CÂNCER DE PULMÃO 2

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Aula 4 – Oncologia
Continuação Câncer De Pulmão
Tipos Histológicos
· Todos os tipos histológicos estão relacionados com o fumo. 
· Existe uma atração pelo mediastino.
· Tumor Escamoso: em geral é um tumor central. Tem característica peculiar de cavitação (por causa do volume que atinge).
· Adenocarcinoma: é o tipo mais frequente. Os tumores mais frequentes periféricos são os adenocarcinomas. Compromete o mediastino com frequência. Vai atrás dos linfonodos, primeiro o hilo pulmonar e depois o mediastinal. Causa derrame pleural. Compromete ossos e partes moles. 
· Pequenas Células: crescem muito rápido, mais de 70% dos casos no momento do diagnóstico já se tem uma massa grande mediastinal.
· Tumor de alta fração de crescimento maior quantidade de mitoses maior possibilidade de doença metastática.
· Grandes Células: periférico na maioria das vezes. É intermediário entre o epidermóide e adenocarcinoma.
· Tumores mais no centro são candidatos a broncoscopia e não biópsia. 
· Tumores que dão escarro + geralmente são centrais, volumosos, epidermóides, com escavação e cavitação interna. 
Neoplasia de Pequenas Células
· Incidência: tumores neuroendócrinos
· 20% dos casos de câncer de pulmão
· 14% são de pequenas células
· 2013: 31.000 novos casos USA
· 100% (ou quase) dos casos estão relacionados ao fumo
· Massa volumosa mediastinal: fuma? E tb costuma acometer pessoas mais jovens. 
· Relação homem:mulher 1:1
· 95% dos SCLC: origem pulmonar
· Extrapulmonar:
· Nasofaringe
· TGI
· Genito-urinário 
(não tem deleção do 3P – sugere diferente patogênese)
Tumores Neuroendócrinos do Pulmão
· Carcinoma Neuroendócrino do Pulmão de Alto Grau: SCLC, LCNEC (large cell neuroendocrinic câncer)
· Agressivos, de crescimento rápido;
· Pouco diferenciado – pior prognóstico.
· Carcinoma Neuroendócrino de Grau Intermediário: Carcinóide Atípico
· Moderadamente diferenciado;
· Prognóstico intermediário.
· Carcinoma Neuroendócrino de Baixo Grau: Carcinóide Típico 
· Bem diferenciado;
· Bom prognóstico.
Tumores Carcinóides:
· TGI: 68%
· Pulmonar: 25%
· 1-2% de incidência – tumor raro
· Diferenciar baixo grau/grau intermediário x SCLC e LCNEC
· Imunohistoquímica
· Grau
· Índice proliferativo – Ki 67
· Quantas células estão se proliferando naquele momento em que o patologista analisa o material. Quanto maior o índice de multiplicação, pior.
· Quantidade de material é importante na biópsia 
Graus
· Baixo grau – G1
· Menos de 2 mitoses/10 HPF; 
· Sem necrose;
· < 3% Ki67.
· Intermediário – G2
· 2-10 mitoses/10 HPF;
· Foco necrose;
· 3-20% Ki67.
· Alto grau – G3
· > 10 mitoses/HPF;
· Gastro/pancreático;
· > 20% de Ki67.
· Se Ki67 menor que 20% Não é SCLC!!! 
Imunohistoquímica SCLC
· TTF1 +/-
· Diferenciação neuroendócrina
Marcadores de SCLC:
· Cromogranina A
· Enolase neuroespecífica
· NCAM, CD56
· Sinaptotfisina
· Também encontrados em 10% NSCLC!
Como tratar tumor neuroendócrino?
· Cirurgia recomendada nos estágios I, II e IIIA;
· Baixo e intermediário grau;
· Presença de linfonodos positivos no grau intermediário diminui a sobrevida;
· Alto grau respondem bem a QT.
· Crescimento lento melhor tto é operar.
· BG: sobrevida 90% de 5-10 anos;
· GI: sobrevida 70-50-60% de 5-10 anos.
Quando não é factível no Estágio III, o que fazer?
· RT no carcinóide típico
· RT + QT – carcinóide atípico (cresce mais rápido que o típico)
· Octreoscan: analisar se essa droga ocupa ou não os receptores (ocreotide)
· Carcinóides de pulmão raramente dão a síndrome carcinóide (que causa diarreia, etc) (dúvida?)
Tratamento Alto Grau
· LCNEC: Grandes Células
· Associado ao fumo, manejado como NSCLC
· Carcinóide de Alto Grau
· Tratamento = SCLC
Resumo:
Tumor carcinóide Qual o grau e o Ki67?
Baixo grau Cirurgia curativa 
Grau Intermediário Pesquisar metástase ganglionar
Alto Grau QT (como no peq células)
Carcinoide: preciso saber grau e KI67 
Carcinoma de Pulmão Pequenas Células – SCLC 
· 14 -18% casos de câncer de pulmão;
· Faixa etária mais jovem (30-60a);
· Relacionado ao tabagismo (95% casos);
· 1 – Rápido tempo de duplicação;
· 2 – Alta fração de crescimento;
· 3 – Precoce disseminação metastática.
· RÁPIDO, RUIM, ALTA MORBIMORTALIDADE!!!
· Não existe screening eficaz para SCLC em estágio precoce devido à agressividade da doença, o que resulta no aparecimento de sintomas entre o scan anual, limitando o efeito sobre a mortalidade.
· Crescimento rápido, em pouco tempo.
· TC anual não iria adiantar.
· Importante lembrar: método de screening deve ser barato e eficaz. 
Manifestações Clínicas
· Massa central volumosa – tosse e dispneia.
· Normalmente os outros Ca de pulmão não apresentam clínica. 
· Sintomas de disseminação da doença: emagrecimento, fadiga, debilidade física, dores, comprometimento cerebral.
· Rapidamente metastiza para o cérebro!!! Lembrar disso!!!
· “Santuário”: o câncer se encontra nesses locais, mas o remédio não consegue ultrapassar a barreira hematoliquórica. 
· Síndromes paraneoplásicas: pode vir antes do câncer, junto ou depois (dça operada)
· Síndrome de Cushing
· SIADH
· Osteoartropatia hipertrófica
· Síndrome Eaton-Lambert: astênica-like ascendete – enfraquecimento ascendente das pernas.
· Caquexia 
· Mais comum no pequenas células!
· Qual o tipo histológico que mais comumente pode cursar com hipercalcemia? Epidermóide.
Sintomas
· Tosse – 75% (+ comum)
· Dispnéia
· Hemoptise
· Rouquidão
· Dor torácica
Metástases à distância
· SNC – 20-50% dos casos
· Ossos – até 25% dos casos (RX com lesões líticas)
· Fígado 
· Suprarrenais – 2-20%, em geral assintomáticos.
· TC de tórax e abdome superior
Características
· Geralmente são massas centrais;
· Crescimento rápido (30 dias);
· Pior prognóstico
· 70% metástase à distancia no momento do diagnóstico
· SV 5 anos: 1-5%
· Sobrevida 6-10 meses 
Sintomas Precoces 
· Efeitos locais do tumor
· Invasão de estruturas adjacentes
· Síndrome da Veia Cava Superior pulso paradoxal, turgência jugular, circulação porto-cava superior. É uma emergência oncológica.
· Metástases
· Síndromes paraneoplásicas
· Risco de recidiva em SNC: 60% em 2-3 anos.
Estadiamento
· TNM (AJCC)
· VA (Vetererans Administration Lung Study Group)
· 70% dos pacientes já apresentam doença avançada no momento do dx.
· História clínica
· Exame físico
· TC tórax e abdome superior
· RNM SNC (pq metastiza muito rapidamente para o cérebro!!!)
· Biópsia de medula óssea (eventualmente com lesão única – 5%)
· PET-CT
 
· Doença limitada: TNM I-III
· Doença somente no tórax. Provável que já tenha acometimento de linfonodo mediastinal.
· Doença extensa: TNM IV
· Metástase.
· 70%!!!
Características
· 1/3 de doença limitada ao tórax na apresentação;
· Altamente sensível a QT e RT;
· Altas taxas de recorrência 
· Pacientes com doença extensa:
· Tto de caráter paliativo;
· QT prolonga sobrevida;
· Sobrevida longa é rara.
Classificação VA – 2 estágios:
· Limitado ao hemitórax ipsilateral, podendo estar dentro do campo da radioterapia.
· Extensa – além do hemitórax ipsilateral.
· Inclui – derrame pleural, derrame pericárdico e metástase hematogênica.
PET-CT – Quando? 
· Quando penso na possibilidade de operar um doente com nódulo pulmonar periférico:
· Faço PET-CT para analisar comprometimento mediastinal ou presença de doença fora do tórax.
· Quando a doença é limitada;
· Doença extensa/metastática não tem necessidade!!!
· Cintilografia óssea; (?)
· Doença limitada 19% muda para dça extensa;
· Doença extensa 8% muda para dça limitada; 
· Inferior a RNM SNC;
· Plano de tratamento radioterápico – muda em 27 % (sítios diferentes intratorácicos);
· Confirmação anatomopatológica é requerida quando aumentar o estadiamento.
Metástases
· Metástases ósseas – 30% positiva sem sintoma ou elevação de FA;
· RNM pode ajudar a fazer diagnóstico se a cintolografia óssea não captar;
· RNM > TC SNC – 10 a 15 % MTx SNC no diagnóstico.
· 30 % assintomático.
Fatores Prognósticos 
Mau Px:
· PS 3-4: acamado, grave, totalmente dependente; 
· Doença extensa;
· Perda de peso;
· Elevação LDH – marcador de doença Bulky
·Grandes volumes tumorais.
Bom Px:
· Limitada
· Mulher;
· Idade menor de 70;
· LDH normal;
· Estagio I.
· Extensa
· Jovem;
· Único sitio de metástase;
· Creatinina normal;
· LDH normal.
· Doença Limitada: aproximadamente 1/3 dos pacientes com SCLC. 
· Confinada em um hemitórax – mediastino e gânglios supraclaviculares;
· Cabe em um campo de radioterapia;
· Sobrevida média de 3 meses sem terapia medicamentosa.
· Doença Extensa: 
· Tudo que não está confinado no sítio de origem;
· Presença de metástases à distância;
· Sobrevida média de 1,5 meses sem terapia medicamentosa. 
Estadiamento
· VA – p/ decisão de tratamento clínico;
· TNM – decisão cirúrgica – T1-T2, N0.
· Quando indicado cirurgia paciente deve ser estadiado com TNM.
Tratamento
· A QT é essencial para todos os pacientes com SCLC!!!
· Mesmo tumores pequenos que vão para cirurgia e que tem LFN negativos tem que fazer QT!!! (Dá micrometástases muito rápido)
· TODO SCLC FAZ QT!!!
· Doença limitada ao tórax (PS 0-2) – QT + RT concomitante.
· Altamente responsivo a QT, tumor praticamente desaparece. 
· Pacientes ressecados – QT adjuvante.
· Doença extensa – somente QT.
· Doença extensa – não faz RT. Radio = evitar a recorrência local.
Anotação Julia:
Doença metastática (extensa) está presente no momento do diagnóstico na maioria dos pacientes com SCLC. Assim, a sobrevivência geral, não é afetada por pequenas mudanças na quantidade de envolvimento tumoral da região, como é para NSCLC. Assim, o TNM detalhado anteriormente (o que é mais apropriado quando a cirurgia é considerada), normalmente não é utilizado para o estadiamento do SCLC. 
Tratamento
Doença Limitada (DL)
· Quimioterapia 
· 4 ciclos (Etoposide + Cisplatina);
· Esquema: VP 16 + Cisplatino;
· 4 – 6 ciclos sem manutenção;
· Doença limitada: taxa de resposta 70-90% com QT e RT;
· Doença extensa: 60-70% com QT somente;
· Média de sobrevida:
· DL: 14-20 meses
· DE: 9-11 meses
· Após 2 anos:
· DL – 40% de sobrevida
· DE – 5%
· Radioterapia associada
· Diminui recorrência local;
· RT torácica aumenta o controle local em 25% na doença limitada, com reflexos na sobrevida;
· Forma concorrente – QT e RT juntas (e não antes/depois). Resposta é superior;
· Entre o primeiro e o segundo ciclo;
· Dose não esta estabelecida;
· RT conformacional – computadorizada, mais localizada, com menos radiação;
· Usar PET CT planejamento;
· Irradiação profilática cranial (PCI) – evitar recorrência de metástase cerebral;
· SEMPRE!!!
· 60% dos casos de recidiva no cérebro;
· Mesmo se não tiver tu/mtx no cérebro;
· Mesmo em pcts ressecados – faz QT adjuvante + RT profilática cerebral;
· RNM Cérebro limpo PCI;
· RNM MTx cerebral Não faz;
· Metástase cerebral ocorre em mais de 50%;
· Redução de 25% incidência em 3 anos;
· Beneficio é similar tanto na doença limitada quanto na extensa;
· Previne e retarda o aparecimento das lesões no SNC;
· Não é recomendada em PS baixo (3-4);
· RT paliativa
· Cerebral total – metástases;
· MTx ósseas;
· Compressão epidural;
· Obstrução e atelectasias.
· Cirurgia 
· Somente em doença limitada e periférica. Na maioria das vezes é quimio e radio;
· Quimio – reduz o tumor em 70%; 
· DL QT + RT + PCI
· Quando?
· Nódulo periférico solitário sem adenopatia central;
· FNA é inadequada para diferenciar os tumores neuroendócrinos de alto grau e baixo grau.
· Candidatos à cirurgia
· PET-CT + Mediastinoscopia p/ avaliar se tem mediastino comprometido;
· EUS, EBUS, VATS;
· Toracocentese – sem derrame pleural;
· Toracoscopia: derrame pleural mínimo, citopatologia negativa. 
· Resumo:
· Estágio I (T1-2 N0);
· Avaliar mediastino – negativo;
· Lobectomia;
· Após ressecção – QT adjuvante;
· LFN positivo – RT;
· PCI.
· Somente 5 % dos SCLC são verdadeiramente estágio I;
· Estudos retrospectivos demonstram benefício em 5 anos de 40 a 50%;
· Trials – cirurgia seguida de QT adj. x QT + RDT
· Sobrevida 5 anos: 5 – 10 %
Estratégia
DL: QT---QT---QT---QT---PCI
 ↑ 
 RDT
DE: QT---QT---QT---QT---PCI
Doença extensa (DE)
· Quimioterapia (Etoposide + Cisplatina);
· Sobrevida 2 anos: 10%;
· Expectativa média de vida: 8-13m;
· Tratamento recidiva: Topotecan;
· RDT SNC.
Anotações Julia:
· Normalmente QT e RT concomitante paciente tem que estar em bom estado geral porque tem bastante toxicidade. 
· QT reduz o tu e a RT consolida. 
· Tu de alta fração de crescimento volta rápido – recidiva. 
· Posso curar o paciente. 
· Principal causa de morte de quem cura do pequenas células outra neo PRIMÁRIA! Pq ficou muito tempo exposto ao fator de risco!
· Qual a melhor maneira de diminuir a morbimortalidade do pequenas células: NÃO FUMAR!!!
· A maioria dos pacientes falecem em 1 ano. Se a doença for extensa, sem tratamento morrem em 2-4 meses.
· Não tem cura!
· Quando tumor volta, volta com a mesma velocidade de crescimento do início. Por isso que as recidivas são precoces.
· Depois de 10 anos de abandono do fumo, o paciente tem o mesmo risco do não fumante.
Caso clínico 1:
Paciente 45 anos, grande fumante, com massa pulmonar volumosa central e mediastinal ao RX.
Solicitar: 
1) TC tórax e abdome superior
2) Laboratório
3) PET-CT
4) RNM
5) Biópsia (broncoscopia) Resultado: Carcinoma 
6) Imunohistoquímica SCLC
· TC tórax e abdome superior
a. Dça limitada – sem MTx na TC
· PET-CT (+ sensível para MTx)
· Negativo (sem MTx) – QT + RT + PCI
· Positivo (com MTx) – QT + PCI (se não tiver MTx cerebral)
b. Dça extensa – com MTx na TC.
· QT + PCI (se não tiver MTx cerebral)
· A diferença no tratamento da DL e da DE é que na DL vai ter radioterapia mediastinal. 
Anotações Julia (sobre o mesmo caso clínico):
Pedir TC de tórax e abdome, laboratório, PET-CT, avaliação craniana (RNM) biópsia (broncoscopia) resultado: carcinoma pedir imunohistoquímica neo de pequenas células doença limitada quimio, radio e radio profilática na remissão completa. Na doença extensa, faz quimio, não faz radio de tórax (porque já tem metástase disseminada), faz PCI (irradiação profilática cerebral) se não tiver metástase na cabeça, se tiver, irradia também (mas daí não é mais profilática).
Caso clínico 2:
Mulher, 50 anos, não fumante, nódulo periférico pulmão LSE +2,5cm
	Investigação:
1. TC de tórax e abdome superior (adrenais);
2. Biópsia – de agulha fina geralmente não é suficiente, + frequente é adenocarcinoma;
3. Imunohistoquímica: buscar saber se a célula tem mutação. Mais frequente mutação em mulher não fumante: Éxon 21 e 19;
4. Exames de extensão para saber se é operável ou não:
· PET CT avalia metástase e principalmente avaliação do mediastino. 
· Se negativo: candidata a cirurgia;
· Se positivo: MTx à distância ou MTx linfonodal. Fazer mediastinoscopia. Se +, QT + RT (recomendado) ou QT neoadjuvante.
5. Tratamento de acordo com achados:
· PET CT negativo: cirurgia (retirada do tumor e esvaziamento dos gânglios): manda pro histopatológico
· LFN positivo acidental (estadiamento 3 – QT adjuvante);
· LFN negativo (estadiamento 1 – não precisa mais de tratamento complementar).
· PET CT apresenta MTx – trata conforme a mutação que vem na imunohistoquímica.