GLÂNDULA ADRENAL

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GLÂNDULA ADRENAL
· ANATOMIA: 
As glândulas adrenais, de cor amarelada em pessoas vivas, estão localizadas entre as faces superomedial dos rins e o diafragma, onde são circundadas por tecido conjuntivo contendo considerável cápsula adiposa. As glândulas
suprarrenais são revestidas por fáscia renal, pelas quais estão fixadas aos pilares do diafragma. Embora o nome “suprarrenal” sugira que os rins são a relação primária, a principal fixação das glândulas é aos pilares do diafragma.
 	Elas são separadas dos rins por um septo fino (parte da fáscia renal — ver, no boxe azul, “Transplante renal”, adiante).
O formato e as relações das glândulas suprarrenais são diferentes nos dois lados. A glândula direita piramidal é mais apical (situada sobre o polo superior) em relação ao rim esquerdo, situa-se anterolateralmente ao pilar direito do diafragma e faz contato com a VCI anteromedialmente e o fígado antero-lateralmente. A glândula esquerda em formato de crescente é medial à metade superior do rim esquerdo e tem relação com o baço, o estômago, o pâncreas e o pilar esquerdo do diafragma.
Cada glândula tem um hilo, pelo qual as veias e vasos linfáticos saem da glândula, ao passo que as artérias e nervos entram nas glândulas em diversos locais. As margens mediais das glândulas suprarrenais estão distantes 4 a 5 cm. Nessa área, da direita para a esquerda, estão a VCI, o pilar direito do diafragma, o gânglio celíaco, o tronco celíaco, a AMS e o pilar esquerdo do diafragma.
Cada glândula suprarrenal tem duas partes: o córtex suprarrenal e a medula suprarrenal; essas partes têm diferentes origens embriológicas e diferentes funções.
O córtex suprarrenal é derivado do mesoderma e secreta corticosteroides e androgênios. Esses hormônios causam a retenção renal de sódio e água em resposta ao estresse, aumentando o volume sanguíneo e a pressão arterial. Também afetam músculos e órgãos como o coração e os pulmões.
A medula suprarrenal é uma massa de tecido nervoso permeada por capilares e sinusoides derivados das células da crista neural associadas à parte simpática do sistema nervoso. As células cromafins da medula estão
relacionadas com os neurônios dos gânglios simpáticos (pós-ganglionares) tanto em derivação (células da crista neural) quanto em função. Essas células secretam catecolaminas (principalmente epinefrina) para a corrente sanguínea em resposta a sinais de neurônios pré-ganglionares. Os potentes hormônios medulares epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina) ativam o corpo para uma resposta de fuga ou luta ao estresse traumático. Também aumentam a frequência cardíaca e a pressão arterial, dilatam os bronquíolos e modificam os padrões de fluxo sanguíneo, preparando para o exercício físico.
· HISTOLOGIA:
As adrenais são duas glândulas achatadas com forma de meia-lua, cada uma situada sobre o polo superior de
cada rim. Em humanos podem também ser chamadas suprarrenais porque se situam sobre os rins.
O tamanho das adrenais varia com a idade e as condições fisiológicas do indivíduo, e as duas glândulas de um adulto pesam cerca de 10 g.
Cortando-se o órgão a fresco, nota-se que ele é encapsulado e dividido nitidamente em duas camadas concêntricas: uma periférica espessa, de cor amarelada, denominada camada cortical ou córtex adrenal, e outra central menos volumosa, acinzentada, a camada medular ou medula adrenal. Essas duas camadas podem ser consideradas dois órgãos distintos, de origens embriológicas diferentes, apenas unidos anatomicamente. O córtex tem origem no epitélio celomático, sendo, portanto, mesodérmico, enquanto a medula se origina de células da crista neural, isto é, tem origem neuroectodérmica.
As duas camadas apresentam funções e morfologia diferentes, embora seu aspecto histológico geral seja típico de uma glândula endócrina formada de células dispostas em cordões cercados por capilares sanguíneos.
Uma cápsula de tecido conjuntivo denso recobre a glândula e envia delgados septos ao interior da adrenal. O
estroma consiste basicamente em uma rede rica de fibras reticulares, as quais sustentam as células secretoras. 
· Circulação sanguínea
As glândulas adrenais recebem varias artérias que entram por vários pontos ao seu redor. Os ramos dessas
artérias formam um plexo subcapsular do qual se originam três grupos de vasos arteriais : (1) artérias da cápsula; (2)
artérias do córtex, que se ramificam repetidamente entre as células da camada cortical e que acabam formando capilares sanguíneos que deságuam em vasos capilares da camada medular; e (3) artérias da medula, que atravessam o córtex e se ramificam, formando uma extensa rede de capilares na
medula.
Há, portanto, um suprimento duplo de sangue para a medula, tanto arterial (diretamente pelas artérias medulares) como venoso (pelos capilares derivados das artérias do córtex). O endotélio capilar é fenestrado e muito
delgado, havendo uma lâmina basal contínua abaixo do endotélio. Os capilares da medula, juntamente com vasos
capilares que proveem o córtex, formam as veias medulares que se unem para constituir as veias adrenais ou
suprarrenais. Essas veias em geral deságuam na veia cava inferior do lado direito ou na veia renal do lado esquerdo.
· Córtex adrenal:
As células do córtex adrenal têm a ultraestrutura típica de células secretoras de esteroides em que a o rganela predominante é o retículo endoplasmático liso. As células do córtex não armazenam os seus produtos de secreção em grânulos, pois a maior parte de seus hormônios esteroides é sintetizada após estímulo e secretada logo em seguida. Os esteroides, sendo moléculas de baixo peso molecular e solúveis em lipídios, podem difundir-se pela membrana celular e não são excretados por exocitose.
Em virtude de diferenças na disposição e na aparência de suas células, o córtex adrenal pode ser subdividido em três camadas concêntricas cujos limites nem sempre são perfeitamente definidos em humanos: a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticulada. Essas camadas ocupam, respectivamente, em torno de 15, 65 e 7% do volume total das glândulas adrenais. A zona glomerulosa se situa imediatamente abaixo da cápsula de tecido conjuntivo e é composta de células piramidais ou colunares, organizadas em cordões que têm forma de arcos envolvidos por capilares sanguíneos.
A região seguinte é chamada zona fasciculada por causa do arranjo das células em cordões de uma ou duas
células de espessura, retos e regulares, semelhantes a feixes, entremeados por capilares e dispostos perpendicularmente à superfície do órgão. As células da zona fasciculada são poliédricas, contêm um grande número de gotículas de lipídios no citoplasma e aparecem vacuoladas em preparações histológicas rotineiras devido à dissolução de lipídios durante a preparação do tecido.
Por causa dessa vacuolação, essas células são também chamadas espongiócitos.
A zona reticulada, a região mais interna do córtex situada entre a zona fasciculada e a medula, contém
células dispostas em cordões irregulares que formam uma rede anastomosada. Essas células são menores que as
das outras duas camadas e contêm menos gotas de lipídios que as da zona fasciculada. Grânulos de pigmento de lipofuscina são grandes e bastante numerosos nestas células em adultos.
· Medula adrenal: 
A medula adrenal é composta de células poliédricas organizadas em cordões ou aglomerados arredondados, sustentados por uma rede de fibras reticulares. Além das células do parênquima, há células ganglionares parassimpáticas. Todas essas células são envolvidas por uma abundante rede de vasos sanguíneos.
As células do parênquima se originam de células da crista neural, as quais aparecem durante a formação do tubo neural na vida embrionária, e que migraram para o interior da adrenal, constituindo lá a camada medular. O citoplasma das células da medular têm grânulos de secreção que contêm epinefrina ou norepinefrina, pertencentes a uma classe de substâncias denominadas catecolaminas.
Os grânulos também contêm ATP, proteínas chamadas cromograninas (que podem servir como proteína
deligação para catecolaminas), dopamina beta-hidroxilase (que converte dopamina em norepinefrina) e peptídios
semelhantes a opiáceos (encefalinas). Há evidências que indicam que a epinefrina e a norepinefrina são secretadas por diferentes células da medula.
Todas as células da medula adrenal são inervadas por terminações colinérgicas de neurônios simpáticos pré-ganglionares.
· FISIOLOGIA: 
· MEDULA SUPRARRENAL: 
Ao invés de ser secretadas próximas ao órgão-alvo e atuar como neurotransmissores, as catecolaminas adrenomedulares são secretadas no sangue e atuam como hormônios. 
Cerca de 80% das células da medula adrenal secretam epinefrina e os 20% restantes secretam norepinefrina.
Apesar de a epinefrina circulante ser totalmente derivada da medula adrenal, somente cerca de 30% da norepinefrina vem da medula. Os 70% restantes são liberados pelos terminais nervosos pós-ganglionares simpáticos e se difundem no sistema vascular. Como a medula adrenal não é a única produtora de catecolaminas, este tecido não é essencial à vida.
Síntese de Epinefrina
Os passos enzimáticos da síntese da epinefrina podem ser observados na Figura 42-4. A síntese começa com o transporte do aminoácido tirosina para dentro do citoplasma da célula cromafim e subsequente hidroxilação da tirosina pela tirosina hidroxilase, a enzima limitante da produção de di-hidroxifenilalanina (DOPA). O composto
DOPA é convertido em dopamina por uma enzima citoplasmática, a aminoácido aromático decarboxilase, e é então transportada para dentro de uma vesícula de secreção (também chamada de grânulo cromafim). Dentro do grânulo, a dopamina é totalmente convertida em norepinefrina pela enzima dopamina β-hidroxilase. Na maioria das células adrenomedulares, praticamente toda norepinefrina difunde-se do grânulo cromafim, por um sistema de transporte facilitado, e é metilada pela enzima citoplasmática feniletanolamina-N-metiltransferase originando epinefrina. A epinefrina é, então, transportada de volta para o grânulo.
A secreção da epinefrina e norepinefrina da medula adrenal é regulada, principalmente, pela sinalização
simpática descendente, em resposta a várias formas de estresse, incluindo exercícios, hipoglicemia e hipovolemia
hemorrágica. Os centros autonômicos primários que iniciam a resposta simpática encontram-se no hipotálamo e no tronco encefálico, e recebem informações do córtex cerebral, do sistema límbico e de outras regiões do hipotálamo e tronco encefálico.
O sinal químico para a secreção da catecolamina pela medula adrenal é a acetilcolina (ACh), secretada pelos
neurônios pré-ganglionares simpáticos e se liga a receptores nicotínicos nas células cromafins.
A ACh aumenta a atividade da enzima limitante, tirosina hidroxilase, nas células cromafins; também aumenta a atividade da dopamina β-hidroxilase e estimula a exocitose dos grânulos cromafins. A síntese da epinefrina e da norepinefrina está intimamente acoplada à sua secreção, assim, os níveis intracelulares das catecolaminas não se alteram significativamente, mesmo frente a mudanças da atividade simpática. 
>> A alta concentração local de cortisol na medula é mantida pela configuração vascular dentro da glândula adrenal. A cápsula externa, de tecido conjuntivo, da glândula adrenal é penetrada por um rico suprimento arterial vindo de três ramos arteriais principais. Essas artérias dão origem a dois tipos de vasos sanguíneos que carregam sangue do córtex para a medula: (1) arteríolas medulares, relativamente escassas, que fornecem sangue ricamente carregado de oxigênio e nutrientes diretamente para as células cromafins medulares e (2) sinusoides corticais, relativamente numerosos, dentro dos quais as células corticais secretam hormônios esteroides (incluindo o cortisol). Os dois tipo de vasos fundem-se para dar origem ao plexo medular de vasos, que, finalmente, terminam em uma veia suprarrenal. Assim, a secreção do córtex adrenal é filtrada através das células cromafins e as banha com altas concentrações de cortisol antes de deixar a glândula e entrar na veia cava inferior. O cortisol inibe a diferenciação neuronal das células medulares, de tal forma que não formam dendritos e axônios. Além disso, o cortisol induz expressão da enzima feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT), que converte norepinefrina em epinefrina. Camundongos knockout para receptores glicocorticoides apresentam um córtex aumentado, mas o tamanho da medula é diminuído e a atividade da PNMT é indetectável.<<
Mecanismo de Ação de Catecolaminas
Os receptores adrenérgicos são geralmente classifi cados em receptores a e b-adrenérgicos, com os receptores α-adrenérgicos sendo divididos em receptores α1 e α2 e os receptores β-adrenérgicos, em receptores β1, β2 e β3. Estes receptores podem ser caracterizados de acordo com (1) a potência relativa de agonistas e antagonistas endógenos e farmacológicos. A epinefrina e a norepinefrina são potentes agonistas dos receptores α, β1 e β3, enquanto a norepinefrina é um agonista mais potente de receptores tipo β2. Existe um grande número de agonistas e antagonistas adrenérgicos sintéticos, seletivos a não seletivos. (2) Os sinalizadores que ativam.
Esta é uma super simplificação, pois diferenças nas vias de sinalização de determinado receptor têm sido relacionadas à duração da exposição ao agonista e ao tipo de célula. (3) A localização e a densidade relativa dos receptores. Note-se que diferentes tipos de receptores predominam em diferentes tipos de tecidos. Por exemplo, apesar de ambos os receptores α e β serem expressos pelas células β das ilhotas pancreáticas, a resposta predominante a uma descarga simpática é mediada pelos receptores α2. 
Ações Fisiológicas das Catecolaminas Adrenomedulares
Pelo fato de a medula adrenal ser diretamente inervada pelo sistema nervoso autônomo, a resposta adrenomedular é muito rápida. Ademais, devido ao envolvimento de vários centros no sistema nervoso central (SNC), mais notavelmente o córtex cerebral, as respostas adrenomedulares podem preceder o princípio do estresse verdadeiro. Em muitos casos, a resposta adrenomedular, que é primariamente de epinefrina, é coordenada com a atividade simpática, como determinada pela liberação de norepinefrina pelos neurônios pós-ganglionares simpáticos. Entretanto, alguns estímulos (p. ex., hipoglicemia) produzem uma resposta adrenomedular mais forte que a da terminação nervosa simpática e vice-versa.
Muitos órgãos e tecidos são afetados pela resposta simpático-adrenal. Um exemplo informativo dos principais papéis fisiológicos de catecolaminas é a resposta simpático-adrenal ao exercício. O exercício é similar à resposta “luta ou fuga”, mas sem o elemento subjetivo de medo, e envolve maior resposta adrenomedular do que
uma resposta nervosa simpática. O objetivo geral do sistema simpático-adrenal durante o exercício é responder à
demanda energética aumentada dos músculos cardíaco e esquelético, enquanto é mantido. um suprimento suficiente de oxigênio e glicose para o cérebro. A resposta a exercícios inclui as seguintes ações fisiológicas principais
da epinefrina:
1. O fluxo sanguíneo aumentado para os músculos é obtido pela ação integrada da norepinefrina e epinefrina sobre o coração, veias e linfáticos, e nas arteríolas não musculares (p. ex., esplênicas) e musculares.
2. A epinefrina promove a glicogenólise no músculo. O músculo em exercício pode, também, utilizar os ácidos graxos livres (FFAs), e a epinefrina e a norepinefrina promovem a lipólise no tecido adiposo. As ações descritas acima aumentam os níveis circulantes de lactato e glicerol que podem ser usados pelo fígado como substrato gliconeogênico para aumentar a glicose. A epinefrina aumenta a glicose no sangue pelo aumento da glicogenólise e gliconeogênese hepática. A promoção de lipólise em tecido adiposo é, também, coordenada com o aumento da cetogênese hepática, induzido pela epinefrina. Finalmente, os efeitos das catecolaminas sobre o metabolismo são reforçados pelo fato de estimularem a secreção de glucagon (receptores β2) e inibirem a secreçãode
insulina (receptores α2). A produção eficiente de ATP durante o exercício regular (i. e., treinamento de 1
hora) também requer uma eficiente troca de gases com suprimento adequado de oxigênio para o músculo
em exercício. As catecolaminas promovem isso pelo relaxamento da musculatura lisa bronquiolar. 
3. As catecolaminas diminuem a demanda de energia pela musculatura lisa visceral. Em geral, a resposta simpático-adrenal diminui a motilidade geral dos músculos lisos nos tratos gastrointestinal (GI) e urinário, e, assim, conservando energia onde ela não é necessária.
Metabolismo das Catecolaminas
Duas enzimas principais estão envolvidas na degradação das catecolaminas: monoamina oxidase (MAO) e
catecol-O-metiltransferase (COMT). O neurotransmissor norepinefrina é degradado pela MAO e COMT após a recaptação pelo terminal pré-sináptico.
Esses mecanismos também são responsáveis pelo catabolismo das catecolaminas adrenais circulantes. Entretanto, o destino predominante das catecolaminas adrenais é a metilação pela COMT em tecidos não neuronais,
como o fígado e rins. O ácido vanililmandélico (VMA) e metanefrina urinários são algumas vezes utilizados para avaliar o nível de produção de catecolaminas em um paciente. Muitos dos VMA e metanefrina urinários são mais derivados neuronais do que de catecolaminas adrenais.
· CÓRTEX SUPRARRENAL
ZONA FASCICULADA
A zona fasciculada produz o hormônio glicocorticoide cortisol. Esta zona é um tecido ativamente esteroidogênico composto de cordões retos de células grandes.
Essas células têm um citoplasma “espumoso” porque são cheias de gotículas de lipídios que representam ésteres de colesterol armazenados. Tais células produzem algum colesterol de novo, mas, também, importam o colesterol do sangue na forma de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e lipoproteína de alta densidade (HDL). O colesterol livre é, então, esterificado e armazenado nas gotículas de lipídio. O colesterol armazenado é continuamente transformado em colesterol livre pela hidrolase de éster de colesterol, um processo que aumenta em resposta ao estímulo à síntese do cortisol (p. ex., hormônio adrenocorticotrópico [ACTH]). Na zona fasciculada, o colesterol é convertido, sequencialmente, em pregnenolona, progesterona, 17-hidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol e cortisol. Uma rota paralela, na zona fasciculada, envolve a conversão de progesterona em 11-desoxicorticosterona (DOC) e, então, em corticosterona. Esta rota é de menos importância em humanos, mas, na ausência de CYP11B1 ativo (atividade de 11-hidroxilase), a produção de DOC é significante. A DOC age como um mineralocorticoide fraco, assim, elevados níveis de DOC causam hipertensão.
>> O colesterol livre é modificado por cinco reações, em uma via esteroidogênica, para formar o cortisol. Entretanto, o colesterol é armazenado no citoplasma e a primeira enzima da rota, CYP11A1, está localizada na membrana mitocondrial interna. Assim, a reação limitante da esteroidogênese é a transferência do colesterol da membrana mitocondrial externa para a interna. Apesar de várias proteínas parecerem estar envolvidas, uma delas, chamada proteína regulatória esteroidogênica aguda (proteína StAR), é indispensável ao processo de transporte do colesterol para a membrana mitocondrial interna. A proteína StAR possui vida curta e é rapidamente ativada postransducional (fosforilação) e transcricionalmente pelos hormônios tróficos pituitários.
Em pacientes com mutações que inativam a proteína StAR, as células da zona fasciculada tornam-se excessivamente carregadas com lipídios (“lipoide”) porque o colesterol não pode chegar à CYP11A1 dentro da mitocôndria e ser utilizado para a síntese do cortisol.
Ademais, esses indivíduos não podem formar hormônios sexuais. A placenta não expressa StAR, então os indivíduos com essas mutações têm produção normal de esteroides placentários enquanto estão no útero.<<
Transporte e Metabolismo do Cortisol
O cortisol é transportado pelo sangue predominantemente ligado à globulina ligadora de corticosteroide [CBG] (também conhecida como transcortina), que liga cerca de 90% do hormônio circulante e à albumina, que liga de 5% a 7%. O fígado é o sítio predominante de inativação do hormônio. Esse órgão inativa o cortisol e conjuga esteroides ativos e inativos com glicuronida ou sulfato, para que possam ser secretados mais rapidamente pelos rins.
 A meia-vida do cortisol circulante é de cerca de 70 minutos.
O cortisol é reversivelmente inativado pela conversão em cortisona. Esta ação é catalisada pela enzima 11b-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11β-HSD2). A inativação do cortisol pela 11β-HSD2 é reversível por outra enzima, 11b-HSD1, que converte a cortisona, novamente, em cortisol. Esta conversão ocorre em tecidos
que expressam o receptor glicocorticoide (GR), incluindo o fígado, tecido adiposo e SNC, bem como a pele (por isso cremes à base de cortisona podem ser aplicados na pele para parar a inflamação).
>>As enzimas esteroidogênicas podem ser classificadas em duas superfamílias. A maioria pertence à família do gene citocromo P-450 mono-oxidase e, como tal, são denominadas CYPs. Estas enzimas estão localizadas, tanto na matriz mitocondrial interna, onde usam o oxigênio molecular e uma fl avoproteína doadora de elétrons, ou no retículo endoplasmático liso, onde usam uma flavoproteína diferente para transferir elétrons. Diferentes enzimas CYP atuam como hidroxilases, liases (desmolases), oxidases ou aromatases. Duas delas têm múltiplas funções. A CYP17 tem tanto uma função 17-hidroxilase quanto a função 17,20-liase (desmolase). A CYP11B2, também conhecida como aldosterona sintase, tem três funções: 11-hidroxilase, 18-hidroxilase e 18-oxidase.
As outras enzimas envolvidas na esteroidogênese pertencem a três famílias hidroxiesteroide desidrogenase (HSD). As enzimas 3β-HSDs têm duas isoformas que convertem o grupo hidroxila do carbono 3 do anel do esqueleto de colesterol em uma cetona,
e deslocam a dupla ligação da posição 5-6 (D5) para a posição 4-5 (D4). Todos os hormônios esteroides ativos precisam ser convertidos em estruturas D 4 pela 3β-HSD. As enzimas 17b-HSDs têm, no mínimo, cinco membros que podem atuar tanto como oxidases quanto como redutases. A enzima 17β-HSD atua, principalmente, em esteroides sexuais e pode ser ativadora
ou inativadora. Finalmente, as enzimas 11b-HSDs têm duas isoformas que catalisam a troca entre o cortisol (ativo) e a cortisona (inativa). <<
Mecanismo de Ação do Cortisol
O cortisol atua primariamente por meio do receptor glicocorticoide, que regula a transcrição genética. Na ausência do hormônio, o GR se encontra no citoplasma, em um complexo estável com várias chaperonas moleculares, incluindo proteínas choque térmico e ciclofilinas. A ligação cortisol-GR promove a dissociação das proteínas chaperonas seguida por: 1. Translocação rápida do complexo cortisol-GR para o núcleo. 2. Dimerização e ligação aos elementos de resposta glicocorticoides (GREs), próximos aos promotores basais de genes regulados pelo cortisol 3. Recrutamento de proteínas coativadoras e associação de fatores gerais de transcrição levando a aumento
da transcrição dos genes-alvo. Os glicocorticoides podem, também, reprimir a transcrição gênica. Em alguns casos, o GR interage com outros fatores de transcrição, tais como o fator de transcrição pró-inflamatório NF-κB e interfere com sua capacidade de ativar a expressão gênica. Em outros casos, o GR se liga a “GREs negativos” e recruta proteínas correpressoras.
Ações Fisiológicas do Cortisol
O cortisol tem uma ampla faixa de ação e é, frequentemente, caracterizado como “hormônio do estresse”. Em geral, o cortisol mantém os níveis de glicose sanguínea, as funções do SNC e as funções cardiovasculares
durante o jejum, e aumenta os níveis de glicose no sangue durante episódios de estresse às expensas de proteína muscular. O cortisol protege o corpo contra efeitos de autolesões de respostas inflamatórias e imunes descontroladas. O cortisol também reparte a energia para enfrentar um estresseinibindo as funções reprodutoras. 
O cortisol possui várias outros efeitos sobre os ossos, pele, tecido conjuntivo, trato GI e o desenvolvimento fetal, que independem de suas funções relacionadas ao estresse.
Ações Metabólicas. 
Como o termo glicocorticoide denota, o cortisol é um hormônio esteroide do córtex adrenal que regula a glicose sanguínea. Ele aumenta a glicose sanguínea por estimular a gliconeogênese.
O cortisol aumenta a expressão gênica das enzimas gliconeogênicas hepáticas fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), frutose-1,6-bifosfatase e glicose-6-fosfatase (G6Pase). O cortisol, também, diminui a captação de glicose, mediada por Glut4, no músculo esquelético e tecido adiposo. Durante o período interdigestivo (baixa razão insulina-glucagon), o cortisol promove a poupança de glicose potencializando os efeitos das catecolaminas sobre a lipólise, disponibilizando, assim, os FFAs como fonte de energia. O cortisol inibe a síntese de proteínas e aumenta a proteólise, especialmente no músculo esquelético, deste modo fornecendo uma rica fonte de carbonos para a gliconeogênese hepática.
Há uma importante diferença entre os efeitos metabólicos totais do cortisol nesses dois estados, particularmente com respeito ao metabolismo lipídico. Durante o estresse, o cortisol sinergiza com catecolaminas e glucagon para promover uma resposta metabólica lipolítica, gliconeogênica, cetogênica e glicogenolítica, enquanto sinergiza com as catecolaminas para promover uma resposta cardiovascular adequada. Quando o cortisol está elevado cronicamente, secundário à super-produção patológica, o cortisol sinergiza com a insulina no contexto de níveis elevados de glicose (do apetite aumentado) e hiperinsulinemia (de glicose elevada e intolerância à glicose) promovendo lipogênese e adiposidade troncular (abdominal, visceral).
Ações Cardiovasculares. 
O cortisol reforça seus efeitos sobre a glicose sanguínea pelos seus efeitos positivos sobre o sistema cardiovascular. O cortisol tem ações permissivas para as catecolaminas e, assim, contribui para o débito cardíaco e a pressão sanguínea. O cortisol estimula a síntese de eritropoietina e, assim, aumenta a produção de células vermelhas. Ocorre anemia quando há falta de cortisol e policitemia quando os níveis de cortisol são excessivos. 
Ações Anti-infl amatória e Imunossupressora. 
As respostas inflamatória e imune são, frequentemente, parte das respostas ao estresse. Entretanto, as respostas inflamatória e imune possuem o potencial de causar dano significativo, e podem causar a morte, caso não
sejam mantidas em equilíbrio homeostático. Como um hormônio de estresse, o cortisol desempenha um importante
papel na manutenção da homeostase imune. O cortisol, juntamente com a epinefrina e a norepinefrina, reprime a produção de citocinas pró-inflamatórias e estimulam a produção de citocinas anti-inflamatórias.
A resposta inflamatória a lesões consiste em dilatação local de capilares e aumento da permeabilidade capilar, tendo como resultado edema local e acúmulo de células brancas sanguíneas. Essas etapas são mediadas por prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.
O cortisol inibe a fosfolipase A2, uma enzima-chave na síntese de prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos.
Estabiliza também as membranas lisosomais, diminuindo assim a liberação de enzimas proteolíticas que
aumentam a formação local de edema. Em resposta à lesão, os leucócitos normalmente migram para o local da lesão e deixam o sistema vascular. Esses efeitos são inibidos pelo cortisol, assim como ocorre com a atividade fagocítica dos neutrófilos, apesar de a liberação dos neutrófilos na medula óssea ser estimulada. Análogos de glicocorticoides são utilizados farmacologicamente devido a suas propriedades anti-inflamatórias.
O cortisol inibe a resposta imune e, por esta razão, análogos de glicocorticoides têm sido utilizados como
imunossupressores em transplante de órgãos. Altos níveis de cortisol diminuem o número de linfócitos T circulantes
(principalmente linfócitos T helper) e diminuem sua capacidade de migrar para o local de estímulo antigênico.
Os glicocorticoides promovem a atrofi a do timo e de outros tecidos linfoides. Apesar de os corticosteroides
inibirem a imunidade mediada por células, a produção de anticorpos por linfócitos B não é prejudicada.
Efeitos do Cortisol no Sistema Reprodutor. 
A reprodução exige um considerável custo anabólico do organismo.
Em humanos, o comportamento e a função reprodutores são diminuídos em resposta ao estresse.
O cortisol diminui a função do eixo reprodutor nos níveis hipotalâmico, pituitário e gonadal.
Efeitos do Cortisol sobre os Ossos. 
Os glicocorticoides aumentam a reabsorção óssea, têm ações múltiplas que alteram o metabolismo ósseo. Os glicocorticoides diminuem a absorção intestinal de Ca2+ e a reabsorção renal de Ca2+. Ambos os mecanismos servem para diminuir a [Ca2+] sérica. Como a [Ca2+] sérica cai, a secreção do hormônio paratireoide (PTH) aumenta e o PTH imobiliza o Ca2+ dos ossos por estimular a reabsorção óssea.
Adicionalmente, os glicocorticoides inibem, diretamente, as funções de formação óssea osteoblástica. Apesar de os glicocorticoides serem úteis para tratar inflamações associadas com artrites, o uso excessivo
resultará em perda óssea (osteoporose).
Ações do Cortisol sobre o Tecido Conjuntivo. 
O cortisol inibe a proliferação fibroblástica e a formação de colágeno. Na presença de quantidades excessivas de cortisol, a pele afina e é mais facilmente danificada. O suporte conjuntivo dos capilares é prejudicado, danos capilares aumentam e equimoses são mais frequentes.
Ação do Cortisol nos Rins. 
O cortisol inibe a secreção e ação do hormônio antidiurético (ADH) e, desta forma, é um antagonista do ADH. Na ausência do cortisol, a ação do ADH é potencializada, o que torna difícil aumentar a liberação de água livre em resposta a uma sobrecarga de água, aumentando a probabilidade de intoxicação hídrica. Apesar de o cortisol ligar-se ao receptor mineralocorticoide com alta afinidade, esta ação é, normalmente, bloqueada pela inativação do cortisol
em cortisona pela enzima 11β-HSD2. Entretanto, a atividade mineralocorticoide (i. e., a retenção renal de Na+ e H2O e a excreção de K+ e H+) do cortisol depende da quantidade relativa de cortisol (ou glicocorticoides sintéticos) e da atividade de 11β-HSD2. Certos agentes (tais como compostos no alcaçuz negro) inibem a 11β- HSD2 e, assim, aumentam a atividade mineralocorticoide do cortisol. O cortisol aumenta a taxa de filtração glomerular tanto por aumentar o débito cardíaco quanto por agir diretamente nos rins.
Ações do Cortisol nos Músculos. 
Quando os níveis de cortisol são excessivos, a fraqueza muscular e dor são sintomas comuns. A fraqueza tem múltiplas origens.
Em parte, é resultado da proteólise excessiva que o cortisol induz. Altos níveis de cortisol podem resultar
em hipocaliemia (via ações mineralocorticoides), que podem produzir fraqueza muscular por hiperpolarizar e estabilizar a membrana celular muscular e, assim, tornar sua estimulação mais difícil.
Ações do Cortisol sobre o Trato Gastrointestinal. 
O cortisol exerce um efeito trófi co sobre a mucosa do trato GI. Na ausência do cortisol, a mobilidade do GI
diminui, a mucosa do trato GI degenera e a produção de ácidos e enzimas diminui. Pelo fato de o cortisol estimular
o apetite, o hipercortisolismo é frequentemente associado ao ganho de peso. O aumento de secreção de ácido gástrico e pepsina por estímulo do cortisol aumenta o risco de desenvolvimento de úlceras.
Efeitos Psicológicos do Cortisol
Distúrbios psiquiátricos estão associados tanto a níveis excessivos quanto a níveis defi cientes de corticosteroides.
Níveis excessivos de corticosteroide podem, inicialmente, produzir uma sensação de bem-estar, mas a exposição excessiva a esses níveis leva à instabilidade emocional e depressão. A psicose franca pode ocorrer tanto com níveis hormonais excessivos quanto deficientes. O cortisol aumenta a tendência à insônia e diminui o sono REM (Rapid Eye Movement).Pessoas que são deficientes em corticosteroides tendem a ser depressivas, apáticas e irritáveis.
Efeitos do Cortisol durante o Desenvolvimento Fetal
O cortisol é necessário para o desenvolvimento normal do SNC, da retina, da pele, do trato GI e dos pulmões.
O sistema mais bem estudado são os pulmões, onde o cortisol induz a diferenciação e maturação das células
alveolares tipo II. Durante a parte final da gestação, essas células produzem surfactantes que reduzem a tensão superficial nos pulmões e, assim, permitem o início da respiração no nascimento.
Regulação da Produção de Cortisol
A produção de cortisol pela zona fasciculada é regulada pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal envolvendo o hormônio de liberação de corticotropina (CRH), ACTH e cortisol. O hipotálamo e a pituitária estimulam a produção de cortisol e o cortisol atua negativamente (feedback negativo) sobre o hipotálamo e a pituitária para manter seu ponto de equilíbrio. A forma neurogênica de estresse (p. ex., medo), tanto quanto a sistêmica (p. ex., hipoglicemia, hemorragia, citocinas) estimulam a liberação de CRH. O CRH está, também, sujeito a uma forte regulação rítmica diária do núcleo supra-quiasmático, fazendo com que o nível de cortisol aumente durante o final da madrugada e as primeiras horas da manhã e vá continuamente declinando durante o dia até o anoitecer. O CRH, agudamente, estimula a liberação de ACTH e, cronicamente, aumenta a expressão do gene da proopiomelanocortina (POMC) e a
proliferação e hipertrofi a dos corticotrofos. Alguns neurônios parvocelulares co-expressam CRH e ADH, o qual
potencializa a ação do CRH.
O ACTH liga-se ao receptor melanocortina 2 (MC2R), localizado nas células da zona fasciculada.
Os efeitos do ACTH podem ser subdivididos em três fases: 
1. Os efeitos agudos do ACTH ocorrem dentro de minutos. O colesterol é rapidamente mobilizado das gotículas de lipídios pela ativação pós-traducional da hidrolase de éster de colesterol e transportado para a membrana mitocondrial externa. O ACTH rapidamente aumenta a expressão do gene da proteína regulatória esteroidogênica (StAR) e a ativa por fosforilação, mediada pela proteinocinase-A (PKA). Conjuntamente, essas ações agudas do ACTH aumentam os níveis de pregnenolona. 
2. Os efeitos crônicos do ACTH ocorrem durante um período de várias horas. Estes efeitos envolvem o aumento da transcrição dos genes codificantes das enzimas esteroidogênicas e de suas co-enzimas. O ACTH também aumenta a expressão do receptor de LDL e do receptor scavenger BI (SR-BI; o receptor HDL). 
3. As ações tróficas do ACTH sobre a zona fasciculada e a zona reticular ocorrem em um período de semanas ou meses. Este efeito é exemplifi cado pela atrofia da zona fasciculada em pacientes recebendo níveis terapêuticos (i. e., suprafi siológicos) de análogos de
glicocorticoides por, no mínimo, 3 semanas. Nessas condições, os corticosteroides exógenos completamente suprimem a produção de ACTH e CRH, desta forma, resultando em atrofia da zona fasciculada e declínio na produção endógena de cortisol. Ao final da terapia, esses pacientes precisam ter uma redução lenta de glicocorticoides exógenos para permitir que o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal se reestabilize, e a zona fasciculada aumente e produza quantidades adequadas de cortisol.
O cortisol inibe tanto a expressão do gene POMC nos corticotrofos quanto a expressão do gene pró-CRH
no hipotálamo. Entretanto, estresse intenso pode superar os efeitos do feedback negativo do cortisol no hipotálamo e reajustar o “ponto de equilíbrio” em um nível mais alto.
ZONA RETICULAR
A zona mais interna, a zona reticular, começa a aparecer após o nascimento, aos 5 anos de idade aproximadamente.
O androgênio adrenal, especialmente o DHEAS, o principal produto da zona reticular, começa a ser detectável na circulação aos 6 anos de idade. Este início da produção de androgênio adrenal é chamado de adrenarca e contribui para o aparecimento de pelos axilares e púbicos na idade de 8 anos, aproximadamente.
Os níveis de DHEAS continuam aumentando, atingem um máximo entre 20 e 30 anos e, depois, declinam
progressivamente com o avançar da idade.
Síntese de Androgênio pela Zona Reticular
A zona reticular difere da zona fasciculada em várias vias importantes com respeito à atividade das enzimas
esteroidogênicas. Em primeiro lugar, a 3β- HSD é expressa em níveis muito mais baixos na zona reticular que na zona fasciculada; assim, a “via Δ5” predomina na zona reticular. Em segundo lugar, a zona reticular expressa co-fatores ou condições que melhoram a função 17,20-liase da CYP17, dando origem ao androgênio precursor, com 19 carbonos, deidropiandrosterona (DHEA), da 17-hidroxipregnelenona. Além disso, a zona reticular expressa a DHEA sulfotransferase (gene SULT2A1), que converte DHEA em DHEAS. Uma quantidade limitada do androgênio Δ4androstenediona é, também, produzida na zona reticular.
Apesar de, normalmente, pequenas quantidades de androgênios potentes (p. ex., testosterona) ou estrogênios com 18 carbonos serem produzidas pelo córtex adrenal humano, a maioria dos esteroides sexualmente ativos é produzida principalmente pela conversão periférica de DHEAS e androstenediona.
>> O CYP11B1 e CYP11B2 estão localizados no cromossomo 8, em humanos, apresentam 95% de similaridade
e estão separados um do outro por apenas 50 kilobases. Isto aumenta a possibilidade de crossing over irregular durante a gametogênese, com a formação de genes híbridos. Em um caso, a região promotora e o final 5’ do gene CYP11B1 é fusionado ao final 3’ do gene CYP11B2. Este arranjo leva à expressão da aldosterona-sintase na zona fasciculada e reticular, sob o controle do ACTH. Como a aldosterona não está mais sob controle do feedback do sistema renina-angiotensina (Capítulo 34), os níveis de aldosterona são altos e sobrevém a hipertensão. Essa forma
de aldosteronismo primário é denominado aldosteronismo glicorticoide-remediável e é herdado de forma autossômica dominante. Esta doença pode ser confirmada pela técnica de reação em cadeia por polimerase e pela medida do 18-hidroxicortisol e 18-oxicortisol em uma amostra de urina de 24 horas. Esta doença é tratada pela administração de glicocorticoides, que suprimem o ACTH e, assim, a expressão do gene híbrido. <<
Metabolismo e Destino do DHEAS e DHEA
O DHEAS pode ser convertido de volta em DHEA pelas sulfatases periféricas e DHEA e androstenediona podem ser convertidas em androgênios ativos (testosterona, di-hidrotestosterona), perifericamente, em ambos os
sexos. No sangue, o DHEA liga-se à albumina e a outras
globulinas com baixa afinidade, assim é excretado eficientemente pelos rins. A meia-vida do DHEA é de 15 a 30 minutos. Por sua vez, o DHEAS liga-se, com uma alta afinidade, à albumina e tem meia-vida de 7 a 10 horas.
Ações Fisiológicas dos Androgênios Adrenais
Nos homens, a contribuição dos androgênios adrenais para os androgênios ativos é negligenciável. Em mulheres, entretanto, a adrenal contribui com cerca de 50% dos androgênios ativos circulantes, que são necessários
para o crescimento dos pelos púbicos e axilares, e para a libido. Além de fornecer precursores androgênicos, não
está bem-definido qual ou quais outros papéis, se existem, a zona reticular desempenha em humanos adultos. O DHEAS é o hormônio circulante mais abundante em jovens adultos. Ele aumenta constantemente até os picos que ocorrem entre os 20 e 30 anos e, então, declina gradativamente. Deste modo, há considerável interesse no possível papel do DHEAS no processo de envelhecimento. Entretanto, a função desse esteroide abundante em jovens adultos e o potencial impacto de seu gradual desaparecimento sobre o envelhecimento são, ainda, pouco entendidos.
Deve-se observar que a queda do DHEA e DHEAS relacionada com a idade tem conduzido ao uso popular
desses esteroides como complementos de dietas, mesmo que os recentes estudos não indiquem qualquer efeito benéfico.
Regulação da Função da Zona Reticular
O ACTH é o principal regulador da zona reticular. Ambos o DHEA e androstenedionaciclam no mesmo ritmo
diurno do cortisol (o DHEAS não o faz devido ao seu longo período de meia-vida). Ademais, a zona reticular mostra as mesmas mudanças atrófi cas que a zona fasciculada em condições de pouco ou nenhum ACTH.
Entretanto, outros fatores devem regular a função androgênica adrenal. A adrenarca ocorre em face dos níveis constantes de cortisol e ACTH, e o surgimento e declínio do DHEAS não está associado a um padrão similar de produção de cortisol ou ACTH. Entretanto, esses outros fatores, extra ou intra-adrenais, permanecem desconhecidos.
NA CLÍNICA: Quando há excesso de androgênio adrenal (p. ex., tumor adrenal, síndrome de Cushing, hiperplasia adrenal congênita), a virilização da mulher pode ocorrer. Isto envolve virilização da genitália externa in útero (p. ex., aumento do clitóris) e pelos excessivos na face e corpo (chamado de hirsutismo) e acne em mulheres adultas. Androgênios adrenais em excesso também parecem desempenhar um papel em alterações da ovulação (i. e., síndrome do ovário polícistico).
Um aspecto clínico crucial da regulação da zona reticular é que nem os androgênios adrenais nem o seu mais potente metabólito (p. ex., testosterona, di-hidrotestosterona, estradiol-17β) estabelecem feedback negativo com ACTH ou CRH (Fig. 42-15). Isto significa que um defeito enzimático associado à síntese de cortisol (p. ex., deficiência CYP21B) está associado a um enorme aumento tanto no ACTH (sem feedback negativo do cortisol) quanto nos androgênios adrenais (devido ao ACTH elevado). É esta falha no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal que resulta no aparecimento da hiperplasia adrenal congênita.
ZONA GLOMERULOSA
A fina zona mais externa da adrenal, a zona glomerulosa, produz o mineralocorticoide aldosterona, que regula a homeostase de sal e o volume (Capítulo 34). A zona glomerulosa é minimamente influenciada pelo ACTH e
primariamente pelo sistema renina-angiotensina, pela concentração de K+ no plasma ([K+]) e pelo peptídeo natriurético atrial (ANP).
Uma particularidade importante da capacidade esteroidogênica da zona glomerulosa é que não há expressão de CYP17. Portanto, as células da zona glomerulosa nunca produzem cortisol, nem qualquer forma de androgênios adrenais. A pregnenolona é convertida em progesterona e DOC pela 3β-HSD e CYP21, respectivamente.
Uma característica totalmente única da zona glomerulosa, entre as glândulas esteroidogênicas, é sua expressão de CYP11B2, que é regulado por diferentes vias de sinalização. A enzima codifi cada por CYP11B2, denominada aldosterona sintase, catalisa as três últimas reações de DOC para aldosterona na zona glomerulosa.
Essas reações são a 11-hidroxilação da DOC para formar corticosterona, a 18-hidroxilação para formar a
18-hidroxicorticosterona e a 18-oxidação para formar a aldosterona.
Transporte e Metabolismo de Aldosterona
No sangue, a aldosterona liga-se à albumina e à proteína ligadoras de corticosteroides com baixa afinidade; portanto, tem meia-vida biológica curta, de cerca de 20 minutos. Quase toda aldosterona é inativada pelo fígado
em uma passagem; é conjugada a um grupo glicuronida e excretada pelos rins.
Mecanismo da Ação da Aldosterona
A aldosterona atua de forma muito semelhante ao cortisol (e outros hormônios esteroides): seu mecanismo
primário de ação é mediado pela ligação a um receptor intracelular específi co (i. e., o receptor mineralocorticoide [MR]). Após a dissociação das proteínas chaperonas, translocação nuclear, dimerização e ligação ao elemento de resposta mineralocorticoide (MRE), o complexo aldosterona-MR regula a expressão de genes específicos. O cortisol liga-se ao MR e ativa os mesmos genes que a aldosterona. Entretanto, como discutido previamente, algumas células que expressam MR também expressam 11β-HSD2, que converte o cortisol em esteroide inativo cortisona (Fig. 42-17). A cortisona pode ser convertida, novamente, em cortisol pela 11β-HSD1, que é expressa em vários tecidos responsivos aos glicocorticoides, incluindo o fígado e pele.
TESTE PARA AVALIAR FUNÇÃO DA ADRENAL:
· SECREÇÃO DO CORTISOL PELAS SUPRARRENAIS:
1) Hipoglicemia : Padrão ouro -> Resposta normal: Cortisol >18-20 g /dl aos 45, 60 ou 90 min;
2) Teste com ACTH exógeno (Cortrosina) dose 250 ug iv -> Resposta normal: Cortisol >18-20 g/dL aos 30 ou 60 min;
3) Teste com ACTH exógeno (Cortrosina) dose 1 g iv -> Resposta normal: Cortisol >18 g/dL aos 30 min;
· TESTES PARA AVALIAÇÃO DA SECREÇÃO DE ACTH OU CORTISOL:
- Teste para a Pesquisa de Receptores Hormonais Ilícitos nas Glândulas SupraRenais: O teste consiste na dosagem dos níveis séricos de cortisol e ACTH, após um estímulo hormonal ou farmacológico in vivo que mimetiza o ligante de um determinado receptor ilícito. O teste será conduzido em conformidade a um protocolo previamente estabelecido e padronizado em publicações científicas anteriores. 
Protocolo dos testes: Em uma data anterior ao início do teste, antes do início do uso da dexametasona, realizar a coleta dos valores basais dos seguintes hormônios: cortisol, ACTH, aldosterona, atividade plasmática de renina, testosterona total, testosterona livre, SHBG (globulina ligadora de hormônios esteróides), SDHEA (sulfato de dehidroepiandosterona), DHEA, 17OH-progesterona, estradiol, progesterona, LH, FSH, prolactina, TSH, T4 livre e T3. Os testes transcorrerão ao longo de 4 dias. A pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) serão acompanhadas em todos os tempos.
O paciente permanecerá em decúbito ao longo de todo o teste, exceto nos tempos especificados nos quais o mesmo deverá permanecer em ortostatismo. 
O paciente também deverá permanecer em jejum durante o teste, exceto durante o teste de estímulo com refeição mista. A ingestão oral de água é permitida. 
Durante a realização do teste caso o acesso periférico do paciente seja perdido com a necessidade de nova punção, deve-se anotar em qual tempo do teste tal fato ocorrera! O estresse da punção por si só poderia em alguns casos determinar a elevação do cortisol mediado pelo ACTH, determinando interpretações equivocadas. Anotar qualquer intercorrência inesperada durante o teste.
No primeiro dia de testes a ingestão oral da metoclopramida avaliará a participação dos receptores da serotonina (5-HT4 e 5-HT7) no estímulo à esteroidogênese. A infusão da vasopressina investigará a atuação direta desta sobre os receptores ilícitos da arginina vasopressina V1 (V1a), V2 e V3 (V1b).
No segundo dia de testes a infusão de GnRH terá por objetivo avaliar o estímulo mediado pelo próprio hormônio, pelo LH e FSH sobre a esteroidogênese. A administração do TRH avaliará seu estímulo direto sobre a suprarrenal e aquele mediado pelo TSH e prolactina. A ingestão de refeição mista investigará a modulação da esteroidogênese mediada pelos hormônios gastrointestinais (ex.GIP). 
No terceiro dia, a infusão de glucagon avaliará a atuação direta deste último sobre a suprarrenal e o teste postural investigará a influência da redução do peptídeo natriurético atrial e da elevação de catecolaminas, vasopressina e angiotensina II sobre a síntese de cortisol. 
No quarto e último dia de testes, o estímulo com ACTH sintético (cortrosina) demonstrará, muito provavelmente, uma elevação da secreção de cortisol na AIMAH; apesar de não depender do ACTH, a suprarrenal hiperplasiada habitualmente mantém a resposta ao estímulo deste último hormônio.
Interpretação: um incremento do cortisol ≥ a 50%, em relação ao seu valor basal, será interpretado como uma resposta positiva ao hormônio utilizado para o estímulo específico; neste caso, o teste será repetido com o mesmo hormônio para confirmação. Uma vez confirmado o acoplamento aberrante de algum receptor ilícito à esteroidogênese, aventa-se a hipótese de se tentar o tratamento clínico do paciente mediante a utilização de um antagonista do receptor.
· CATETERISMO DE VEIAS SUPRARRENAIS COM COLETA DE SANGUE PARA DOSAGEM DE ALDOSTERONA E CORTISOL:
Indicação: Identificar a origem da secreção de aldosterona, sendo considerado o exame de maior acurácia na diferenciação dos diferentessubtipos de hiperaldosteronismo primário. A crescente prevalência no diagnóstico de incidentalomas da suprarrenal em exames de imagem (TC ou RM de suprarrenal) pode levar por exemplo ao diagnóstico errôneo de aldosteronoma em pacientes com hiperaldosteronismo idiopático ou à localização tumoral equivocada, já que aldosteronomas podem ser pequenos e não detectáveis em 15% dos casos. Desta forma, o cateterismo de veias suprarrenais é considerado o padrão-ouro no diagnóstico etiológico do hiperaldosteronismo primário.
Cuidados: Trata-se de método invasivo e sujeito a dificuldades técnicas principalmente em relação ao cateterismo da veia suprarrenal direita, exigindo um radiologista experiente. A veia suprarrenal direita drena diretamente na veia cava inferior, em região próxima à drenagem da veia renal, cujo fluxo pode dificultar a coleta de sangue exclusivo da suprarrenal. 
Modo de execução: A introdução dos cateteres é feita através das veias femurais e são colhidas amostras de sangue das veias suprarrenais direita e esquerda e da veia cava inferior (VCI) simultaneamente para dosagem de aldosterona e cortisol. A necessidade de coleta simultânea deve-se à natureza pulsátil da secreção do ACTH. Pode-se também fazer o cateterismo sob infusão contínua de cortrosina. 
Medicação: Diluir 250 μg de cortrosina em 250 mL de SF e infundir 50-100 ml/hora, com início 30 minutos antes do cateterismo e durante todo o exame. 
Coletas: Aldosterona (A) e cortisol (F) das veias suprarrenais direita e esquerda e da veia cava inferior. 
Interpretação: Após estímulo com ACTH, a relação de cortisol da veia suprarrenal/veia cava inferior é usualmente >10. Faz-se a determinação da aldosterona normalizada, que é o quociente aldosterona/cortisol, para corrigir os eventuais erros de diluição da amostra. 
O diagnóstico de aldosteronoma é feito quando existe um gradiente maior ou igual a 4 entre as determinações da duas veias suprarrenais, sendo que no lado não-dominante a aldosterona é menor ou igual à da veia cava inferior, porque a produção desse lado deve estar bloqueada. 
No hiperaldosteronismo idiopático, o gradiente entre as suprarrenais é menor que 3 e a relação de aldosterona normalizada das veias suprarrenais com a veia cava inferior é maior ou igual a 1. Um gradiente entre 3 e 4 é geralmente inconclusivo, mas pode ser conclusivo se a relação da aldosterona normalizada contra-lateral/veia cava inferior for inferior a 1.
 Aldosterona/cortisol : > 4,0 entre as adrenais, com adrenal não dominante/VCI < 1,0 doença unilateral ; < 3,0 entre as adrenais, com adrenal não dominante /VCI ≥1,0 doença bilateral ; Entre 3 e 4,0: se adrenal não dominante /VCI < 1,0 doença unilateral.
· DOENÇA DE ADDISON:
ROBBINS
A doença de Addison, ou insuficiência adrenocortical crônica, é um distúrbio raro resultante da destruição progressiva do córtex suprarrenal. Mais de 90% de todos os casos são atribuíveis a um destes quatro distúrbios: adrenalite autoimune, tuberculose, síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) ou câncer metastático. 
- A adrenalite autoimune é responsável por 60-70% dos casos, sendo de longe a causa mais comum de insuficiência suprarrenal primária nos países desenvolvidos. Como diz o nome, destruição autoimune das células produtoras de esteroides e autoanticorpos para várias enzimas fundamentais da esteroidogênese foi detectada nos pacientes afetados. A adrenalite autoimune ocorre em uma das duas síndromes poliendócrinas autoimunes: SPA1, que é provocada por mutações no gene regulador autoimune (AIRE) no cromossomo 21, que se caracteriza por candidíase mucocutânea crônica e anomalias da pele, do esmalte dentário e das unhas (distrofia ectodérmica), ocorrendo em associação com uma combinação de distúrbios autoimunes órgão-específicos (adrenalite autoimune, hipoparatireoidismo autoimune, hipogonadismo idiopático, anemia perniciosa), que resulta na destruição dos órgãos-alvo. A proteína AIRE está envolvida na expressão de antígenos teciduais no timo e na eliminação de células T específicas para esses antígenos (Capítulo 4). O segundo cenário é o da SPA2, que se manifesta no início da vida adulta, exibindo uma combinação de insuficiência suprarrenal e tireoidite autoimune ou diabetes do tipo 1. Ao contrário da SPA1, na SPA2 a candidíase mucocutânea, a displasia ectodérmica e o hipoparatireoidismo autoimune não ocorrem;
- As infecções, particularmente a tuberculose e aquelas produzidas por fungos, também podem provocar insuficiência adrenocortical crônica primária. A adrenalite tuberculosa, que já foi responsável por até 90% dos casos de doença de Addison, se tornou menos comum com o advento da terapia antituberculosa. No entanto, com o ressurgimento da tuberculose em muitos centros urbanos, essa causa de deficiência suprarrenal deve ser levada em consideração. Quando presente, a adrenalite tuberculosa geralmente está associada à infecção ativa em outros locais, particularmente os pulmões e o trato geniturinário. Entre os fungos, as infecções disseminadas provocadas pelo Histoplasma capsulatum e o Coccidioides immitis também podem resultar em insuficiência suprarrenal crônica. Os pacientes com AIDS estão em risco de desenvolvimento de insuficiência suprarrenal decorrente de diversas complicações infecciosas (citomegalovírus, Mycobacterium avium-intracellulare) e não infecciosas (sarcoma de Kaposi) da sua doença;
- As neoplasias metastáticas envolvendo as suprarrenais constituem outra potencial causa de insuficiência suprarrenal. As suprarrenais são um local bastante comum para as metástases em pacientes com carcinomas disseminados. Embora a função suprarrenal esteja preservada na maior parte desses casos, os crescimentos metastáticos algumas vezes destroem o córtex suprarrenal o suficiente para produzirem um grau de insuficiência suprarrenal. Os carcinomas de pulmão e de mama constituem a fonte da maioria das metástases nas suprarrenais, embora muitas outras neoplasias, incluindo os carcinomas gastrointestinais, os melanomas malignos e as neoplasias hematopoiéticas, também possam metastatizar para o órgão; 
BERNE
A doença de Addison é uma insuficiência adrenal primária, geralmente com deficiência de mineralocorticoides e glicocorticoides. Na América do Norte e na Europa, a causa mais prevalente da doença de Addison é a destruição autoimune do córtex adrenal. Devido à deficiência de cortisol, a secreção de ACTH aumenta.
Níveis elevados de ACTH podem competir pelo MC1R em melanócitos e causar aumento na pigmentação da
pele, particularmente em rugas, cicatrizes e gengivas. A perda de mineralocorticoides resulta na contração do volume extracelular, que resulta em hipovolemia e, portanto, na queda da pressão sanguínea.
Como a perda de cortisol reduz a resposta vasopressória às catecolaminas, a resistência vascular periférica
diminui, facilitando o desenvolvimento de hipotensão arterial. Indivíduos com a doença de Addison também estão sujeitos a hipoglicemia quando estressados ou fatigados, e pode ocorrer intoxicação hídrica se for ingerida água em excesso. Devido ao fato de o cortisol ser importante na função muscular, também ocorre fraqueza muscular na deficiência de cortisol. A perda de cortisol resulta em anemia, diminuição da motilidade e secreção do trato GI, e redução da absorção de ferro e vitamina B12. O apetite diminui com a deficiência de cortisol, e esta redução de apetite aliada à disfunção do trato GI predispõe os indivíduos adissonianos à perda de peso. Esses pacientes frequentemente apresentam distúrbios de humor e comportamento, e são suscetíveis à depressão.
MINISTERIO DA SAÚDE
A insuficiência adrenal primária (doença de Addison) corresponde à insuficiência do córtex da glândula adrenal em produzir os hormônios cortisol (um glicocorticoide) e aldosterona (um mineralocorticoide). É considerada uma doença rara, com prevalência entre 0,45-11,7 casos por 100.000 habitantes. Após a introdução de terapia antituberculosa eficaz, a autoimunidade tornou-se a principal causa de insuficiência adrenal primária empaíses desenvolvidos. Nos Estados Unidos e na Europa, a adrenalite autoimune é responsável por 68%-94% dos casos. No Brasil, estudo realizado em São Paulo demonstrou que a etiologia autoimune é a mais prevalente (39%), seguida de paracoccidioidomicose (28%), tuberculose (11%) e adrenoleucodistrofia (7,3%). Outras causas de insuficiência adrenal primária são infecções virais, histoplasmose, neoplasias malignas metastáticas, hemorragia adrenal, medicamentos e hiperplasia adrenal congênita (consultar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Hiperplasia Adrenal Congênita). 
A manifestação da doença pode ocorrer de forma aguda ou crônica, dependendo da velocidade com que a perda de córtex adrenal funcional ocorre. As manifestações da forma crônica podem ser inespecíficas, ocasionando o retardo no diagnóstico da doença. Frequentemente, o próprio diagnóstico da insuficiência adrenal é realizado durante uma crise de insuficiência adrenal aguda, chamada crise addisoniana. 
A crise addisoniana é ocasionada pela repentina falha na produção de esteroides adrenais (cortisol e aldosterona), que pode ser decorrente de algum fator de estresse, como infecções, traumas, cirurgias ou outros fatores. A crise pode pôr a vida em risco, quando não tratada. 
O diagnóstico precoce e o tratamento medicamentoso adequado são fundamentais para salvar a vida dos pacientes com insuficiência adrenal primária. Além disso, o diagnóstico tardio parece ser o principal determinante da qualidade de vida desses pacientes. 
A identificação de fatores de risco e da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos.
· Diagnóstico:
- Clínico:
Para que a insuficiência adrenal primária se manifeste, 90% do tecido funcional do córtex adrenal deve estar comprometido. Pacientes com a forma crônica (com instalação insidiosa da perda de função adrenal) têm, inicialmente, manifestações mais sutis das deficiências hormonais. 
A apresentação clínica da insuficiência adrenal aguda resulta principalmente do déficit mineralocorticoide, sendo dominada pela hipotensão ou pelo choque hipotensivo. Esse choque é principalmente causado pela depleção de sódio e de volume plasmático, mas o excesso de prostaglandinas (prostaciclina) e a diminuição da resposta a norepinefrina e angiotensina II podem agravar o colapso circulatório. 
Entretanto, tanto pacientes com apresentação aguda quanto aqueles com a forma crônica tendem a apresentar deficiência de corticoides adrenais. 
As manifestações clínicas mais comuns são dor abdominal, fraqueza, emagrecimento, hiperpigmentação cutânea, hipotensão postural, hiperpotassemia, hiponatremia, acidose metabólica, anemia e eosinofilia. Todavia, tais manifestações podem ser inespecíficas, ocasionando retardo do diagnóstico. 
As manifestações clínicas na forma aguda caracterizam-se por hipoglicemia, respiração fraca e curta, febre, taquicardia, náusea, vômitos, cefaleia, dor abdominal inespecífica, diarreia, desidratação, hipovolemia, obnubilação (ofuscação da vista) e sonolência. Pode ocorrer hipotensão refratária a fluidoterapia e vasopressores, choque, inconsciência e coma.
	-Laboratorial:
O diagnóstico de insuficiência adrenal primária pode ser feito apenas com dosagens séricas basais de cortisol, que vai estar reduzido, e de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), que, compensatoriamente, aumenta. Na presença de ACTH elevado, níveis séricos basais de cortisol abaixo de 3 mcg/dL já indicam a presença de insuficiência adrenal, enquanto níveis acima de 16 mcg/dL excluem esse diagnóstico. 
Se houver dificuldade na interpretação ou realização do ACTH sérico, pode ser realizado teste de estímulo com 250 mcg de ACTH por via endovenosa (EV) ou intramuscular (IM), com dosagens de cortisol sérico aos 30 e 60 minutos após a injeção. No teste de estímulo com ACTH, um valor de cortisol sérico acima de 18 mcg/dL afasta o diagnóstico. Alternativamente, o diagnóstico pode ser feito por meio de dosagens da atividade da renina (aumentada) e da aldosterona (baixa). 
Outros exames que podem estar alterados nos pacientes com insuficiência adrenal primária são os níveis séricos de eletrólitos. O sódio em geral encontra-se baixo (hiponatremia) e o potássio pode estar elevado (hiperpotassemia), porém a presença das duas alterações nem sempre é observada. Além disso, cerca de 10%- 20% dos pacientes apresentam hipercalcemia no momento do diagnóstico.
-Critérios de inclusão:
Serão incluídos neste Protocolo os pacientes com quadro clínico sugestivo e que apresentarem diagnóstico laboratorial de insuficiência adrenal, segundo um dos critérios abaixo: 
 Dosagem de cortisol abaixo de 3 mcg/dL e de ACTH acima 45 pg/mL; ou 
 Dosagem de cortisol abaixo de 18 mcg/dL após teste de estímulo com 250 mcg de ACTH (por via EV ou IM); ou 
 Dosagem de renina plasmática acima do valor de referência e aldosterona no limite inferior ou abaixo do valor de referência.
Tratamento:
O tratamento de pacientes com insuficiência adrenal primária tem por objetivo suprir a deficiência de glicocorticoides e mineralocorticoides. Devido à falta de ensaios clínicos randomizados com desfechos clínicos, a prescrição de glicocorticoide e fludrocortisona é baseada em séries de casos de pacientes com a doença. O tratamento de reposição de glicocorticoide deve ter posologia prática, mimetizando o ritmo circadiano de secreção do cortisol e minimizando assim os efeitos adversos. 
As buscas realizadas nas bases de dados MEDLINE e Embase não identificaram comparações diretas entre os diferentes esquemas de reposição de glicocorticoide no tratamento da insuficiência adrenal primária. 
No tratamento crônico, a preferência é pelo uso de prednisona ou prednisolona, glicocorticoides com pequeno efeito mineralocorticoide e menor incidência de miopatia do que os glicocorticoides fluorados (como a dexametasona). 
O tratamento com glicocorticoide deve ser feito com a menor dose possível para manter o controle de sintomas. Muitos pacientes conseguem controle satisfatório dos sintomas com doses de 2,5 a 3,75 mg/dia de prednisona ou prednisolona. 
O ajuste da dose dos glicocorticoides deve considerar situações de estresse, nas quais a dose deve ser duplicada ou triplicada. Essas situações ocorrem nos casos de doença febril (temperatura igual ou acima de 38,5 °C), gastroenterite com desidratação, parto normal ou operação cesariana, cirurgia acompanhada de anestesia geral e grandes traumas. Não é recomendado o uso de doses maiores de glicocorticoide em estresse emocional e antes de exercício físico. Os pacientes devem evitar jejum durante doenças agudas; suplementação de glicose e eletrólitos deve ser indicada devido ao risco de hipoglicemia e de desequilíbrio hidroeletrolítico. 
O uso da fludrocortisona como medicamento mineralocorticoide em associação aos glicocorticoide é baseado em relatos de casos que demonstraram a efetividade daquele medicamento em salvar a vida dos pacientes com insuficiência adrenal primária. O papel da fludrocortisona como tratamento padrão de insuficiência adrenal primária data do primeiro relato do uso desse medicamento, publicada em 1955 por Dr. Hamwi et al. Em outro estudo, o uso da então recém sintetizada fludrocortisona em uma série de 10 pacientes mostrou claramente o benefício e a efetividade clínica e laboratorial do uso do medicamento para a insuficiência adrenal primária. 
Os pacientes que apresentarem manifestação aguda devem receber tratamento intra-hospitalar objetivando corrigir os distúrbios hidroeletrolíticos, metabólicos e hormonais. A infusão de solução salina deve ser tão rápida quanto o estado cardiovascular permita. 
Nestes casos, a reposição hormonal deve ser feita com hidrocortisona EV nas seguintes doses: 
 Dose de ataque: para recém-nascidos 20mg EV; para lactentes e pré-escolares, 50mg EV; para escolares, adolescentes e adultos, 100 mg EV. 
 Dose de manutenção: após a dose de ataque, a hidrocortisonadeverá ser mantida na dose de 50-100 mg/m2 de superfície corporal/dia EV, em administração contínua. 
Após melhora clínica, com adequada hidratação e boa perfusão periférica, a reposição de glicocorticoide deverá ser administrada por via oral e deve-se iniciar a reposição de mineralocorticoide. Como a hidrocortisona apresenta atividade glico e mineralocorticoide na dose preconizada para situações de crise adrenal, não é necessária a manutenção do uso de fludrocortisona concomitante à hidrocortisona EV/IM. 
Além do cortisol e da aldosterona, a glândula adrenal normalmente funcionante também produz andrógenos. O principal andrógeno sintetizado pela adrenal é a dehidrohepiandrosterona (DHEA). A base teórica dá suporte à proposição de tratamento com DHEA para pacientes com doença de Addison. Apesar de resultados promissores em dois ensaios clínicos randomizados de curta duração com poucos pacientes, que mostraram melhora na qualidade de vida dos pacientes com insuficiência adrenal tratados com DHEA, estudos com maior número de pacientes e com seguimento de mais longa duração (um ano de seguimento) mostraram que os benefícios da suplementação de DHEA em pacientes com insuficiência adrenal são limítrofes, necessitando ainda estudos para justificar sua recomendação. 
Recentemente têm sido estudados diferentes esquemas de administração de glicocorticoides, em especial de hidrocortisona. Em um primeiro ensaio clínico, 15 pacientes foram randomizadas para uso de hidrocortisona duas vezes por dia ou quatro vezes por dia. O desfecho de interesse foi o controle da doença (medido pelo nível sérico de ACTH). O grupo que utilizou o medicamento quatro vezes por dia apresentou melhor controle e uma tendência a melhores resultados em questionários de qualidade de vida. 
Um segundo ensaio clínico randomizado testou se a administração contínua de hidrocortisona através de bomba de infusão atingia melhor controle (medido pelo nível sérico de ACTH) quando comparada com o uso de hidrocortisona por via oral três vezes por dia. Os pacientes que utilizaram a bomba de infusão apresentaram melhor controle da insuficiência adrenal primária, avaliado por meio de medidas de ACTH e de outros diversos marcadores. Apesar disso, o significado clínico dessa intervenção ainda permanece incerto, apesar de o estudo ter demonstrado também melhora em questionário de qualidade de vida. A indicação rotineira dessa tecnologia necessita de estudos maiores e com maior tempo de seguimento, que possibilitem a avaliação do seu real impacto sobre desfechos clínicos.
OBS: HIPERPIGMENTAÇÃO - > A hiperpigmentação cutânea e mucosa é o sinal mais característico da doença, porém pode estar presente em outros diagnósticos diferencias, como: hemocromatose, doença renal crônica, hipertireoidismo, ocronose, entre outras. O mecanismo da hiperpigmentação é explicado pela deficiência de cortisol que resulta em um aumento de produção do pró-hormona pró-opiomelanocortina (POMC) que é convertida nas hormonas ativas ACTH e MSH (hormona estimuladora de melanócitos), esta última responsável por um aumento da síntese de melanina, que se localiza principalmente na camada basal da epiderme.
OBS: TUBERCULOSE -> A tuberculose é uma infecção bacteriana comum em nosso meio e, na forma disseminada, também pode comprometer as adrenais, embora com menor freqüência que a paracoccidioidomicose. Dezessete a 20% dos casos de DA são secundários à tuberculose. O trofismo pela adrenal é decorrente da supressão da imunidade celular na adrenal, determinada pela elevada concentração intraglandular de glicocorticóides (20 a 40 vezes maior que na circulação periférica). Do ponto de vista anátomopatológico, na tuberculose ativa, as adrenais estão aumentadas (assim como nas micoses sistêmicas) e apresentam massa caseosa. Posteriormente, as glândulas atrofiam, podendo apresentar calcificações. Punçãobiópsia de massas adrenais, guiada por tomografia computadorizada ou ultra-som, permite a análise histopatológica do tecido adrenocortical e, portanto, a descrição da etiologia específica da DA. Na prática clínica, a punção biópsia de adrenal ainda é pouco realizada, por ser um procedimento invasivo.
OBS: DISTÚRBIO HIDROELETROLÍTICO -> Doença de Addison: pacientes com tal patologia apresentam menores níveis de aldosterona e, conseqüentemente, reabsorvem menos sódio e excretam mais potássio pelos rins. As concentrações urinárias de sódio são maiores do que 20mEq/1 e as de potássio menores do que 20mEq/1, e podem ser uma pista para esse diagnóstico. A terapêutica consiste na reposição hormonal e hidratação com salina isotônica.