Farmacodinâmica l

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BBPM1 Farmacologia – AULA LUCAS 
o Fármaco suficiente no tecido ou órgão-alvo 
-Exige certo grau de seletividade  tanto fatores que dependem da droga (efeitos direcionados) quanto do 
paciente (insuficiência cardíaca, renal etc) 
-Contribui para margem de segurança  se chega a quantidade muito grande há mais probabilidade de 
intoxicação 
e efeitos indesejados  depende de como o fármaco atua no organismo 
-Princípio da bala mágica: Idealmente o fármaco ideal, quando ingerido, atuasse unicamente no local em 
que deseja  não ia para locais inespecíficos  Mas dificilmente um fármaco será tão seletivo a ponto de 
não ter efeitos em outros locais 
 
o EX: ANTIDEPRESSIVOS: Chega em todo o organismo pois foi administrado via oral 
Mas precisa chegar em quantidade suficientes no cérebro para ocorrer o efeito desejado 
 
o ATROPINA: extremamente seletiva para receptores mACh 
Mesma que se distribui no organismo inteiro, tem poucos locais de ação 
 
o CORPROMAZINA: Não é tão seletiva quanto a atropina 
-Se liga a vários receptores: dopamina, serotonina, histamina, adrenérgicos  eles estão em todos os locais 
do organismo 
-Altera o funcionamento desses locais 
Inespecífico: não tem um alvo particular, ação específica em um alvo  NÃO SÃO CONSIDERADOS FÁRMACOS 
o Ação derivada de mecanismos físicos ou químicos 
-Alteração da bicamada 
-Alteração da osmolaridade 
-Reações físico-químicos 
 
o EX: GASES ANESTÉSICOS: Alta lipofilicidade  alterar a permeabilidade da membrana  efeito inespecífico 
o CHOQUE POR PERDA DE SANGUE (HEMORRAGIA)  Usar fármaco que aumenta a osmolaridade e traz agua 
para corrente sanguínea para aumentar seu volume 
o SAL DE FRUTAS: Sal básico que quando ingerido reage com o ácido estomacal 
o SUPOSITÓRIO: Facilitam a evacuação por aumentar a umidade local 
o Seletividade e alvos farmacológicos definidos 
 
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-Tem em sua estrutura química particularidade que faz com que tenham alvos definidos (relação estrutura x 
atividade)  várias famílias químicas são similares em ação (características cinéticas e dinâmicas) 
-Entre os alvos definidos ele pode preferir alguns a outros 
a. COCAÍNA: era usada como anestésico local 
PROCAÍNA: é usada como anestésico local  grupo funcional igual da cocaína  mantido em grupos de anestésicos 
locais que confere o efeito de anestesia 
A porção diferente é a porção da farmacocinética 
 
b. NORADRENALINA: transmissor natural 
SALBUTAMOL: pequenas alterações na estrutura da noradrenalina  criar uma substância com características 
diferentes, mas o uso da mesma estrutura base como protótipo 
 
o SELETIVIDADE E ALVOS FARMACOLÓGICOS DEFINIDOS 
-Fatores que fazem com que esses fármacos consigam atuar em alvos definidos  precisam de alguma forma 
interagir com a estrutura do alvo 
a. Atuam de forma reversível 
-Forças de atração eletrostáticas 
-Forças de Valder-Walls 
b. Atuam de forma irreversível 
-Ligações próprias (exceção) 
Covalente 
Quanto mais forte a interação mais duradouro a ação do fármaco 
o RELAÇÃO ESTRUTURA X ATIVIDADE 
-Desenvolvimento de novos fármacos: Criar novo fármaco que é a fusão dos 
grupos ativos de dois fármacos  fármaco de ação dual 
 
 
 
 
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-HISTAMINA: baixa afinidade pelo alvo e com grande efeito 
Com base na estrutura da estamina  grupo funcional parecido 
-CIMETIDINA: antagonista da Histamina  altíssima afinidade mas causa pouco efeito  só ocupa o alvo e não deixa 
a histamina se ligar 
 
Alvo farmacológico: sinônimo de receptor  sítio receptor de um fármaco 
o INTERAÇÃO ENTRE FÁRMACOS E SÍTIOS RECEPTORES 
-Não consegue criar uma função nova com o fármaco  ele modula funções que já existem 
-Modificação de funções biológicas pré-existentes 
 
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1. RECEPTORES NUCLEARES 
-Fármacos que conseguem entrar na células  pois os receptores estão ou no citosol ou no próprio núcleo 
-Efeito lento: pois exige uma modulação genética, transcrição e tradução  precisa esperar horas, dias  até que 
tenha a expressão gênica para que ocorra o efeito desejado 
-Fármaco lipossolúveis para que consigam atravessar a membrana 
-São efeitos e consequências de longo prazo 
-Hormônios esteroides e os glicocorticoides e hormônios da tireóide 
-O ALVO NÃO É O DNA 
 
2. DNA, RNA E ALTERAÇAO NA FUNÇÃO GÊNICA 
-Antibacterianos 
-Inibidores da polimerização de nucleotídeos  impedir transcrição 
-Inibidores da síntese proteica  se ligar aos ribossomos da bactéria e impedir a tradução 
-Metilação/acetilação de histonas faz com que o material genético seja mais ou menos disponível  regular o 
quanto os genes podem ser expressos ou não  EPIGENÉTICA 
ENZIMAS RELACIONADAS AO DNA OU O PROPRIO DNA 
3. RECEPTORES TRANSMEMBRANA ACOPLADOS A ATIVIDADES ENZIMÁTICAS 
 
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-Estruturas transmembranas que são acoplados com algum tipo de atividade (no caso enzimática) 
-Tem sua face interna a capacidade de recrutar enzimas 
-Dimerização  ativação do receptor  duas possibilidades 
a. Atividade enzimática própria: possui uma porção catalítica quinase, adenilatociclase, guanilatociclase 
-Fosforilação cruzadas dos receptores pois na sua face interna possui aminoácidos passíveis de sofrer fosforilação 
-Geralmente, leva a alterações nos fatores de transcrição  são relativamente lentos 
-Ex de ligantes para esse tipo de receptor: fatores de crescimento, insulina... 
São METABOTRÓPICOS: modulam vias metabólicas intracelulares 
 
b. Recrutamento de enzimas solúveis livres no citosol 
-Ligação  aumento da afinidade da porção interna  recrutamento de enzimas específicas 
 
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-Também é uma via demorada 
 
4. RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G (GPCR) 
-Possuem uma velocidade intermediária 
-Maioria de fármacos usam esse tipo de alvo 
- 7 α-hélices transmembranares  não possuem uma conformação única 
-Na parte extracelular  sítios de ligação com o ligante (fármaco ou agente que modula a ação do receptos) 
-Porção intracelular com afinidade a 
proteínas G. 
 
 
 
 
-Proteínas G são heterotriméricas 
(alfa beta gama) 
A proteína G é um intermediário 
intracelular para levar o sinal de fora da célula 
para dentro da célula 
Forma inativa: está na forma αβγ e ligada ao 
GDP 
A interação de um ligante ao receptor acoplado 
a proteína G  leva a modificação 
conformacional do receptor e também na 
proteína G  suficiente para trocar o GDP para 
GTP  mudança drástica na fonformação da 
ptn 
-A proteína G se solta do receptor e, também, a porção α se desprende da βγ 
A liberação da porção alfa  ATIVAÇÃO 
-todas as subunidades da proteína G é ativa 
beta-gama possui um efeito mais rápido 
 
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-Receptores acoplados a proteína G recrutam segundos mensageiros 
Segundos mensageiros: são não efetores (não será o causador do efeito farmacológico)  servem para a 
amplificação de sinal  quantidades muito pequenas de fármacos tem efeitos muito grandes 
-Produção de componentes moleculares que serão intermediários 
São METABOTRÓPICOS: modulam vias metabólicas intracelulares 
 
o PRINCIPAIS TIPOS DE PROTEÍNA G E SEGUNDOS MENSAGEIROS 
 
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o Uma mesma proteína G pode impactar em várias vias: 
-Mesmo tecido 
-Vias tecido-dependente 
 
5. PROTEÍNAS COM AÇÃO ENZIMÁTICA 
-ATIVAÇÃO: Direta (liga a enzima e ativa) ou indireta (inibição de inibidores) 
-INIBIÇÃO: Reversíveis ou não 
EX: Inibidores da MAO, PDE5, COX2, AchE 
6. CANAIS IÔNIOS 
-Comporta proteica transmembranar heteromultimérica 
-Delimitação central do poro 
Agentes exógenos podem causar obstrução do poro/canal 
a. CANAIS INDEPENDENTES DE LIGANTE 
- Dependentes de voltagem, distensão, luz  o funcionamento normal do canal depende disso, mas
fármacos 
podem alterar isso 
- Presença de aminoácidos carregados (servem como sensores  voltagens dependentes) 
Ex. Nav , Cav , Kv , mecanoceptores, fotoceptores... 
 
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b. CANAIS DEPENDENTES DE LIGANTE 
- Ativados por ligantes endógenos  substancias produzidas pelo organismo que ativam o canal 
-Farmacos modulam isso  induzir a abertura do canal ou não 
 
 
 
 
 
 
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-Isoformas e subtipos de receptores 
-Splicing alternativo é uma das justificativas pelas milhares de receptores  formação de proteínas levemente 
diferentes 
-Permite o ajuste fino de regulação fisiológica  vários tipos de receptores para um mesmo transmissor  há 
órgãos que tem um receptor mas não tem outro 
-Um mesmo ligante (transmissor) pode ter diferentes afinidades a diferentes receptores 
Diferentes receptores podem recrutar diferentes vias 
1. Distribuição heterogênea no organismo 
2. Mediadores endógenos com perfil de afinidade diferente 
3. Fármacos com seletividade a alguns subtipos 
o Canais de cálcio voltagens dependentes 
Possuem distribuição diferentes pelo organismos 
-De acordo por isso, podem fabricar fármacos que atuam em um canal de cálcio mais específico 
o CANAIS GABAa  Sensíveis ao neurotransmissor GABA 
-Principal transmissor inibitório do cérebro 
-Há canais que estão preferencialmente em locais que controlam sono, consciência etc 
 
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o 5HT (serotonina): Ação rápida ou lenta 
 
 
 
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o Sítios de substâncias endógenas ou não 
-Alvos ligantes-independentes podem ter sítios receptores  substâncias podem modular o canal 
-Isso funciona nos canais iônicos 
 
o Especificidade  Ter ou não um órgão específico de ação (como alvo) 
 
o Seletividade  Capacidade de um fármaco que é específico preferir um receptor ou outro 
o DESSENSIBILIZAÇÃO DE RECEPTORES 
Down-regulation ou taquifilaxia 
-Quando começa a usar um receptor com muita frequência  a tendência é que a resposta que ele causa possa 
reduzir com o tempo: 
1. Esgotamento de mediadores esgota o transmissor e acaba o efeito 
2. Alterações intracelulares (fosforilação)  a ativação constante pode fazer com que sofra uma fosforilação e 
torne-se inativado na parte interna 
3. Internalização de 
receptores a longo ou curto 
prazo  forma de controle 
é um efeito transitório  
assim como foi internalizado, 
pode ser externalizado 
 
 
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-A reversibilidade é definida pelo estado de fosforilação 
 
o DESSENSIBILIZAÇÃO 
-Diminuição da resposta ao ativador após exposição continuada: 
a. Homóloga (mesmo alvo)  ativa muito o alvo  gera a dessensibilização desse mesmo alvo 
Ex: heroína e outros opioides, BZDs 
b. Heteróloga (cruzada)  pode levar a 
dessensibilização de outros receptores que não tem 
nada a ver com ele 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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-Inata (natural) ou aprendida (induzida) 
-Redução de efeito do fármaco 
A. Farmacocinética (ex. indução enzimática)  como aumentar a eliminação do fármaco 
B. Farmacodinâmica (ex. dessensibilização)  usar muito o fármaco e ele perder o efeito ao longo do tempo 
C. Plasmídios e fatores de resistência (ex. antibióticos) 
-Up-regulation ou hiperssensibilização 
-Aumento na resposta de um agonista após um bloqueio continuado ou depleção crônica de transmissores 
Situações em que o receptor não está sendo ativado por muito tempo  há a tentativa de tentar aumentar a 
quantidade de receptores para contrabalancear 
a. Externalização de poll intracelular de receptores 
b. Aumento na eficácia da transdução intracelular de vias efetoras 
-Aumento do efeito do fármaco 
A. Potencialização cinética  inibição enzimática 
B. Potencialização dinâmica  quando se tem o bloqueio de receptores ou redução de transmissores que aumenta 
a expressão de receptores na superfícies