Genoma Humano, controle gênico e doenças - capítulo 3 Thompson Genética Médica

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O GENOMA HUMANO: 
ESTRUTURA GENÉTICA E 
FUNÇÃO 
NO PERÍODO EMBRIONÁRIO... 
− Os estágios iniciais do desenvolvimento 
embrionário são, de fato, controlados pelo genoma 
da mãe 
− Poucos genes do novo indivíduo são inicialmente 
transcritos 
− As influências genéticas nesse estágio inicial são 
chamadas de efeitos maternos. Tem-se a 
formação da mórula e blástula 
− Na blástula, os genes do embrião começam a se 
tornarem primeiramente ativos e assumem o 
controle do desenvolvimento 
PROCESSOS DE DESENVOLVIMENTO 
− Diferenciação celular: é a especialização celular. 
Cada célula começa a se tornar especializada em 
determinado processo. É determinada pelo arranjo 
específico entre genes ativos e inativos 
− Formação de padrão: é o estabelecimento da 
organização espacial das células diferenciadas. Há 
uma serie de sinalizações celulares que 
determinam o local que a célula deve ficar 
− Morfogênese: é o desenvolvimento de formas, 
características e estruturas de uma espécie 
determinada. Por exemplo: formação do fígado, 
cérebro, etc 
− Gene estrutural: aquele que codifica síntese de um 
polipeptideo 
− Operon: um tipo de organização de vários genes, 
que tem funções relacionadas e, por isso, sua 
expressão é coordenada, sendo todos expressos 
em apenas um RNAm. 
• Esse conjunto é constituído por uma região 
promotora, operadora e os genes associados 
• Ocorre em procariontes geralmente 
ATIVAÇÃO E INATIVAÇÃO DE GENES EM 
MODELOS BACTERIANOS 
− É um processo essencial para o desenvolvimento 
do organismo e envolve fatores de transcrição, que 
são proteínas regulatórias com pelo menos dois 
sítios ativos 
• Algumas proteínas são repressoras e inibem a 
transcrição ao se ligarem ao DNA 
• Outras moléculas são ativadoras e aumentam 
a taxa de transcrição 
− Quando um certo transcrito é necessário apenas 
em circunstancias especificas dentro da celula, seu 
gene fica ligado a uma molécula repressora, pois 
seria inviável, energeticamente, para a celula 
manter ativo a transcrição de um peptídeo que ela 
só vai usar raramente. Por isso, quando um gene 
deligado pode ser ligado por um sinal molecular, ele 
é dito gene induzível induzível 
− Ao contrario, há produtos gênicos que são 
amplamente utilizados pelas células, e por isso, 
ocorre continua transcrição dos seus genes. 
Contudo, quando seu produto peptídico já está em 
alta concentração dentro da celula, esse gene pode 
ser inativado temporariamente, ate que sua 
quantidade diminua e ele necessite ser reativado 
novamente. Quando um gene ativo pode ser 
desligado, ele é dito como gene repressível 
• Existe mecanismos de feedback celular. 
Quando há produto suficiente na célula, ocorre 
desligamento do gene por mecanismo de 
retroalimentação, até que seja necessário ligá-
lo novamente 
 
CONTROLE GÊNICO EM EUCARIONTES 
− Em eucariotos, fatores de transcrição regulam a 
ligação do complexo de transcrição ao promotor e 
permitem o início da transcrição de determinado 
gene. 
− Esses fatores, como nos eucariontes, como ativar 
ou reprimir a transcrição de genes 
− Existem 3 classes de moléculas que ajudam na 
transcrição 
• A RNA-polimerase I transcreve rRNA na 
região do nucléolo no núcleo. 
• A RNA-polimerase II transcreve mRNA ao 
longo do genoma. 
• A RNA-polimerase III transcreve tRNA e 
alguns outros tipos de RNAs pequenos. 
− Os fatores de transcrição são importantes nos 
eucariotos porque ajudam a RNA-polimerase a se 
ligar ao DNA na região promotora e permitir a 
transcrição 
• Quando um fator de transcrição se liga ao DNA 
e aumenta sua taxa de transcrição, o processo 
é chamado de regulação positiva (up 
regulation) 
• Quando uma proteina repressora se liga a um 
gene e diminui sua taxa de transcrição, o 
processo se chama regulação negativa 
(down regulation) 
− Existem elementos, os quais são produzidos em 
tempos específicos em cada tipo celular, e se ligam 
a curtas sequencias de DNA chamadas elementos 
de resposta. Ao se ligarem, conseguem alterar o 
padrão de transcrição daquele gene, aumentando 
ou diminuindo ele → muitos fármacos, como as 
drogas hormonais, têm esse efeito como 
mecanismo de ação 
− Proteínas no geral tem vários domínios. Um deles 
pode ser de um fator de transcrição, que permite a 
proteína se ligar ao DNA. Outros domínios podem 
se ligar a moléculas efetoras ou outras proteínas 
 
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DIFERENCIAÇÃO CELULAR 
− Há diversas maneiras de influenciar a transcrição 
genica 
• Moléculas efetoras, como hormônios, ou ainda 
interações proteina-proteina e fosforilações 
podem ativar ou desativar uma sequência 
genica 
 
− A diferenciação celular é o processo em que as 
células se tornam diferentes, e isso depende da 
ativação e inativação de certos genes, assim, a 
celula passa a produzir proteínas de acordo com a 
função que vai ter 
• Ex: proteínas neuronais são produzidas em 
células que vão se tornar neurônios; proteínas 
hepáticas são produzidas em células que se 
tornaram hepatócitos, entre outros 
− A comunicação célula-célula é um componente 
crítico do processo de diferenciação celular, já que 
muitos dos sinais que determinam as respostas 
transcricionais adequadas vêm de fora da célula 
• Na maioria dos casos, o sinal extracelular é 
uma molécula que não consegue passar 
através da membrana celular. Em vez disso, 
ela se liga a um receptor na membrana e inicia 
uma série de eventos através de uma cascata 
de segundos mensageiros 
• Quando um receptor de membrana ativado 
inicia uma via de resposta dentro da célula, 
esse processo é chamado de transdução de 
sinal 
✓ Uma proteína quinase é uma enzima que 
afeta a atividade pela adição de um grupo 
fosfato a um aminoácido de outra 
proteína. Proteínas G têm a habilidade de 
se ligar a nucleotídeos guanina. A forma 
inativa é um trímero ligado a uma guanina 
difosfato (GDP). O receptor ativo substitui 
essa por uma guanina trifosfato (GTP), a 
qual então provoca a dissociação da 
proteína G em um monômero carregando 
GTP ou um dímero. Um deles atua sobre 
uma proteína-alvo que causa a produção 
de um mensageiro secundário 
 
PLURIPOTÊNCIA E PLASTICIDADE DO 
DESENVOLVIMENTO 
− A habilidade de uma célula para se diferenciar em 
vários tipos celulares é ilimitada no óvulo fertilizado 
e nas células iniciais, tais como a mórula do 
embrião humano → são TOTIPOTENTES 
− A plasticidade do desenvolvimento é gradualmente 
perdida a medida que as células se tornam 
diferenciadas 
− No estágio do desenvolvimento humano de 
blastocisto, quando o genoma do próprio indivíduo 
começa a controlar a diferenciação celular, as 
células-tronco embrionárias se tomaram 
PLURIPOTENTES 
• Cada uma delas é capaz de se diferenciar em 
vários tipos celulares diferentes, mas não em 
todos eles. 
− As células removidas de um embrião neste período 
são células-tronco totipotentes ou pluripotentes que 
podem se dividir em culturas celulares e 
potencialmente se diferenciar em uma gama de 
tipos celulares → tem aplicações terapêuticas 
− No adulto, há ainda algumas células-tronco: 
• Ex: células da medula óssea são 
MULTIPOTENTES, podem se diferenciar em 
tipos celulares hematopoiéticos 
− As células-tronco UNIPOTENTES são capazes 
apenas de substituir células do mesmo tipo 
• Ex: espermatogônias 
FORMAÇÃO DE PADRÃO 
− Determinam o ‘endereço’ espacial que cada célula 
deve ocupar 
• Ex: células que formaram o fígado se 
direcionam para regiões especificas do 
embrião que futuramente estarão no 
hipocôndrio direito 
− A informação posicional pode ser determinada por 
interação celula-celula ou celula-MEC 
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MORFOGÊNESE 
− A sinalização celular indica não apenas o 
posicionamento da célula, mas também o padrão 
de morte celular, para ajudar a definir o organismo 
• Ex: morte celular das células das membranas 
interdigitais do embrião 
− O evento morfogênico inicial do embrião é a 
gastrulação, na qual há formação da ectoderme, 
mesoderme e endoderme 
− O próximo evento morfogênico crítico em 
mamíferos é a neurulaçãona qual um dobramento 
ocorre no ectoderma para formar o tubo neural 
A ORGANIZAÇÃO DO DESENVOLVIMENTO 
EMBRIONÁRIO 
− Existem genes homeóticos que codificam proteínas 
que atuam como fatores de transcrição do DNA 
− Os genes homeóticos podem ativar ou aumentar a 
transcrição gênica de certos genes, 
desencadeando eventos intracelulares que fazem 
com que cada segmento do organismo assuma 
suas características morfológicas. Assim, tem-se a 
formação de um indivíduo. 
• Em alguns organismos, esses genes 
homeóticos são chamados de complexos Hox 
− Há uma hipótese de que, quanto maior o número 
de genes Hox, maior a complexidade dos tipos 
celulares e do organismo 
FATORES-CHAVE NA MORFOGÊNESE 
NORMAL 
− A maior parte das anomalias congênitas pode ser 
compreendida como uma perturbação de 
processos normais específicos do desenvolvimento 
− Alguns processos chave, para que o 
desenvolvimento dos organismo ocorra de maneira 
correta, são: 
• Taxa de crescimento celular 
• Migração celular: muitas células precisam 
migrar do seu lugar de origem para a posição 
que vai ocupar futuramente no organismo 
• Interação célula-célula: as interações podem 
ser de indução, adesão, destruição, entre 
outros 
• Morte celular seletiva: algumas células são 
programadas para morrer em determinada 
fase do desenvolvimento – apoptose 
• Fatores de crescimento/hormônios: o 
crescimento e migração celular são 
diretamente influenciados por eles 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANOMALIAS CONGÊNITAS 
− Anomalia = “algo não correto ao nascer” 
− Qualquer anormalidade presente no nascimento e 
seu fenótipo resultante podem ser classificados 
como um “defeito de nascença” 
 
TIPOS DE ANOMALIAS CONGÊNITAS 
− Podem ser classificadas de acordo com o 
mecanismo patogênico responsável 
− Quatro mecanismos distintos foram propostos: 
MALFORMAÇÕES 
− Ocorre quando o tecido é malformado desde o 
início 
− A maior parte delas ocorre no primeiro trimestre de 
gestação 
• GRANDES MALFORMAÇÕES são 
aquelas que possuem implicações clínicas 
significativas e não são encontradas na 
população em geral 
• PEQUENAS MALFORMAÇÕES não 
produzem problemas clínicos significantes e 
podem ocorrer em pequeno número na 
população em geral 
✓ A investigação de pequenas 
malformações pode ser importante para 
pesquisar possíveis anomalias mais 
sérias 
✓ É recomendável que qualquer indivíduo 
com três ou mais malformações menores 
faça um exame formal em busca de 
malformações maiores 
− As malformações podem resultar de: 
• AGENESIA: falta de desenvolvimento 
• HIPOGENESIA: subdesenvolvimento de 
uma estrutura 
• HETEROTOPIA: migração anormal de 
células 
• ECTOPIA: migração anormal de órgãos 
inteiros 
• Pode haver fechamento ou separação 
incompletos. 
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Dois exemplos de grandes malformações, (a) Fenda 
palatina e lábio leporino bilaterais, (b) Agenesia (ausência) 
do rádio 
 
 
Dois exemplos de pequenas malformações: a) prega 
palmar única e b) mamilos distantes 
 
 
DEFORMAÇÕES 
− São o resultado de forças mecânicas aplicadas a 
estruturas que, de outra forma, se desenvolveriam 
normalmente 
− As forças mecânicas que levam a deformações 
podem surgir a partir de uma variedade de fontes 
• São fatores que de alguma forma pressionam 
ou aplicam uma força ao feto 
• Podem ser de origem fetal ou materna 
• Origem materna: 
✓ Mãe pequena, um útero pequeno, 
malformações uterinas (útero bicorno, 
útero septado e assim por diante), mãe 
primigesta ou oligoidrâmnio 
• Origem fetal: 
✓ Gestação múltipla, um feto grande, outras 
anomalias fetais, hipomobilidade fetal ou 
oligoidrâmnio 
 
 
 
DISRUPÇÃO 
− Tecidos em desenvolvimento típico podem estar 
sujeitos a danos que resultam em perda efetiva de 
células e/ou tecido 
− Quando há danos devido à ausência de células, há 
o fenômeno da disrrupção 
− O mecanismo mais comum é algum tipo de 
acidente vascular (hemorragia, oclusão, isquemia 
ou constrição). Pode ocorrer por radiação ou 
infecção também 
 
 
 
exemplos de disrupção. (a) Redução terminal dos dígitos 
devido à constrição por bandas amnióticas 
 
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(b e c) Microssomia hemifacial. Foto e tomografia 
demonstrando o subdesenvolvimento da lateral esquerda 
da mandíbula. Esta anomalia é mais comumente devida à 
oclusão da artéria estapediana no feto em 
desenvolvimento 
 
 
DISPLASIA 
− Displasia = “má forma” 
− Uma displasia representa formação aberrante 
especificamente em nível de organização das 
células em tecidos (disistogênese) 
− Elas tendem a ocorrer mais tarde no 
desenvolvimento e, de certa forma, 
independentemente da morfogênese. 
− A morfogênese é exclusivamente pré-natal em 
origem, enquanto a histogênese continua depois do 
nascimento em todos os tecidos que não sofreram 
diferenciação final 
− Um aspecto único das anomalias congênitas que 
são displásicas por natureza é que elas podem 
predispor ao câncer mais tarde na vida 
 
PADRÕES DE ANOMALIAS CONGÊNITAS 
− Anomalias congênitas podem ocorrer como 
anomalias isoladas, mas frequentemente ocorrem 
múltiplas anomalias no mesmo indivíduo 
• Se uma anomalia estrutural congênita estiver 
presente em um paciente, há uma chance de 
50% de que a pessoa apresente uma ou mais 
anomalias adicionais 
− Se múltiplas anomalias estiverem presentes, então 
o próximo passo no processo de avaliação é tentar 
identificar um padrão específico que una os 
múltiplos achados 
− Foram definidas três categorias principais de 
padrões de múltiplas anomalias 
SÍNDROMES 
− São padrões de anomalias congênitas de mais de 
um sistema com uma etiologia comum 
SÍNDROME DE SOTOS 
− É uma doença genética com herança autossômica 
dominante 
− Mais de 90% dos pacientes com síndrome de Sotos 
possuem uma mutação em um gene chamado 
NSD1. 
− A síndrome de Sotos é caracterizada por 
crescimento excessivo, macrocefalia, idade óssea 
avançada, uma aparência facial característica e 
alterações neurocomportamentais e de 
desenvolvimento neurológico 
− Os pacientes afetados têm excessivo crescimento 
pré-natal e pós-natal, macrocefalia e atraso no 
DNPM 
 
 
 
ASSOCIAÇÕES 
− Se referem à incidência conhecida de certas 
anomalias que ocorrem com uma frequência maior 
do que aquela esperada ao acaso, mas sem uma 
etiologia definida 
− As associações são geralmente designadas por 
siglas que detalham suas características mais 
comuns 
− A associação VACTERL define uma associação de 
Anomalias Vertebrais, Atresia Anal (ânus 
imperfurado), Malformações Cardíacas; Fístula 
Traqueoesofágica, Anomalias Renais e Anomalias 
dos Membros (Limbs, em inglês). (Relatos iniciais 
definiam a condição como associação VATER.) 
− Nem todos os pacientes apresentam as anomalias 
listadas 
− Os critérios de diagnóstico para essa condição 
requerem que pelo menos três das características 
destacadas estejam presentes. 
− A distinção-chave das síndromes é a falta de uma 
etiologia comum identificada 
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Criança com associação VACTERL (VATER). (a) Corpo 
inteiro da criança, (b) Observe as anomalias nos 
antebraços devidas à hipogenesia radial, (c) Múltiplas 
anomalias das vértebras cervicais. 
SEQUÊNCIA 
− O desenvolvimento como um todo é muito 
interconectado, por isso, uma alteração pode 
causar um efeito “bola de neve” e levar ao 
aparecimento de várias outras mutações. Esse 
fenômeno é chamado de ‘sequência’ 
− A sequência de Robin (às vezes chamada de 
sequência de Pierre Robin) é um exemplo de tal 
padrão 
− Com frequência, ela é erroneamente denominada 
síndrome de Robin 
− Nesta condição, há apenas uma pequena anomalia 
primária, a micrognatia (mandíbula pequena). Uma 
mandíbula menor tende a deslocar posteriormente 
a língua. Se isso ocorrer antes da nona semana de 
gestação (antes do fechamento das cristas 
palatinas laterais), a língua deslocada interferirá 
fisicamente no fechamento do palato 
− Isso resulta em uma fenda palatina que é, de certa 
forma, diferente em sua configuração da fenda 
palatina típica 
• Enquanto afenda típica é um defeito linear, a 
fenda palatina observada na sequência de 
Robin terá uma configuração em ‘U ’ ou em 
cunha 
− Alterações secundárias são geralmente vistas em 
decorrência de desnutrição, já que a combinação 
de fenda palatina e mandíbula pequena dificultam a 
alimentação 
− O resultado final é uma criança com o que aparenta 
ser uma síndrome, mas na verdade ela apresenta 
uma série de problemas derivados em cascata de 
uma única anomalia inicial 
 
Criança com sequência de Robin. Queixo pequeno 
retraído (retromicrognatia). e Fenda palatina em forma 
de “U”. 
 
ETIOLOGIA DAS ANOMALIAS CONGÊNITAS 
− Identificar uma etiologia ajuda a definir os riscos de 
recorrência, prognóstico, comorbidades associadas 
e até mesmo potenciais terapias 
− A disciplina de dismorfologia é a arte e a ciência de 
distinguir padrões reconhecíveis de anomalias 
congênitas 
− Dependendo da anomalia, a etiologia pode ser 
cromossômica, de gene único, teratogênica ou 
multifatorial 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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TERATÓGENOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
− A síndrome do álcool fetal (FAS) é identificada por 
alterações das características faciais, 
anormalidades de crescimento da cabeça e do 
corpo e déficits neurológicos 
− OBS: Nem todas as crianças expostas ao álcool no 
útero terão FAS 
− Como essa síndrome pode ter diversos espectros e 
manifestações diferentes, ela é mais bem 
referenciada como distúrbios do espectro do álcool 
fetal (Fetal Alcohol Spectrum Disorders, FASD) 
 
− Os FASDs representam a causa prevenível mais 
comum de deficiência intelectual. Como grupo, eles 
devem responder por até 30% de todas as 
deficiências de desenvolvimento neurológico. 
AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM 
ANOMALIAS CONGÊNITAS 
− A avaliação gira em tomo da abordagem “histórica 
e física” típica 
− Presta-se mais atenção às histórias familiar e pré-
natal 
− O exame vai além de um exame físico padrão, 
incluindo a quantificação de alterações 
morfológicas. Padrões de crescimento - ambos pré- 
e pós-natais - são enfatizados