Glândulas adrenais

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Glândulas adrenais: são glândulas endócrinas envolvidas por uma cápsula fibrosa e situadas acima dos rins. 
São principalmente responsáveis pela libertação de hormonas em resposta ao stress através da síntese e liberação de hormonas corticosteroides, como o cortisol, e de catecolaminas, como a adrenalina (ou epinefrina). Estimulam a conversão de proteínas e gorduras em glicose, ao mesmo tempo que diminuem a captação de glicose pelas células, aumentando, assim, a utilização de gorduras. As suprarrenais afetam o funcionamento dos rins através da secreção da aldosterona, uma hormona envolvida na regulação da osmolaridade do plasma sanguíneo.
Córtex adrenal: as várias zonas do córtex diferem nas substâncias que sintetizam. Assim:
· Zona glomerulosa: Mineralocorticoides (Aldosterona) atua na manutenção do volume e osmolaridade
· Zona fasciculada: Glicocorticoides, sendo o mais importante o Cortisol, que são responsáveis pelo metabolismo dos carboidratos, gorduras e proteínas no organismo, resistente ao estresse
· Zona reticulada: Esteróides sexuais, dos quais o principal é a Testosterona
A liberação do ACTH (corticotropina) pela adeno-hipófise estimula a secreção dos glicocorticoides. A estimulação da aldosterona é feita pelos níveis de angiotensina II e de potássio sérico (se o potássio está elevado, a aldosterona elimina potássio e reabsorve sódio e água).
Medula adrenal: A crista neural está intimamente relacionada com o desenvolvimento do sistema nervoso, assim como da medula suprarrenal. Esta origem semelhante explica a função da medula, que consiste na síntese e libertação de neurotransmissores, sobretudo catecolaminas (dopamina, noradrenalina e adrenalina).
Córtex adrenal:
Zona glomerulosa:
Aldosterona: é um hormônio que consiste na regulação do balanço eletrolítico.
Aumento da natremia (aumento da concentração de sódio no sangue chamado de hipernatremia)
· Transporte ativo de sódio da célula tubular renal para o espaço extracelular
· Reabsorção passiva de sódio do filtrado urinário
Diminuição da calemia (hipocalemia)(concentração de potássio no sangue)
· Aumento da reabsorção de cloro do filtrado urinário
· Aumento da excreção de potássio para o filtrado urinário
Aumento do pH do sangue ou alcalose
· Excreção de ions de hidrogênio para o filtrado urinário (antiporter de Na+/H+)
Aumento da pressão arterial e da volemia (volume de sangue circulante)
· Aumento de reabsorção de água
A função principal da aldosterona é a manutenção do volume de fluido extracelular, por conservação do Na+ corporal; a sua produção depende de aferências renais, estimuladas quando é detectada uma redução no volume de fluido circulante.
Quando há redução do sódio extracelular, como acontece, por exemplo, na restrição dietética de sódio, a diminuição volume plasmático e do fluido extracelular diminui o fluxo e pressão de perfusão renais, o que é detectado pelas células justaglomerulares renais, que segregam, como resposta, renina para a circulação periférica. A renina converte o angiotensinogénio (a2-globulina plasmática sintetizada no fígado) em angiotensina I que, depois, é clivada pela enzima de conversão da angiotensina presente em muitos leitos capilares, sendo classicamente destacado como mais importante o pulmonar, originando a angiotensina II.
A angiotensina II fixa-se a receptores membranares específicos a nível supra-renal, produzindo segundos mensageiros como o Ca2+ e derivados do fosfatilinositol; a activação da cinase C altera a expressão enzimática, favorecendo a síntese de aldosterona.
Alterações mínimas no sistema angiotensina plasmático são suficientes para desencadear respostas máximas de produção de aldosterona. Após algumas horas/ dias, as velocidades de secreção de renina e aldosterona podem ser aumentadas consideravelmente, de 4 a 8 vezes no caso de dieta com restrição de sódio, e 2 a 4 vezes, no caso de hemorragias, ortostatismo prolongado ou diurese aguda. Por oposição, na ingestão excessiva de sódio e na retenção de grandes quantidades de volume extracelular, a secreção de renina e aldosterona está suprimida. Deste modo, há um sistema de feedback negativo resultante da interacção entre a zona glomerular e as células justaglomerulares.
Outros estímulos para a secreção de renina:
Maior actividade simpática, ex. na hipovolemia, por acção da noradrenalina em receptores b-adrenérgicos renais; Prostaglandinas locais – medicamentos como agentes anti-inflamatórios não-esteróides (inibidores da ciclo-oxigénase) reduzem a resposta de produção de aldosterona, nas situações de baixo fluxo sanguíneo renal.
Mecanismos de feedback:
A angiotensina II exerce uma acção local de inibição da libertação de renina, participando num “feedback” negativo.
O ANP (peptídeo auricular natriurético) contraria os efeitos do sistema renina-angiotensina na produção de aldosterona. Quando há expansão do volume plasmático, os miócitos auriculares, sensibilizados pela distensão, libertam o ANP que se fixa a receptores específicos na zona glomerulosa, inibindo a síntese e libertação da aldosterona (nestas circunstâncias, os valores de angiotensina são, também, reduzidos, encontrando-se o sistema renina-angiotensina inactivo); por outro lado, o ANP também actua indirectamente, reduzindo a libertação de renina.
O principal condicionante da actividade da aldosterona é, no entanto, o potássio. A aldosterona é um facilitador biológico da depuração de potássio, sendo a sua secreção aumentada na presença de níveis aumentados de potássio. As elevações do potássio plasmático, ou da sua ingestão na dieta são fortes estímulos para a libertação de aldosterona.
O potássio estimula a libertação de aldosterona por despolarização das células endócrinas da suprarrenal, abrindo canais de Ca2+ dependentes da voltagem. A elevação da concentração de Ca2+ intracelular é responsável pela activação da produção.
O ACTH também se associa, como acontece com o cortisol, à estimulação da produção de aldosterona; contudo, face à acção continuada do ACTH, este efeito sofre uma atenuação e anulação em poucos dias, porque os efeitos de “feedback” negativo da aldosterona inibem a sua secreção, impondo-se ao estímulo positivo do ACTH. O papel do ACTH parece ser uma estimulação tónica basal, na sua ausência a resposta da zona glomerulosa a outros estímulos está francamente diminuída.
Os estímulos positivos para a secreção de aldosterona ([Na+] reduzida, angiotensina II, [K+] alta e ACTH) estão interrelacionados e cada um deles facilita a acção dos restantes.
Há outros factores de regulação em estudo, entre os quais um outro peptídeo, também derivado da POMC (mas diferente do ACTH), a acetilcolina e a serotonina, todos estimulatórios, e a dopamina, inibitória (reduz os níveis de AMPc, por intermédio de uma proteína G inibitória).
O padrão de secreção diária de aldosterona (circadiana) parece ser independente de qualquer um destes estímulos; é uma propriedade intrínseca da glândula. O pico de secreção ocorre às 8 horas da manhã e o mínimo às 23 horas da noite.
Acções da aldosterona e restantes mineralocorticóides:
A aldosterona fixa-se ao receptor de mineralocorticóides e altera a transcrição génica; normalmente, é necessária uma latência de uma a duas horas até que se verifiquem os efeitos hormonais.
O rim é o principal alvo. É estimulada a reabsorção activa de sódio a nível tubular, pelas células dos túbulos colectores e túbulos contornados distais, sendo preservado o principal catião extracelular. A água sofre reabsorção passiva, acompanhando o Na+, de modo que a expansão do volume extracelular faz-se sem alteração da osmolaridade.
Apesar da aldosterona interferir em apenas 3% da capacidade total de reabsorção de Na+, o défice de aldosterona cria um saldo negativo considerável no equilíbrio do Na+.
A acção subcelular faz-se sentir no polo luminal, aumentando o número de canais membranares que permitem passagem de Na+ a favor do gradiente electroquímico, no pólo basal, aumentando a ATPase Na+ - K+, que exterioriza Na+ para os capilares, nas mitocôndrias, estimulandoas reacções do ciclo de Krebs e aumentando a produção energética e, no citosol, aumentando a actividade da fosfolípase e a síntese de ácidos gordos para formação de membranas biológicas.
Simultaneamente, há excreção activa de potássio para o lúmen tubular renal. A electronegatividade luminal, gerada após a passagem do Na+ para as células tubulares, favorece a difusão passiva de K+ para o lúmen. A aldosterona é responsável por um nível mínimo de excreção de K+. A maioria da excreção diária de potássio depende da secreção tubular distal a nível renal, sendo essencial a presença da aldosterona; ao contrário do que acontece com o sódio, o fluxo de potássio não arrasta consigo água e, portanto, a retenção de potássio plasmática não altera a volemia, mas, por isso mesmo, manifesta-se rapidamente como elevação perigosa das concentrações de potássio.
A retenção de Na+ e H2O, na administração continuada de aldosterona, resulta num aumento da pressão sanguínea e volume plasmático.
No entanto, após alguns dias esta retenção cessa, passando a um estado de equilíbrio, porque a hipervolemia aumenta a taxa de filtração glomerular e o ANP (libertado em situação de hipervolemia) inibe a libertação da aldosterona e diminui a sua actividade nos túbulos renais. Apesar do referido, persiste a perda de K+ e de H+ por troca com Na+ reabsorvido, desenvolvendo-se uma alcalose metabólica.
A aldosterona, para além da acção renal, também altera as trocas iónicas em outros órgãos e estimula a reabsorção de sódio no cólon, aumentando a excreção de potássio nas fezes. Acontece algo semelhante na saliva e suor.
A aldosterona também poderá aumentar a pressão arterial por acção vasoconstrictora directa, actuando em receptores de mineralocorticóides, nas células musculares lisas vasculares. Poderá contribuir para o desenvolvimento de fibrose no sistema cardiovascular, em situações patológicas como a insuficiência cardíaca e a doença isquémica do miocárdio.
Apesar do cortisol se associar com elevada afinidade ao receptor de mineralocorticóides, a sua actuação é escassa, dados os elevados níveis de enzimas inactivadoras a nível local.
Zona fasciculada:
Cortisol: é uma hormona corticosteroide da família dos esteroides diretamente envolvido na resposta ao estresse. 
A produção de cortisol varia segundo a fase do dia (ritmo circadiano). Os níveis mais altos ocorrem pela manhã e os pontos mais baixos algumas horas após o início do sono. O cortisol é essencial à vida, já que é responsável por responder adequadamente a estresses como doenças graves, traumas severos, e cirurgias. Porém quando liberado continuamente é prejudicial ao organismo.
Sua forma sintética, chamada de hidrocortisona, é um anti-inflamatório usado principalmente no combate às alergias, a artrite reumatoide (Britannica) e alguns tipos de cancro. O nome cortisol, deriva de córtex.
Tem três ações primárias: 
1. estimula a quebra de proteínas
2. estimula a quebra de gorduras
3. providencia a metabolização da glicose no fígado. 
Considerado o hormônio do stress, ativa respostas do corpo ante situações de emergência para ajudar a resposta física aos problemas, aumentando a pressão arterial e o açúcar no sangue, propiciando energia muscular. Ao mesmo tempo todas as funções anabólicas de recuperação, renovação e criação de tecidos são paralisadas e o organismo se concentra na sua função catabólica para a obtenção de energia. Uma vez que o stress é pontual, superada a questão, os níveis hormonais e o processo fisiológico volta a normalidade, mas quando este se prolonga, os níveis de cortisol no organismo disparam
Síntese:
A conversão envolve a hidroxilação dos C-11, C-17 e C-21. A síntese ocorre na zona fasciculata do córtex da adrenal. O cortisol é a principal secreção do córtex adrenal, embora ele também produza aldosterona na zona glomerulosa e hormônios sexuais na zona reticulosa. O nome cortisol, deriva de córtex.
Na síntese do cortisol a glândula adrenal é estimulada pelo lóbulo anterior da hipófise através do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). A produção do ACTH é modulada pelo hipotálamo, através da secreção por parte deste do hormônio liberador de corticotrofina (CRH). Entretanto, dependendo do tipo do material produzido nos salivettes os resultados poderão mascarar o nível basal.
Secreção:
A secreção de cortisol se dá a partir de um estímulo estressante (atividade física ou contusão em alguma parte do corpo), que transmite impulsos nervosos ao hipotálamo. Este, por sua vez, libera o fator liberador de corticotropina (CTH), que chega a hipófise, cujas células secretam hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) que flui pelo sangue até o córtex supra-renal onde será produzido o cortisol
Ação:
O cortisol, como qualquer esteroide, atravessa as membranas celulares e actua num receptor glicocorticoide, presente no núcleo e citoplasma. Este receptor recebe a designação de receptor de glicocorticoides do tipo II, pertence à superfamília dos receptores de esteroides, retinoides e hormônios tiroidianos. Surge em praticamente todos os tecidos, mas a sua concentração varia com o tipo celular e com o grau de diferenciação da célula.
O cortisol combina-se com o receptor de forma não covalente, alterando a sua estrutura; o complexo gerado liga-se ao elemento regulador dos glicocorticoides induzindo ou reprimindo a transcrição génica. A resposta genética é variável de célula para célula.
O receptor de glicocorticoides pode ligar outros esteroides e o elemento regulador dos glicocorticoides pode ligar, de igual modo, complexos hormona-receptor distintos, mas estes não desencadeiam resposta génica.
Os glicocorticoides provocam uma infra-regulação do próprio receptor.
O receptor de mineralocorticoides, recebe, muitas vezes, a designação de receptor do tipo I dos glicocorticoides; a designação justifica-se porque liga glicocorticoides com uma afinidade dez vezes maior que o respectivo receptor do tipo II, contudo, é um receptor de mineralocorticoides e fixa, sobretudo, mineralocorticoides.
Para concentrações basais reduzidas de glicocorticoide o receptor de mineralocorticoides medeia algumas das acções do cortisol.
É natural que outros mecanismos intracelulares sejam afectados pelo cortisol; apesar de não alterar os níveis de AMPc parece haver uma sinergia com este sistema, muitas das suas acções são mimetizadas por elevação dos níveis de AMPc. O cortisol pode alterar os níveis de GMPc e os fosfolipídidos da membrana.
Funções no metabolismo:
O hormônio cortisol é conhecido pela sua função catabólica, no equilíbrio eletrolítico e no metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos, além de possuir um potente efeito anti-inflamatório.
A atuação do cortisol no organismo é antagônica à insulina, por conseguinte sendo análoga à do glucagon. 
Um papel semelhante é desempenhado na protecção contra as hipoglicemias associadas à insulina. Se as acções da glicagina e adrenalina são responsáveis primários pela recuperação dos níveis de glicemia, o cortisol, cria grandes reservas de aminoácidos, e, na fase final de recuperação da hipoglicemia, é responsável pela diminuição do consumo de glicose e aumento da sua produção. Adicionalmente, o cortisol também estimula a libertação de glicagina e, quando em concentração considerável, eleva os níveis plasmáticos de glicose, antagonizando as acções da insulina, por oposição de vias intracelulares.
O cortisol tem um claro domínio, em relação à corticosterona, na sua acção glicocorticoide, intervindo de forma marcada em quase todos os aspectos do metabolismo com um efeito global catabólico, ou anti-anabólico.
A acção mais importante é facilitar a conversão das proteínas em glicogénio; o cortisol acentua a degradação e inibe a síntese proteica, mobiliza sobretudo proteínas musculares, disponibilizando aminoácidos para a gliconeogénese. Exceptuando os aminoácidos que participam na neoglicogénese, como a alanina, aumentam os níveis plasmáticos de aminoácidos.
Várias enzimas da gliconeogénese são induzidas, sendo também activados mecanismos de depuração de derivadosnitrogenados libertados dos aminoácidos.
Apesar de ter uma acção lipolítica fraca isoladamente, o cortisol é essencial para que a adrenalina, a hormona de crescimento e peptídeos lipolíticos provoquem uma estimulação máxima da lipólise. Esta acção é complementar à exercida no metabolismo proteico, na resposta ao jejum. Contudo, a acção no metabolismo lipídico é bem mais complexa, porque também aumenta o apetite e a ingestão calórica, é estimulada a lipogénese e a diferenciação de adipócitos em zonas corporais particulares (Adiposidade central, com distribuição da massa gorda pelo abdómen, tronco e face - aspecto Cushingóide - nos hipercortisolismos).
Então, o cortisol é hiperglicemiante e aumenta a resistência à acção da insulina (é diabetogénico), mas os efeitos hiperglicemiantes, lipolíticos e cetogénicos só são manifestos quando a sua secreção está aumentada, por situações de stress marcado e prolongado. Nestas situações, tem também marcadas acções catabólicas com depauperação da massa muscular.
Fisiologia
O cortisol é secretado pela glândula adrenal ou suprarrenal, que está localizado acima dos rins, para que ocorra essa secreção é necessário estímulos que iniciam no hipotálamo, transmitindo sinal para a Hipófise, gerando a secreção na glândula Adrenal, formando assim o eixo HHA, Hipotálamo-Hipófise-Adrenal.
A quantidade de cortisol presente no sangue sofre variação nas várias fases do dia (ritmo circadiano), com os níveis mais altos pela manhã e os níveis mais baixos à noite, várias horas após o início do sono. Informações sobre o ciclo luz/escuridão são transmitidas da retina para os núcleos supraquiasmáticos no hipotálamo. Mudanças no padrão de secreção de cortisol foram observadas associadas a níveis anormais de ACTH, depressão, stress psicológico, em situações de stress fisiológico, como hipoglicemia, febre, trauma, cirurgias, medo, dor, exercícios físicos e temperaturas extremas. O padrão de secreção varia de indivíduo para indivíduo, mas tende a se manter constante para o mesmo indivíduo.
O cortisol também inibe a secreção do CRH, resultando em feedback negativo da secreção do ACTH. Alguns investigadores acreditam que este feedback normal possa ser prejudicado quando os animais são expostos a stress crônico.
Com a libertação normal o cortisol tem diversas ações que buscam restaurar a homeostase, o equilíbrio interno do organismo, após o stress. Age como um antagonista fisiológico da insulina, por promover a quebra das moléculas de carboidratos, lipídeos e proteínas, desta maneira mobilizando as reservas energéticas. Isto aumenta a glicemia e a produção de glicogênio pelo fígado. Também aumenta a pressão arterial. Adicionalmente, as células inflamatórias e do sistema imune têm suas acções atenuadas, levando a uma diminuição da atividade do sistema imune como um todo. A osteogênese, formação óssea, também é diminuída pelo Cortisol.
Essas funções endógenas são a base das conseqüências fisiológicas do stress crônico. A secreção crônica de cortisol causa perda muscular e hiperglicemia, além de suprimir as respostas inflamatórias e imunes. As mesmas conseqüências advêm do uso de drogas glicocorticóides por longo prazo.
Além disto, a exposição de longo prazo ao cortisol resulta na danificação das células do hipocampo. Este dano leva à diminuição da capacidade de aprendizagem. Entretanto, a exposição de curto prazo ao cortisol ajuda no processo de criar memórias.
A maior parte do cortisol sérico, menos cerca de 4%, está ligada a proteínas, incluindo a transcortina ou globulina ligante de cortisol (CBG) e a albumina. Para muitos receptores, apenas o cortisol livre pode ativá-los.
Zona reticulada:
Testosterona: é o principal hormônio sexual masculino e um esteroide anabolizante.
A testosterona é um esteroide. É sintetizado em várias etapas a partir do colesterol e é convertido no fígado para metabólitos inativos. Ele exerce sua ação através da ligação e ativação do receptor de andrógenos.
Efeitos fisiológicos
Em geral, os andrógenos (como a testosterona) promovem a síntese proteica e, assim, o crescimento de tecidos com receptores androgênicos. A testosterona é descrita pela endocrinologia como uma substância que tem efeitos virilizantes e anabolizantes (embora essas descrições categóricas sejam um pouco arbitrárias, uma vez que há uma grande sobreposição mútua entre elas).
Os efeitos anabolizantes incluem crescimento de massa muscular e força, aumento da densidade e força óssea e estimulação do crescimento linear e maturação óssea.
Os efeitos androgênicos incluem a maturação dos órgãos sexuais, (particularmente o pênis) a formação do escroto no feto, um engrossamento da voz após o nascimento (geralmente na puberdade) e o crescimento do cabelo facial e axilar. Muitos deles se enquadram na categoria de características sexuais secundárias masculinas.
Os efeitos da testosterona também podem ser classificados pela idade da ocorrência usual. Para os efeitos pós-natais nos machos e nas fêmeas, estes dependem principalmente dos níveis e da duração da testosterona livre circulante.
A quantidade de testosterona natural é regulada pelo eixo HHT/HPT (hipotálamo-hipófise-testicular), sendo estas duas glândulas que estão localizadas na região medio-frontal do cérebro, responsáveis pelo início do processo metabólico da produção e homeostase dos níveis de testosterona. Quando os níveis de testosterona são baixos, o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) é liberado pelo hipotálamo, o que, por sua vez, estimula a glândula pituitária para liberar FSH e LH. Estes dois últimos hormônios estimulam o testículo a sintetizar a testosterona. Finalmente, os níveis de testosterona aumentam e, ao perceber o aumento, a testosterona manda um feedback negativo para o hipotálamo, que por sua vez inibe o GnRH e por consequência o LH e FSH.
Mecanismo de ação
Os efeitos da testosterona em seres humanos e outros vertebrados ocorrem por meio de mecanismos múltiplos: por ativação do receptor de andrógenos (diretamente ou como DHT), por conversão em estradiol e ativação de certos receptores de estrogênio. Os andrógenos, como a testosterona, também foram encontrados para se ligar e ativar os receptores de andrógenos da membrana.
A testosterona livre (TL) é transportada para o citoplasma das células do tecido alvo, onde pode se ligar ao receptor de andrógenos, ou pode ser reduzida à 5α-dihidrotestosterona (DHT) pela enzima citoplasmática 5a-redutase. A DHT liga-se ao mesmo receptor de andrógenos ainda mais forte do que a testosterona, de modo que sua potência androgênica é cerca de 5 vezes a de TL.O receptor TL ou o receptor DHT sofrem uma mudança estrutural que permite que ele se mova para o núcleo da célula e se ligue diretamente a sequências de nucleótidos específicas do DNA cromossômico. As áreas de ligação são chamadas de elementos de resposta hormonal (ERHs) e influenciam a atividade transcricional de certos genes, produzindo os efeitos androgênicos.
Os receptores de andrógenos ocorrem em vários tecidos diferentes do sistema de vertebrados, e tanto os machos quanto as fêmeas respondem de forma semelhante a níveis similares. Quantidades bastante diferentes de testosterona pré-natal, na puberdade e ao longo da vida representam uma parcela das diferenças biológicas entre machos e fêmeas.
Os ossos e o cérebro são dois tecidos importantes nos seres humanos, onde o efeito primário da testosterona é por meio de aromatização ao estradiol. Nos ossos, o estradiol acelera a ossificação da cartilagem no osso, levando ao fechamento das epífises e à conclusão do crescimento. No sistema nervoso central, a testosterona é aromatizada em estradiol. Estradiol em vez de testosterona é o sinal de feedback mais importante para o hipotálamo (especialmente afetando a secreção de LH)
Medula adrenal:
Adrenalina: é um hormônio simpaticomimético e neurotransmissor responsável por preparar o organismo para a realização de grandes feitos, derivado da modificação de um aminoácido aromático (tirosina).
Noradrenalina: é uma das monoaminas (tambémconhecidas como catecolaminas) que mais influencia o humor, ansiedade, sono e alimentação junto com a Serotonina, a Dopamina e a Adrenalina.
Mecanismo de ação
Suas principais ações no sistema cardiovascular estão relacionadas ao aumento do influxo celular de cálcio e a manter a pressão sanguínea em níveis normais. A saber, vasoconstrição periférica é mediada por receptores alfa adrenérgicos, enquanto a taquicardia é mediada por estímulo de receptores b1 adrenérgicos. Utilizada na prática médica como potente agente reversor da hipotensão arterial (portanto é um hipertensor) em casos de hipotensão grave, como consequência de infecções disseminadas (sepsis). Possui efeito agonista alfa adrenérgico 2 o que antagoniza o receptor alfa 1 adrenérgico, desenvolvendo vasoconstrição e aumento da resistência vascular sistêmica, o que leva a consequente aumento da pressão arterial.
Produção
A noradrenalina é liberada em doses, independentemente da liberação de adrenalina. A Noradrenalina age de forma antagônica à adrenalina (apenas se a adrenalina atuar nos receptores β2-adrenégicos).
Caso a adrenalina atue nos receptores α1-adrenégicos a atuação, tanto da noradrenalina como da adrenalina, é igual: provoca, por exemplo, a vasoconstrição
Metabolização
A Noradrenalina, ou Norepinefrina, são neurotransmissores metabolizadas em produtos biologicamente inativos por oxidação (catabolizada pela monoamina oxidase - MAO) e metilação (catabolizada pela catecol-O-metiltransferase - COMT). MAO localiza-se na superfície externa das mitocôndrias e encontra-se em altas concentrações nas terminações dos nervos que secretam norepinefrina. COMT também encontra-se distribuída em grandes quantidades nas terminações nervosas e no coração e baço. COMT cataboliza principalmente a norepinefrina circulante a nível hepático.
Nas terminações nervosas, a norepinefrina é inicialmente inativada pela ação da MAO, em compostos inativos que entram na circulação e são posteriormente metabolizados no fígado pela COMT. Recaptação de norepinefrina da fenda sináptica é o principal mecanismo de remoção deste transmissor.
Dopamina (DA): é um neurotransmissor monoaminérgico, da família das catecolaminas e das feniletilaminas que desempenha vários papéis importantes no cérebro e no corpo. Os receptores de dopamina são subdivididos em D1, D2, D3, D4, e D5 de acordo com localização no cérebro e função.
O cérebro contém várias vias dopaminérgicas, uma delas desempenha um papel importante no sistema de comportamento motivado a recompensa. A maioria das recompensas aumentam o nível de dopamina no cérebro, e muitas drogas viciantes aumentam a atividade neuronal da dopamina. A dopamina é produzida especialmente pela substância negra e na área tegmental ventral (ATV). A dopamina também está envolvida no controle de movimentos, aprendizado, humor, emoções, cognição e memória.
É precursora natural da adrenalina e da noradrenalina, outras catecolaminas com função estimulante do sistema nervoso central.
Mecanismo de ação
Na via de recompensa, dopamina é fabricado na área tegmental ventral e é liberado no núcleo accumbens e segue para o córtex pré-frontal. Na via responsável por movimentação, a dopamina é produzida na substância negra e liberada no corpo estriado
Estimula os receptores adrenérgicos do sistema nervoso simpático. Também atua sobre os receptores dopaminérgicos nos leitos vasculares renais, mesentéricos, coronarianos e intracerebrais, produzindo vasodilatação. Os efeitos são dependentes da dose.
Em doses baixas: (0,5 a 2 mcg/kg/min) atua predominantemente sobre os receptores dopaminérgicos, produzindo vasodilatação mesentérica e renal. A vasodilatação renal dá lugar a um aumento do fluxo sanguíneo renal, da taxa de filtração glomerular, da excreção de sódio e geralmente do volume urinário.
Em doses baixas a moderadas: (2 a 10 mcg/kg/min) também exerce um efeito inotrópico positivo no miocárdio devido à ação direta sobre os receptores beta 1 e uma ação indireta mediante a liberação de norepinefrina dos locais de armazenamento. Destas ações resulta um aumento da contratilidade do miocárdio e do volume de ejeção, aumentando então o gasto cardíaco. A pressão arterial sistólica e a pressão do pulso podem aumentar, sem variação ou com um ligeiro aumento da pressão arterial diastólica. A resistência total periférica não se altera. O fluxo sanguíneo coronário e o consumo de oxigênio do miocárdio geralmente se incrementam.
Em doses mais elevadas: (10mcg/kg/min) ocorre estímulo dos receptores alfa adrenérgicos, produzindo um aumento da resistência periférica e vasoconstricção renal. As pressões sistólica e diastólica aumentam como resultado do incremento do gasto cardíaco e da resistência periférica.
Vias dopaminérgicas
· Via mesolímbica: Sabe-se que a dopamina está relacionada ao pensamento. Esquizofrenia envolve aumento da atividade dopaminérgica no mesolímbico.
· Via nigro-estriatal: A Dopamina estabiliza os movimentos. O Mal de Parkinson está relacionado a escassez dopaminérgica nessa via.
· Via túbero-Infundibular: A Dopamina na hipófise inibe a prolactina. Na Depressão pós-parto ocorre diminuição da dopamina.
· Via mesocortical: A Dopamina atua no controle do apetite.
Origem, constituição e controle
A camada medular representa de 10 a 20% da glândula nos cães e é responsável pela secreção dos hormônios catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) na corrente sanguínea quando o animal é submetido a estresse fisiológico, tendo assim as reações do tipo “luta ou fuga”.
Ela é formada por células ganglionares simpáticas, células glandulares, vênulas e capilares. A medula da adrenal é o único órgão que é inervado pelos nervos simpáticos pré-ganglionares . A base anatômica deste fato é simples: as células glandulares, denominadas células cromafins , têm origem na crista neural do embrião sendo portanto neurônios pós-ganglionares . Quando o animal tem um estímulo externo estressante o sistema nervoso simpático é ativado, levando a modificações no organismo, além da estimulação da medula das adrenais. As fibras que se dirigem a elas emergem entre a 9ª e 11ª raízes (em vários animais), e seus terminais secretam a substância acetil-colina (Ach) sendo, portanto, fibras colinérgicas (do tipo nicotínico). As células cromafins ativadas liberam o conteúdo de seus grânulos na circulação levando assim as catecolaminas a todas as células do corpo do animal.
Controle da estimulação e síntese: Hipotálamo posterior *>>> formação reticular do tronco cerebral >>> medula espinhal (feixe retículo espinhal) >>> raiz medular (torácica colinérgica) >>> medular supra-renal >>> células cromafins >>> fenilalanina> tirosina>DOPA>dopamina >>> NOR > ADR.
* Dessa estimulação também ocorre síntese de cortisol na cortical, que por um plexo curto chega na medular ajudando na estimulação das células cromafins.
Quanto à biossíntese das catecolaminas nas células cromafins, é importante mencionar que elas são o único terminal vegetativo simpático que libera ADR. Assim como todos os outros, elas são capazes de sintetizar NOR, e nas que têm essa catecolamina por produto final o processo termina neste ponto, ficando ela dentro dos grânulos até sua secreção. Nas céls. cromafins que secretam ADR há a enzima feniletanolamina-N-metiltransferase, que converte NOR em ADR, sendo esta também acondicionada em grânulos até sua requisição.
As secreções da medula adrenal , principalmente a adrenalina, afetam os seguintes processos: 1. facilitam a transmissão adrenérgica; 2. aumentam a frequência dos batimentos cardíacos; 3. aumentam a força de contração do coração; 4. aumentam a glicogenólise no fígado (efeito diabetogênico) e nos músculos; 5. liberam ácidos graxos livres do tecido adiposo. Com isso os indivíduos submetidos a estresse são frequentemente caracterizados por vigilância, ereção do pêlo, sudorese, taquicardia, taquipnéia ou micção. A medula da adrenal é um componente importante, mas não essencial à vida enquanto as emergências forem mínimas.
A ADR e a NOR são secretados simultaneamente. A ADR constituia principal secreção em cães, camundongos, coelhos e seres humanos, e a NOR é o principal produto secretado em gatos, golfinhos e baleias. A taxa de secreção pode alterar-se em diferentes condições fisiológicas e patológicas.
A camada cortical representa 80 a 90% da glândula adrenal e tem função de secretar diferentes hormônios esteróides. Tem sua origem no mesoderma celômico, mais precisamente na crista urogenital, de onde também se originam testículos/ovários, próximo à raiz do mesentério. Por esse motivo é que a cortical e as gônadas secretam o mesmo grupo de hormônios (esteróides).
Devido a diferenças entre as células e na disposição destas é possível dividir o córtex em 3 camadas ou zonas distintas: glomerulosa, fascilulada e reticular, de fora para dentro. Essa última é frequentemente citada como associada à fasciculada (zona fasciculado-reticular) por suas células serem bastante semelhantes.
O controle das camadas é feito através de hormônios e damos a seguir uma síntese dos mesmos:
A zona glomerulosa secreta mineralocorticóides , sendo o mais importante a aldosterona . Suas principais funções são o aumento na reabsorção de Na+ e aumento da excreção de K+ e H+. A zona fasciculado-reticular (principalmente a fasciculada) secreta glicocorticóides , sendo o principal o cortisol (há também a corticosterona ). Suas ações principais são: imunossupressora, antiinflamatória, além de efeitos metabólicos como elevação da glicogenólise, inibição da síntese de proteínas (exceto no fígado), redistribuição da gordura corporal, e retenção de Na+ (significantemente menor que da aldosterona). Por último, há produção de pequenas quantidades de esteróides gonadais ( testosterona, estrogênio e progesterona ) na zona fasciculado-reticular, principalmente na reticular. Essa produção tem importância maior na fêmea.
Um aspecto que chama atenção é que as adrenais dos fetos são tão grandes que há momentos em que são até maiores que os rins. Particularmente a zona reticular da cortical é muito desenvolvida no embrião/feto e vai atrofiando ao se aproximar do nascimento. Nas mulheres, após a menopausa a referida camada volta a hipertrofiar. Isso ocorre em função da atividade estrogênica ovariana, que na pré-puberdade e senescência são menores, aumentando o concurso dessas células da adrenal.
A camada cortical da supra-renal tem um sistema de controle mais complexo que a camada medular. A regulação da liberação dos glicocorticóides envolve o eixo hipotalâmico-hipofisário. No hipotálamo há a produção do hormônio CRH (Hormônio de Liberação da Corticotropina), que é transportado para a adeno-hipófise, onde estimula a secreção de ACTH (Hormônio Adrenocorticotrópico). Este hormônio tem tropismo, “atração”, pelas células do córtex da adrenal, mais precisamente da zona fasciculado-reticular. Se unindo aos receptores destas células ocorre o estímulo necessário para a conversão de colesterol em pregnenolona, e posteriormente em cortisol (principalmente) e outros glicocorticóides (corticosterona). O cortisol é secretado na corrente sanguínea, onde a maior parte se liga a proteínas transportadoras, e vai atuar nos diferentes tecidos. Com isto o hipotálamo detecta a elevação nas concentrações de cortisol sanguíneos, e ocorre assim um feed-back negativo, impedindo a produção de CRH e ACTH e, consequentemente, de mais cortisol.
Os glicocorticóides são os hormônios de eleição no tratamento de reações alérgicas locais e sistêmicas por seu efeito imunossupressor, sendo também potentes antiinflamatórios. Entretanto, seu uso prolongado e/ou em doses excessivas causa diminuição na produção desses hormônios pelo organismo, podendo tornar o indivíduo corticóide-dependente.
A regulação dos mineralocorticóides (aldosterona) não depende diretamente da hipófise. Ela é regulada pelas concentrações de sódio e potássio e pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA). Dessa forma a aldosterona é liberada quando ocorre diminuição de Na+ sérico (hiponatremia) ou diminuição da pressão sanguínea.
Sua ação é promover a reabsorção tubular renal de Na+, a qual está associada ao aumento da excreção de K+ e H+. Dessa forma a retenção de Na+ (hipernatremia) eleva a retenção de água, causando o aumento do FEC (fluido extracelular) e do volume sanguíneo, aumentando o trabalho que deve ser realizado pelo coração. A queda concomitante de K+ (hipocalemia) pode gerar fraqueza muscular, paralisia muscular e arritmias cardíacas, e a diminuição de H+ pode gerar uma alcalose metabólica, geralmente transitória.
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (S-RAA)
O S-RAA é um importante mecanismo cuja lógica fundamental é responder a uma instabilidade hemodinâmica e evitar redução na perfusão tecidual sistêmica. Isso ocorre quando as células justaglomerulares dos túbulos renais identificam, por meio de seus receptores, queda na pressão arterial ou na concentração de oxigênio sanguíneos. A partir dessa informação, diversos sistemas vão contribuir para reestabelecer o equilíbrio hemodinâmico, tendo por fim a homeostasia.
Os rins (por queda de P.A. ou da PO2) liberam a renina, que transforma o angiotensinogênio hepático em angiotensina I. Esta se converte em angiotensina II , basicamente ao atravessar os pulmões, pela ação da enzima conversora da angiotensina (ECA).
A angiotensina II promove vasoconstrição e ainda age sobre a cortical supra-renal (glomerular) para liberar aldosterona, que ao reabsorver água e sódio nos rins aumenta a pressão arterial, o que os “alivia” (aumenta PO2 e a P.A.).
Pelo que vimos, de uma forma ou de outra, o estímulo sempre parte do hipotálamo. No caso da medular o ponto de partida é neural e no caso da cortical a origem é hormonal, como já se viu em relações hipotálamo-hipófise.