de dois defeitos 
enzimáticos diferentes: acidemia metilmalônica e 
homocistinúria. 
DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE 
− É um distúrbio da reciclagem do cofator biotina. Isso 
resulta em deficiência de biotina 
− Pacientes com este distúrbio terão sintomas 
progressivos de distonia, erupção cutânea 
semelhante a eczema, déficits cognitivos e 
convulsões. 
− O tratamento é fácil e efetivo - simplesmente 
suplementar com biotina 
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE ESTERÓIS 
− O colesterol é fundamental para a constituição da 
membrana plasmática, síntese de esteroides, 
vitamina D e ácidos biliares 
− Há mais de 15 reações envolvidas na formação de 
colesterol, podendo haver diversos tipos de 
doenças, dependendo da reação afetada 
− Um exemplo é a síndrome de Antley-Bixler, 
Síndrome CHILD e Síndrome de Smith-Lemli-Opitz