[Resumo] Farmacologia I - 3 - Transmissão Metabotrópica

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1 FARMACOLOGIA I RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
Transmissão Metabotrópica 
INTRODUÇÃO 
Existem milhares de receptores metabotrópicos. Em termos de variedade, poucos receptores podem competir com 
os metabotrópicos. Por exemplo, acredita-se que só os receptores olfativos sejam cerca de 1000 receptores, 
provavelmente os mais numerosos do nosso organismo. 
Os receptores metabotrópicos 
basicamente funcionam assim: o 
transmissor se liga ao receptor (uma 
única molécula proteica com 7 domínios 
transmembrânicos) e, por alterações 
termodinâmicas, essa proteína muda de 
forma, ação que repercute nas proteínas 
G, que estão ligadas a ela. Essas 
proteínas G (subunidade α, β, γ) são as 
proteínas de ligação aos nucleotídeos da 
guanosina. Quando ocorre a mudança 
conformacional do receptor, o GDP é 
liberado e o GTP associa-se à subunidade 
α da proteína G. Essa subunidade α é 
liberada e se difunde até se ligar a uma enzima de membrana (no exemplo: Adenilato Ciclase), ativando ela. Essa 
enzima de membrana (efetor primário), então, quando ativada, vai formar uma molécula pequena, que é o segundo 
mensageiro (no exemplo: a Adenilato Ciclase converte o ATP em AMPc, que é o 2º mensageiro). 
 
SUBUNIDADE α DA PROTEÍNA G 
Em um esquema linear da subunidade α da 
proteína G, podemos perceber diferentes 
regiões que representam proporcionalmente as 
regiões de afinidade dessa subunidade com as 
diferentes moléculas envolvidas na 
neurotransmissão metabotrópica. No esquema, 
portanto, é possível diferenciar a região da 
subunidade que se liga ao receptor (vermelha), 
as que se ligam à Adenilato Ciclase ou outra 
enzima de membrana (amarelas), a que se liga 
às outras subunidades da proteína G (azul claro) e várias regiões que se ligam ao GDP e ao GTP (em azul escuro). 
O fato da subunidade α da proteína G ter vários sítios que se ligam ao GDP e ao GTP é um fator de proteção natural. 
Essa proteína foi selecionada exatamente devido a essa qualidade, porque o GTP/GDP pode se ligar em várias porções 
dela e possivelmente todas elas levem à ativação e liberação dessa subunidade para a ativação do efetor primário 
(enzima de membrana). 
Note que esses sítios de ligação ao GTP/GDP também são sítios de ligação da toxina do Cholera Morbus. Então, a 
toxina dessa bactéria se liga nessa região e inativa mecanismos extremamente importantes, por isso a cólera é uma 
infecção tão letal. Já o sítio de ligação ao receptor também é sítio de ligação da toxina da Bordatella pertusis. Essas 2 
toxinas bacterianas, portanto, afetam diretamente a fisiologia da subunidade α dos receptores metabotrópicos. 
OBS.: Os receptores metabotrópicos também são chamados de receptores de ligação às proteínas G. 
 
PROF. SCHENBERG 
 
 
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 PRINCIPAIS RECEPTORES METABOTRÓPICOS 
Existem milhares de receptores metabotrópicos, iremos mencionar pelo menos alguns que são mais importantes do 
ponto de vista clínico e de medicamentos. 
 RECEPTORES MUSCARÍNICOS 
Os receptores muscarínicos, por exemplo, têm 5 tipos diferentes (M1 a M5). Lembrar de não confundir com as α-
hélices M1-M4 das subunidades dos receptores ionotrópicos, porque são completamente diferentes. Todos os 
muscarínicos possuem 7 regiões transmembrânicas, seguindo o padrão dos receptores metabotrópicos. 
 RECEPTORES α-ADRENÉRGICOS 
Os receptores α-Adrenérgicos são divididos em 4 subtipos de α1 (α1A-D), que são receptores pós-sinápticos envolvidos, 
por exemplo, na vasoconstrição, na broncodilatação e em outros efeitos. Além disso, existem outros 4 subtipos de α, 
os α2 (α2A-D), que são receptores pré-sinápticos noradrenérgicos, que, entre outras coisas, regulam a atividade dos 
receptores noradrenérgicos. Por exemplo, se você estimula o receptor α2 de um neurônio noradrenérgico, ele reduz a 
frequência dos potenciais de ação. 
 RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS 
Os receptores β-Adrenérgicos, também muito importantes, são encontrados no SNC e na periferia. Os receptores β1 
são os adrenérgicos cardíacos, então, na periferia, eles são predominantemente do miocárdio, logo são importantes 
na função cardíaca. Os receptores β2 são receptores que estão nos brônquios e nos vasos e que são inibitórios, levando 
ao relaxamento da musculatura. Existem, ainda, os receptores β3, que existem no fígado e nos adipócitos, então estão 
envolvidos em mecanismos energéticos (lipólise nos adipócitos / glicogenólise no fígado). 
 RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS 
Os receptores dopaminérgicos são divididos em 2 classes: os receptores similares ao tipo D1, que são os receptores 
D1 e D5; e os receptores similares ao tipo D2, que são os receptores D2, D3 e D4. São receptores importantes, 
fundamentais no tratamento de Parkinson e esquizofrenia. 
 RECEPTORES SEROTONÉRGICOS 
Os receptores serotonérgicos são divididos em 5HT1 a 5HT7. Os 5HT1, ainda, são divididos em 5HT1A,B,D,E,F, existia um 
5HT1C, mas ele era tão diferente dos outros, visto que é excitatório e os outros 5HT1 são inibitórios, que ele virou o 
5HT2. Os 5HT1 são importantes no tratamento da enxaqueca e na própria regulação do sistema serotonérgico em 
transtornos psiquiátricos. Lembrando que eles são inibitórios, enquanto os 5HT2A-C são excitatórios. A melatonina, que 
é um metabólito da serotonina, age em receptores MT1 e MT2. 
 RECEPTORES HISTAMÍNICOS 
Os receptores histamínicos são importantes nos processos inflamatórios, visto que a liberação de histamina é 
fundamental nesse processo. Existem 3 tipos de receptores histamínicos (H1-3). 
 RECEPTORES GLUTAMATÉRGICOS 
Dos receptores glutamatérgicos, já vimos 3 (ionotrópicos), mas existem outros 8 glutamatérgicos (metabotrópicos), 
os mGLU1-8. 
 RECEPTOR GABAÉRGICO-B 
Dos receptores gabaérgicos, já vimos 1, o Gabaérgico-A, que é ionotrópico e permeável ao cloro. Existe um receptor 
glutamatérgico metabotrópico, que é o Gabaérgico-B (GABAB). 
 RECEPTORES OPIOIDES 
Os receptores opioides têm uma nomenclatura específica: os receptores μ (mi), que são ativados pela morfina; os 
receptores δ (delta), que foram primeiramente observados no rim; e os receptores κ (kappa), que são ativados pela 
cetazocina (ketazocine). 
 
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 RECEPTORES CANABINOIDES 
Os canabinoides são os receptores para a tetrahidrocanabinol (THC) e para o canabidiol. São divididos em 2 tipos, CB1 
e CB2. Cada vez mais são descobertas mais funções importantes das substâncias que agem nesses receptores, além de 
funções clínicas de drogas para controle principalmente de epilepsia, mas também de dores (da esclerose múltipla, 
por exemplo). 
 RECEPTORES DE ANGIOTENSINA E BRADICININA 
Exemplos de receptores para hormônios importantes são os de Angiotensina (AT1-2) e de Bradicinina (B1-2). Eles são 
fundamentais na função cardiovascular, além da bradicinina ser importante na dor e na inflamação. 
 RECEPTORES DE QUIMIOCINAS 
Os receptores metabotrópicos das quimiocinas são divididos nos tipos CCR1-10 e CXC1-6. Existem cerca de 250 
quimiocinas diferentes, que envolvem interleucinas, quimiotactinas e grande parte humoral do sistema imune. Uma 
boa parte deles (50 ou mais) possuem receptores metabotrópicos, o restante (maioria) possui receptores tirosina-
cinase. Essas quimiocinas regulam o tráfego de elementos celulares da resposta imune. 
 RECEPTORES DE TAQUICININAS 
As taquicininas (Substância-P, Substância-K e Neurocinina B) possuem 3 tipos de receptores excitatórios (NK1-3). 
Lembrando que a substância-P é muito importante na transmissão dos impulsos dolorosos e está presente em grade 
quantidade na substância gelatinosa da medula espinhal, que é onde estão os terminais das aferências dolorosas e os 
neurônios de projeção central que transmitem os impulsos dolorosos. 
 OUTROS RECEPTORES METABOTRÓPICOS 
Alguns outros receptores metabotrópicos importantes são os de vasopressina (V1A-B e V2), de ocitocina (OT), de fator 
liberadorde corticotrofina (CRF1-2), de somatostatina (SST1-5), de colecistocinina (CCKA-B), de polipeptídeo intestinal 
vasoativo (VIP1-2), de neuropeptídeo Y (Y1-2, 4-6), de endotelinas (ETA-B), de purinas (P2Y), de fator natriurético atrial 
(ANF) etc. 
 VIAS COLINÉRGICAS 
Grande parte das vias foi estudada em 
cérebros de rato, visto que há pouco acesso ao 
cérebro humano para esse tipo de estudo. As 
informações que temos hoje são mistas, 
algumas vieram de estudos do cérebro 
humano, algumas do rato e outras do macaco. 
Na anatomia do sistema nervoso central do 
rato podemos observar o bulbo olfatório, o 
córtex, o hipocampo, os colículos superior e 
inferior, o cerebelo, o bulbo, o mesencéfalo, o 
diencéfalo etc. Então, são regiões semelhantes 
à anatomia humana, o que facilitou os estudos. 
Os neurônios colinérgicos estão em grande parte no núcleo laterodorsal tegumentar (LDT) e 
no núcleo tegumentar pedúnculo-pontino (PPT), que se encontram na transição 
mesopontina. O núcleo LDT fica próximo ao aqueduto cerebral, onde ao redor é encontrada 
uma massa compacta de neurônios (massa cinzenta periaquedutal) e o núcleo PPT fica na 
extremidade do pedúnculo cerebelar superior (vias do cerebelo em direção ao tálamo/Th). 
 Além disso, existem muitos desses neurônios no diencéfalo, na base do cérebro. Por 
exemplo, na banda diagonal de broca (DB), nos braços horizontal e vertical. Essas vias são 
importantes e se projetam, por exemplo, para o córtex e para o hipocampo (Hi). 
Esses neurônios colinérgicos se degeneram no início do Mal de Alzheimer. Então, aquela 
perda de memória que os pacientes apresentam (dificuldade em memorizar fatos recentes 
 
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no início da doença) é ocasionada pela perda dos neurônios na DB, no Núcleo Basal 
de Meynert (BM) e outros neurônios da base do prosencéfalo. 
Há, ainda, a habênula (Ha), que faz a ligação entre estruturas do prosencéfalo e 
estruturas do mesencéfalo, que também é bastante rica em neurônios colinérgicos. 
O septo medial (MS), que no rato é bem desenvolvido, é outro local com bastante 
desse tipo de neurônio. 
Algumas drogas para o tratamento de Alzheimer inibem a colinesterase, que gera um 
aumento dos níveis de acetilcolina no cérebro. Então, esses medicamentos que têm 
efeitos benéficos, pelo menos no início da doença, são medicamentos que 
aumentam a atividade da acetilcolina. 
 SÍNTESE DAS CATECOLAMINAS 
As catecolaminas formam a outra classe fundamental de neurotransmissores que agem em receptores 
metabotrópicos. 
O primeiro passo para a síntese das 
catecolaminas é a hidroxilação da 
tirosina (adição da hidroxila) pela 
tirosina hidroxilase (TH), que vai formar 
a L-DOPA (L-diidroxifenilalanina). 
 
 A L-DOPA, por meio da descarboxilase 
do aminoácido aromático (DAA), é 
convertida em dopamina. 
A dopamina é fundamental em diversos 
sistemas, como por exemplo o de prazer 
(está relacionada a alguns compostos de 
drogas que causam dependência como 
cocaína). A falta de dopamina causa o Mal de Parkinson e acredita-se que também a depressão. Já o excesso de 
dopamina em algumas vias do SNC causa a esquizofrenia. 
A dopamina, por meio da dopamina-β-hidroxilase (DBH), é convertida em noradrenalina com a adição de uma hidroxila 
no carbono β. 
Por fim, a noradrenalina é convertida em epinefrina (adrenalina). Isso é feito pela feniletanolamina-N-metiltransferase 
(PNMT) com a adição de um terminal metil na noradrenalina. 
Então, se um neurônio é dopaminérgico é porque ele não expressa as enzimas posteriores à dopamina (DBH e PNMT). 
Isso porque se ele expressa, por exemplo, a DBH, ele deixa de ser um neurônio dopaminérgico para ser noradrenérgico. 
Caso ele expresse também a PNMT, ele deixa de ser noradrenérgico e se transforma em neurônio adrenérgico (secreta 
adrenalina/epinefrina). 
Dopamina, noradrenalina e epinefrina são 3 neurotransmissores importantes do organismo, muitas drogas agem 
sobre seus receptores, sendo que todos eles agem sobre receptores metabotrópicos. 
 VIAS NORADRENÉRGICAS E ADRENÉRGICAS 
A noradrenalina possui neurônios em poucos lugares do SNC, sendo concentrados no bulbo. Porém, desses neurônios 
parte uma rede tão vasta de projeções que fazem com que seja encontrada noradrenalina no cérebro inteiro. 
 
OBS.: Essa L-DOPA é uma droga de 
primeira linha no tratamento do 
Mal de Parkinson, isto é, o paciente 
é tratado com o precursor da 
dopamina. 
 
 
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Em particular, há o Locus coeruleus - 
LC (A6) - que significa local celeste 
(no cérebro fresco possui uma cor 
azulada pelo pigmento 
neuromelanina). Nesse local, 
existem cerca de 1600 neurônios de 
cada lado, que são responsáveis por 
grande parte das fibras ascendentes 
noradrenérgicas. Algumas poucas 
vias vão para os núcleos 
paraventricular e supraóptico do 
hipotálamo. 
Existem também alguns outros neurônios e vias 
descendentes, como por exemplo o núcleo A1/C1 (A1 = 
noradrenalina / C1 = adrenalina), que fica no bulbo 
rostoventrolateral, região importantíssima para o controle 
cardiovascular (baroreflexo). Ali ficam os neurônios que se 
projetam para a medula espinhal, especificamente para a 
coluna intermédio lateral (onde ficam os neurônios pré-
ganglionares simpáticos). Então, esse conjunto de neurônios 
noradrenérgicos e principalmente adrenérgicos parecem ter 
uma importância fundamental na regulação cardiovascular. 
Há, ainda, o A2/C2, que é o núcleo do trato solitário (NTS), também chamado de núcleo noradrenérgico dorsal. 
Acredita-se, então, que parte dos neurônios do NTS são noradrenérgicos. Uma outra estrutura, que fica sobre o NTS, 
é a área postrema (última área do 4º ventrículo), que também é muito rica em noradrenalina. 
 VIAS DOPAMINÉRGICAS 
Existem 2 principais sistemas, um deles é 
o tuberoinfundibular (A12), os neurônios 
desse núcleo estão na região tuberal do 
hipotálamo e vão para a hipófise (haste 
hipofisária / infundíbulo). 
A dopamina é um neurohormônio 
liberado pelo sistema porta-hipofisário, 
as veias levam esse neurotransmissor 
para a hipófise, que controla os 
lactotrofos. A dopamina, então, é o 
principal hormônio controlador desses 
lactotrofos, inibindo a produção de prolactina. Por isso que, antigamente, a dopamina era chamada de PIF (Fator 
Inibidor da Prolactina). 
Resumindo, a dopamina, como todos os neurohormônios, é liberada na eminência media, é captada por uma rede 
venosa, que é o sistema porta e é transportada para a adenohipofise, onde tem uma função de inibir secreção de 
prolactina. 
Existem, também, nas vias dopaminérgicas, outros sistemas com menor importância, como o do núcleo arqueado - 
ARC (A14) - e o do bulbo olfatório etc. 
Porém, em termos de importância nas vias dopaminérgicas, também temos um sistema que sai da parte compacta da 
substância negra - SN (A9) - e se projeta para os gânglios da base (caudado e putâmen). É o principal sistema envolvido 
no Mal de Parkinson, isto é, a degeneração desse sistema leva a essa doença. 
Então, as drogas que atuam no Mal de Parkinson pretendem aumentar a atividade/função dos neurônios 
sobreviventes dessa região. Sendo assim, os pacientes tratados com levodopa (remédio) produzem mais dopamina 
que os não tratados. 
 
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Já essa área 10 (A10) é um outro sistema, 
que é a área ventral tegumentar do Tsai 
(VTA). Ela é muito importante, porque ela 
se projeta também para o corpo estriado 
(caudado e putâmen), mas para a parte 
ventral dele, que controla emoções (o 
estriado dorsal é mais um órgão de 
memória de rotinas motoras, como 
costurar, parafusar, tocar piano etc.). 
O estriado ventral está envolvido com 
prazer e com gratificação por exemplo. 
Então, essas vias da área ventral 
tegumentar do Tsai estariam envolvidas 
exatamente com esse prazer, com, por 
exemplo, a dependência das drogas (cocaína, opioides, entre outros).Logo, a disfunção dessa região pode estar 
envolvida na depressão, quando o indivíduo perde o prazer pela vida e pelas coisas. 
 SÍNTESE DE SEROTONINA E MELATONINA 
A serotonina é uma indolamina. Sua síntese 
ocorre a partir do triptofano. A triptofano 
hidroxilase (TPH) adiciona uma hidroxila ao 
triptofano e isso já forma a 5-hidroxitriptofano 
(5-HTP). Em seguida, a descarboxilase do 
aminoácido L-aromático (DAA) remove uma 
carboxila (assim como na síntese das 
catecolaminas) desse 5-HTP, levando à 
formação da serotonina (5-HT ou 5-
hidroxitriptamina). 
A serotonina na glândula pineal é convertida 
em melatonina, que é muito importante nos 
mecanismos do sono, assim como a serotonina. 
A serotonina é a "menina dos olhos" da 
psiquiatria, inúmeras doenças psiquiátricas são 
tratadas com drogas serotonérgicas. 
 VIAS SEROTONÉRGICAS 
No sistema serotonérgico, os 
neurônios se localizam bem na 
linha medial, em alguns núcleos da 
rafe. 
O núcleo dorsal da rafe - DR (B7) - 
possui um contingente enorme de 
vias serotonérgicas, que vão para o 
córtex, hipocampo, hipotálamo. O 
núcleo mediano da rafe - MR (B8) - 
também é muito importante. 
Além disso, existem vias 
descendentes, que estão 
envolvidas com sistemas de 
analgesia (autoanalgesia), como é o caso do núcleo magno da rafe - RM (B2) e vários outros da região, que se projetam 
para a medula espinhal. 
 
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 PRINCIPAIS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISSÃO METABOTRÓPICA 
Existem milhares de receptores metabotrópicos, mas poucos sistemas de neurotransmissão para os segundos 
mensageiros. Segue esquema geral/genérico: 
 
Basicamente há um sinal externo que é o 1º mensageiro, ele age no receptor de membrana e através de um 
transdutor, que é um intermediário (proteínas G), ele vai ativar um efetor primário, que é uma enzima da membrana 
plasmática. Esse efetor primário vai sintetizar o 2º mensageiro, que vai agir no efetor secundário. 
 SISTEMA DO AMPc 
O exemplo mais importante do sistema do AMPc é quando a norepinefrina age no receptor β-adrenérgico e, através 
da proteína Gs (estimulatória), ativa a Adenilato-ciclase, o que vai levar à formação do AMPc e, com isso, a ativação 
da fosfocinase proteica A (PKA). Lembrando que uma fosfocinase é aquela molécula que move radicais fosfato de uma 
proteína para outra. 
 
 SISTEMA DO IP3-DAG 
O sistema inositol trifosfato e diacilglicerol é o sistema de acetilcolina agindo no receptor muscarínico. Esse receptor 
metabotrópico, através de uma proteína G específica (Go), vai ativar a fosfolipase C (PLC). A PLC vai levar à formação 
de 2 segundos mensageiros, o inositol trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG). 
O IP3 é uma molécula de inositol (carboidrato cíclico com 6 carbonos) e 3 radicais fosfato. Ele vai agir no retículo 
endoplasmático promovendo a liberação de cálcio (Ca2+). Então, o cálcio, em determinadas situações, é sequestrado 
pelo retículo endoplasmático (no músculo, retículo sarcoplasmático) e sobre ação do IP3 ele pode ser liberado 
novamente ao citoplasma. Já o DAG vai ativar a fosfocinase proteica C (PKC). 
 
 SISTEMA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 
No sistema do ácido araquidônico/aracdônico, a histamina age no receptor histamínico, que, através das proteínas G 
(Go), vai ativar a fosfolipase A2 (PLA2). Essa PLA2 vai liberar, então, ácido aracdônico, o qual vai ativar diversas enzimas, 
todas importantes nos processos inflamatórios (ciclooxigenases, lipooxigenases etc.). 
 
Macete: Sistema do AMPc = Noradrenalina > Receptor β-Adrenérgico > Adenilato Ciclase > AMPc > PKA 
Macete: Sistema IP3-DAG = ACh > Muscarínico > PLC > IP3-DAG > PKC 
 
Macete: Sistema do Ác. Aracdônico = Histamina > Receptor Histamínico > PLA2 > Ácido Aracdônico > Enzimas 
 
 
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 OBSERVAÇÕES 
 
 
 
OBS. 1: A fosfolipase C (PLC) vai agir sobre os fosfolipídios de membrana, clivando ela e formando de um lado o 
IP3 e o DAG. O PLA2 também age nos fosfolipídios de membrana, só que cliva em outra posição, formando o Ácido 
Aracdônico. 
 
 
OBS. 2: Observe um neurônio sensorial da Aplysia californica (lesma do mar), que foi ativado por serotonina. Essa 
cor laranja é um marcador para AMPc. É possível observar, então, que esse AMPc é produzido e vai até o corpo 
celular e possivelmente até o núcleo da célula, mesmo existindo uma concentração dessa molécula no próprio 
dendrito. 
 
OBS. 3: Observando o receptor glutamatérgico metabotrópico, a primeira coisa que se repara é que ele não tem 
aquela coroa externa (alças de cisteína). Ele possui 7 regiões transmembrânicas, são 7 α-hélices em 1 só proteína, 
com o carboxi-terminal fica no meio intracelular e o aminoterminal no meio extracelular. Em uma representação 
de volume desse receptor, é possível perceber uma bolsa molecular, que é uma região em que o agonista (Ex.: 
malvoglurant) entra perfeitamente. Por ser uma passagem muito estreita, deve ser uma droga específica. 
 
 
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 PRINCIPAIS AÇÕES DOS SEGUNDOS MENSAGEIROS 
Os segundos mensageiros podem ter diversas ações nas células, listaremos as principais. 
 AMPLIFICAÇÃO DO SINAL ORIGINAL 
Uma das ações é a amplificação do sinal original. Uma molécula que age num receptor metabotrópico, a exemplo do 
receptor β-adrenérgico, vai ativar a adenilato ciclase, que é uma enzima que age no limite da difusibilidade, ou seja, 
praticamente toda molécula de ATP que esbarra nela é convertida imediatamente em AMPc (velocidade da enzima de 
catálise é muito alta). Então, se uma molécula age no receptor, a adenilato ciclase acaba sendo ativada e convertendo 
dezenas de milhares de moléculas de ATP em AMPc, que vão ter um efeito bastante amplo na célula. 
 ALTERAÇÃO DA CONFORMAÇÃO DE ENZIMAS 
Outra ação é a alteração da conformação de enzimas. Em particular, nós vimos que o AMPc vai ativar a fosfocinase 
proteica A (PKA), sendo necessárias 2 moléculas de AMPc, que se ligam à enzima e causam a dissociação de 
subunidades reguladoras inibitórias, ativando ela. 
 ALTRAÇÃO DE UMA SUBUNIDADE DE CANAL IÔNICO 
Os segundos mensageiros também podem fazer a alteração de uma subunidade de canal iônico. Eles podem afetar 
uma subunidade e fazer com que esse canal se torne mais permeável a algum íon ou que ele permaneça aberto por 
mais tempo. Por exemplo, canais de potássio são ativados pela ação da acetilcolina em receptores muscarínicos, isso 
acontece porque os receptores muscarínicos levam à formação de segundos mensageiros, IP3 e DAG, que levam à 
ativação de canais de potássio que vão hiperpolarizar a célula. 
Então, embora a transmissão metabotrópica não aja diretamente em canais iônicos, ela pode agir indiretamente. As 
fosfocinases proteicas podem fosforilar segmentos desses canais, alterando sua função. Logo, o fato do receptor em 
si não possuir um canal iônico não significa que ele não possa ter efeitos sobre eles, devido aos segundos mensageiros 
(ativam fosfocinases que fosforilam o canal, ativando ou inibindo ele). 
 ALTERAÇÃO DO CITOESQUELETO 
Outra ação importante é a alteração do citoesqueleto. Todas células têm actina, não na proporção do tecido muscular, 
mas apenas mantendo o formato da célula. Esse citoesqueleto pode ser alterado pelos segundos mensageiros, o que 
pode causar alterações bruscas. 
Por exemplo, as Células de Purkinje do cerebelo são células gigantescas que têm uma copa de dendritos que se parece 
com uma antena parabólica olhando de frente, mas bem fina se olhando de lado. Os axônios do córtex cerebelar são 
perpendiculares a essa "antena", significa que ela recapta todo sinal desse córtex e envia para os núcleos cerebelares 
profundos. Isso demonstra como o formato do neurônio é importante para ele cumprir uma determinada função. 
Então, se você altera esse formato, por exemplo atrofia esse formado através de segundos mensageiros, há alteraçãoda função dessa célula. Sendo assim, a Célula de Purkinje deixaria de ser essa "antena parabólica" para ser uma antena 
de radinho/de pilha. 
Resumindo, o citoesqueleto é muito importante para a função dos neurônios. Por isso, existem neurônios de diversos 
tipos (piramidais, estrelados etc.). 
 ALTERAÇÃO DE FATORES TRANSCRICIONAIS 
Por fim, outra ação importante dos segundos mensageiros é a alteração de fatores transcricionais. Isso é muito 
importante porque, em alguns medicamentos, o efeito clínico só aparece 15 dias depois do indivíduo iniciar o 
tratamento, é o caso dos antidepressivos, dos agentes antienxaqueca e outros. 
No caso dos antidepressivos, que são inibidores na recaptura de noradrenalina ou serotonina, eles inibem a recaptura 
em 30 minutos, mas o efeito clínico só aparece depois de 10-15 dias porque a alteração dos níveis intracelulares de 
segundos mensageiros terá efeitos muito mais lentos sobre a transcrição nuclear/genômica. 
Então, os segundos mensageiros vão alterar mecanismos transcricionais, que vão alterar a densidade de receptores 
de um ou outro tipo. Então, um indivíduo entra, por exemplo, com 20% de receptores do tipo A e quando termina o 
 
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tratamento ele está com 40% de receptores desse tipo. Esse aumento da transcrição dos receptores demanda tempo, 
além do transporte desses receptores, que também demanda muito tempo. 
 TRANSMISSÃO ATÍPICA: ENDOCANABINOIDES 
A anandamida (AEA), que é um endocanabinoide (substância endógena que tem efeitos similares ao THC), é produzida 
no terminal pré-sináptico e pode agir no terminal pós-sináptico. Mas, por exemplo, o 2-araquidonoilglicerol produzido 
no terminal pós-sináptico pode agir no terminal pré-sináptico. Então, é possível ter tanto uma neurotransmissão 
anterógrada (no sentido do potencial de ação / pré>pós), quanto uma neurotransmissão retrógada (pós>pré). 
 Os endocanabinoidses, então, agem por via anterógrada ou por via retrógrada. Neste caso, a ativação dos receptores 
pré-sinápticos (CB1) inibe os canais de cálcio voltagem-dependentes (VGCC), bloqueando a exocitose. 
 
 SÍNTESE DOS ENDOCANABINOIDES 
A fosfolipase A2 (PLA2) leva a formação do ácido aracdônico, das ciclooxigenases, das prostaglandinas, dos 
tromboxanos etc. A Diacilglicerol lipase vai levar a formação da 2AG. E, também dos fosfolipídios de membrana, vai 
haver a formação da anandamida. 
Nesse contexto, é possível perceber que os fosfolipídios de membrana estão continuamente sendo utilizados como 
substrato para formação de substâncias sinalizadoras, que vão agir em receptoras. 
 FITOCANABINOIDES E ENDOCANABINOIDES 
Dos fitocanabinoides, o tetrahidrocanabinol (THC) é o princípio alucinógeno da maconha, mas o canabidiol (CBD) corta 
as ações alucinógenas dessa molécula. 
 
 
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Os endocanabinoides são parentes do Ácido Araquidônico, que é um ácido graxo com 20 carbonos. A partir dele é 
formado a Anandamida (AEA) e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG). 
 
Os fitocanabinoides os endocanabinoides, então, são os canabinoides do nosso organismo que agem sobre os 
receptores CB1 e CB2. 
 TRANSMISSÃO ATÍPICA: ÓXIDO NÍTRICO (NO) 
O óxido nítrico é chamado de neurotransmissor, mas na verdade ele é um segundo ou terceiro mensageiro. 
A descoberta do óxido nítrico elucidou diversos problemas na fisiologia. Por exemplo, sabia-se que os nitratos são 
agentes hipotensores, então as pessoas se tratavam com nitrato para reduzir a pressão arterial, porém não se sabia 
como eles agiam. 
Outro mistério que envolvia o óxido nítrico era de como a metacolina (agente colinérgico que não seja degradado pela 
colinesterase) causava uma vasodilatação acentuada. A dúvida era gerada porque os receptores colinérgicos 
muscarínicos não estão no vaso e sim no endotélio. Supuseram, então, que o endotélio produz um fator que relaxa o 
vaso, mas por muito tempo não se soube que era o óxido nítrico esse fator, já que os estudos buscavam sempre um 
fator sólido (substância dissolvida). 
Além desses, outro mistério era como ocorria o relaxamento do bulbo cavernoso durante o processo de ereção do 
pênis. Descobriu-se que o óxido nítrico vai ativar a guanilato ciclase solúvel (enzima que está no citoplasma), para 
formar GMPc, que vai agir no bulbo cavernoso, promovendo o relaxamento e intumescimento dele. Daí foram criadas 
drogas como o Viagra, que simplesmente inibem a fosfodiesterase-5, que é a enzima que hidrolisa o GMPc. 
O óxido nítrico (NO) não pode ser confundido com o óxido nitroso (N2O). O óxido nítrico é um radical livre, ou seja, é 
uma molécula altamente reativa. Logo, é um gás tóxico. Já o óxido nitroso é um gás anestésico. 
É impossível fazer imunohistoquímica de 
um gás, então ao lado vemos a 
imunohistoquímica da enzima 
responsável pela síntese, a sintetase do 
óxido nítrico (NOS) no cérebro do rato. 
Nesse caso, é o óxido nítrico cerebral (NO 
constitutivo), mas esse gás também é 
produzido no endotélio e nas células do 
sistema imune, macrófago 
principalmente (NO induzido). 
Na figura, podemos observar áreas mais 
claras, que são as áreas mais ricas em 
sintetase do óxido nítrico. No hipotálamo, 
então, é perceptível uma faixa de maior concentração dessa sintetase, além de altas concentrações no bulbo olfatório, 
no cerebelo (córtex cerebelar), no colículo inferior (camada mais externa) e no colículo superior (primeira camada = 
OBS.: Um dos medicamentos para dores da esclerose múltipla (EM) é uma mistura de canabidiol e 
tetrahidrocanabinol, que é tomado por meio de um spray nasal. 
 
 
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camada de processamento de informação visual). Em uma quantidade um pouco menor é possível perceber uma 
concentração de sintetase no hipocampo, no corpo estriado e no tálamo anterior (tálamo límbico). 
Sendo assim, o óxido nítrico é uma molécula sinalizadora, sendo que ele não está distribuído homogeneamente (como 
por exemplo o ATP). 
 SÍNTESE DE ÓXIDO NÍTRICO DO SNC 
O óxido nítrico é sintetizado a partir da Arginina, um 
aminoácido, e pelo sinal promovido pelo Ácido 
Glutâmico no receptor NMDA, que promove a entrada 
de cálcio. Esse cálcio é captado pela calmodulina, que 
é uma proteína do tipo das proteínas envolvidas na 
contração muscular (tropomiosina). 
Então, a calmodulina, o cálcio fornecido pelo receptor 
NMDA, o dinucleotídeo fosfato da adenina e da 
nicotinamida (NADPH), a sintetase do óxido nítrico 
(NOS) e o oxigênio molecular (O2) convertem a 
Arginina em Citrulina com a liberação do óxido nítrico. 
O óxido nítrico tem 2 destinos. Ele pode atravessar 
livremente a membrana celular para agir no terminal 
pré-sináptico glutamatérgico e aumentar a liberação 
de Ác. Glutâmico (sinalização retrógrada). O outro 
destino é o NO agir sobre a guanilciclase solúvel (está no citoplasma), que vai levar à formação de GMPc, que vai ativar 
a fosfocinase proteica G (PKG). 
 
 SÍTIOS DE AÇÃO NA SINAPSE 
Para finalizar, vamos observar um esquema de forma geral da sinapse. 
O primeiro passo importante é a captura do 
percursor, tirosina para as catecolaminas e 
triptofano para a serotonina ou endolamina. Esses 
processos podem ser bloqueados ou diminuídos 
pela falta de percursor. 
O segundo passo é o passo da síntese do 
neurotransmissor pelas enzimas (TH, DAA, DBH, 
TPH etc.), passo que também pode ser bloqueado. 
Por exemplo, os inibidores AMPT (α-metil-p-
tirosina) bloqueiam a síntese de catecolaminas e os 
PCPA (para-clorofenilalanina) bloqueiam a síntese 
de serotonina. 
Formado o neurotransmissor (noradrenalina, 
dopamina, epinefrina, serotonina), ele pode ser 
armazenado, o que é chamado de captura 
(passagem para dentro da vesícula). Essa etapa 
pode ser bloqueada, por exemplo, por reserpina e 
guanetidina. Nesse caso, o neurotransmissor não 
entra na vesícula e fica exposto à ação da 
monoaminaoxidase(MAO), que está ligada às 
mitocôndrias e metaboliza as monoaminas, as 
OBS.: O cerebelo é o único local do SNC em que a fosforilação de proteínas é feita principalmente pela PKG (que 
é ativada pelo GMPc), visto que há uma quantidade enorme de sintetase de óxido nítrico nesse órgão. Nas outras 
regiões, a fosforilação de proteínas é feita principalmente pela PKA (que é ativada pelo AMPc). 
 
O2 
 
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indolaminas etc. O armazenamento em vesículas, então, protege os 
neurotransmissores do metabolismo celular. Nesse sentido, por exemplo, 
os inibidores da MAO são importantes no tratamento da depressão (hoje 
nem tanto). 
O outro passo é a exocitose, isto é, a liberação do neurotransmissor na 
fenda sináptica. Etapa que pode ser aumentada pela anfetamina e 
bloqueada pelo bretílio. 
O neurotransmissor na fenda sináptica pode agir em um receptor pré-
sináptico metabotrópico, produzindo um segundo mensageiro, que, em 
geral, vai inibir a síntese do neurotransmissor. É como se fosse um 
feedback, se está produzindo muito, inibe a síntese. Alguns exemplos são 
os receptores Adrenérgicos α2, os Dopaminérgicos D2 e os 5HT1B,D,F. 
Porém, o efeito mais esperado do neurotransmissor é ele agir em um 
receptor pós-sináptico, que pode ser ionotrópico ou metabotrópico. No 
metabotrópico, há a ativação do efetor primário para a produção de 
segundos mensageiros, que pode agir em um efetor secundário (Ex.: 
enzima), o qual pode agir, por exemplo, na fosforilação de um canal iônico 
ou na alteração da transcrição genômica (mecanismo responsável pela 
longa latência dos medicamentos). 
Ainda, pode existir um fenômeno de recaptura, que é quando o neurotransmissor liberado volta para dentro do botão 
pré-sináptico. Os inibidores de recaptura das monoaminas (antidepressivos tricíclicos - ADT), os inibidores seletivos da 
recaptura de serotonina (ISRS) e os inibidores seletivos da recaptura de noradrenalina (ISRN) são agentes 
fundamentais na psiquiatria. 
Por fim, o neurotransmissor também pode ser metabolizado por uma enzima extracelular, como a COMT (em menor 
quantidade intracelular), ou, simplesmente, a molécula de neurotransmissor é excretada, principalmente pela urina. 
 
 
OBS.: INTERAÇÕES ENTRE RECEPTORES METABOTRÓPICOS, IONOTRÓPICOS E CANAIS IÔNICOS VOLTAGEM-
DEPENDENTES