Tratamento da Doença de Parkinson

Prévia do material em texto

Carolina Lucchesi | Medicina UNIT 
 
1 Terapeuticas II 
Antiparkinsonianos 
Do ponto de vista patológico, a doença de Parkinson é 
uma doença degenerativa cujas alterações motoras 
decorrem principalmente da morte de neurônios 
dopaminérgicos da substância nigra que apresenta 
inclusões intracitoplasmáticas conhecidas como 
corpúsculos de Lewy. 
 
Manifestações motoras: 
 Tremor de repouso 
 Bradicinesia 
 Rigidez com roda denteada 
 Anormalidades posturais 
As alterações não são restritas a substância nigra e 
podem estar presentes em outros núcleos do tronco 
cerebral, córtex cerebral e mesmo em neurônios 
periféricos, como os do plexo mioentérico. A presença 
do processo degenerativo além do sistema 
nigroestriatal pode explicar uma serie de sinais e 
sintomas não motores, tais como alterações de olfato, 
distúrbios de sono, hipotensão postural, constipação, ... 
A manifestações motoras da DP podem ser explicadas 
de maneira simplificada pelo modelo no qual estriado 
possui papel-chave dentro das vias motoras cerebrais. 
O processo de degeneração de neurônios 
dopaminérgicos nigroestriais leva a redução da 
modulação da dopamina estriatal e, consequentemente, 
a alterações motoras. Esse modelo prediz que, 
aumentando-se a estimulação dopaminérgica ou 
reduzindo-se a estimulação colinérgica ou 
glutaminérgica, os sintomas melhoram. 
Objetivo do tratamento: 
 Diminuir e evitar o aumento progressico da 
enfermidade (neuroproteção) 
 Oferecer o melhor tratamento sintomático 
disponível, considerando a necessidade de 
reduzir o risco de complicações motoras 
 Minimizar os efeitos adversos do tratamento 
medicamentoso 
 Estimular medidas não farmacológicas que 
ajudem no controle dos sintomas 
 Educar sobre os aspectos relevantes da 
enfermidade 
Precursor da Dopamina 
A Levodopa é o tratamento de primeira linha para a 
DP e é combinada com um inibidor da dopa 
descarboxilase, ou carbidopa ou benserazida, que 
reduz a dose necessária em cerca de 10 vezes, e 
diminui os efeitos adversos periféricos 
Ela é bem absorvida no intestino delgado, processo 
que depende de transporte ativo, embora muito dela 
seja inativado pela MAO na parede do intestino 
Mecanismo de Ação 
Precursor da dopamina (DA): Dopamina atua em 
receptores D1 e D2 
A L-DOPA é transformada em dopamina pela enzima 
dopa-descarboxilase, periférica e centralmente. A L-
DOPA é combinada com um inibidor da dopa-
descarboxilase para evitar os efeitos periféricos. 
(L-DOPA + DD → DA) 
DA liberada pode ser recaptada e armazenada (antes de 
sofrer ação da MAO e COMT) 
Porque usar um precursor e não a dopamina? A Da não 
consegue atravessar a barreira hematoencefálica 
Farmacocinética 
Absorção- sistema de transporte ativo de AA no 
intestino delgado 
Proteína em excesso impedem a absorção 
**Administrar com refeições retarda a absorção e 
concentração máxima 
Distribuição: Transportadores de aminoácidos na BHE. 
Processo pode ser influenciado pelo excesso de 
proteínas. 
 
Carolina Lucchesi | Medicina UNIT 
 
2 Terapeuticas II 
Ocorre biotransformação periférica (causa problemas): 
por ação da DOPA-descarboxilase, COMT e MAO. 
Apenas 1% SNC. Se houver biotransformação 
periférica depois não atravessa barreira 
hematoencefálica. 
Eficácia terapêutica 
Cerca de 80% dos pacientes mostram melhora inicial 
com a levodopa, particularmente da rigidez e da 
hipocinesia, e cerca de 20% tem restauradas as funções 
motoras até o normal 
Efeitos Adversos Agudos da Terapia com Levodopa 
 Náuseas e anorexia. 
 Metabolismo periférico. 
 Gatilho do vômito. 
 Hipotensão ortostática. 
 Arritmias cardíacas. 
 Efeitos centrais: delírios e alucinaçãos idéias 
paranóides, psicoses (níveis dopamina – 
sintomas semelhante a esquizofrenia). 
Efeitos Adversos uso crônico da Levodopa 
Estágios iniciais: efeitos sintomáticos benéficos 
acentuados. Após algum tempo de terapia com 
levodopa essa capacidade é perdida. 
Discinesias (sintomas motores flutuantes, adm a cada 
2h). 
Fenômeno “on-
seguida de piora. 
Interação: IMAO inespecífico - fenelzina, 
tranilcipromina – crise hipertensiva grave 
Inibidores da Dopa descarboxilase 
 
 
Agonistas Dopaminérgicos 
Agonistas diretos dos receptores de dopamina no 
estriado 
Todos os agentes são bem absorvidos por via oral 
 
 
Efeitos adversos 
 Nauseas e vômitos 
o Hipotensão ortostática 
 Discinesias 
 Alucinações, psicoses e confusão mental 
Vantagens sobre a levodopaterapia 
o Não necessita conversão enzimática para ação 
(estágios avançados doença). 
o Seletividade relativa aos receptores 
dopaminérgicos. 
o Não sofrem competição no transporte (TGI e 
BHE). 
o Meia vida mais longa / Controle das flutuações 
motoras. 
o Eficaz em pacientes que já desenvolveram 
fênomeno “on-off” com levodopaterapia. 
o Metabolismo não gera radicais livres ou 
metabolitos tóxicos. 
Desvantagens 
Menor eficácia na reversão do parkinsonismo. 
Aumenta incidência de distúrbios psiquiátricos 
associados a L-dopa. 
(Rang & Dale): Uma desvantagem dos atuaia agonistas da 
dopamina é a sua curta meia-vida plasmática (6-8h), necessitando 
dosagem três vezes por dia, embora formulações de liberação 
lenta diária entejam disponíveis 
Situações nas quais é preferível o tratamento com 
levodopa em vez de agonistas dopaminérgicos: 
 Paciente acima de 70 anos 
 Presença de comorbidades 
 Presença de Prejuízo cognitivo 
Inibidores da MAO- B 
 
Mecanismo de ação 
 
Carolina Lucchesi | Medicina UNIT 
 
3 Terapeuticas II 
A inibição da MAO-B proteje a dopamina da 
degradação intraneuronal 
 
Propriedades neuroprotetoras 
Não inibe o metabolismo periférico das catecolaminas 
(associação com a levodopa) 
Benefícios sintomáticos em pacientes com sintomas 
leves (sem prejuízo para atividades de vida diária) 
Efeito modesto em pacientes com Doença de 
Parkinson inicial e leve 
Pacientes com DP mais avançada: pode acentuar os 
efeitos motores e cognitivos da levodopa 
Efeitos adversos 
Metabólitos: Anfetamina e Metanfetamina: Ansiedade 
e Insônia, confusão mental 
Estimulam a liberação e bloqueiam a receptação das 
aminas- potencializam ação dopaminérgica 
Inibidores da COMT 
 
Efeitos modestos 
Utilizado em estágios iniciais da doença e com doença 
de Parkinson leve 
Tratamento de flutuações com L-dopa on-off 
Mecanismo de Ação 
Bloqueio da conversão periférica e/ou central da L-
DOPA em 3- O- metil- DOPA 
Aumento da fração que atinge o SNC 
Aumento da meia-vida plasmática da levodopa- menor 
frequência de doses 
Prolongam a resposta e diminuem flutuações da L-
dopa 
**Diminui a degradação da L-DOPA e diminui a 
degradação da dopamina 
 
Efeitos Adversos comuns 
 Náuseas 
 Hipotensão ortostática 
 Sonhos vívidos 
 Alucinações 
 Confusão 
Antagonistas dos receptores Muscarínicos 
 
**Também conhecidos como anticolinérgicos de ação 
central 
Primeira classe de drogas utilizadas para DP 
Melhora principalmente o tremor e em parte a rigidez 
Pouca melhora da bradicinina 
Mecanismo de Ação 
Temos um equilíbrio entre a neurotransmissão 
dopaminérgica e a colinérgica 
No Parkinson temos diminuição da dopamina e 
consequente sintomas relacionados a isso, tem-se 
também hiperfunção colinérgica e sintomas causados 
por essa hiperfunsão. Por esse motivo, os antagonistas 
 
Carolina Lucchesi | Medicina UNIT 
 
4 Terapeuticas II 
dos receptores colinérgicos vão atuar no controle dos 
sintomas colinérgicos associados ao Parkinson, como 
também estimular de forma secundária a ação da 
dopamina 
Se eles são antagonista, bloqueiam o receptor e a 
acetilcolina não consegue atuar. Com a diminuição da 
acetilcolina tem-se aumento da atuação da dopamina 
Efeitos adversos 
 Midriase com visão turva 
 Boca seca 
 Taquicardia 
 Hipotensão postural 
 Constipação 
Amantadina e Memantina 
 
Antiviral que apresentou controle dos sintomasde 
Parkinson 
Mecanismo de ação 
Promove estimulação da abertura dos canais de cálcio. 
Graças ao aumento de cálcio na célula, o neurônio 
dopaminérgico é capaz de liberar maior quantidadede 
dopamina na fenda sináptica 
Certa propriedade anticolinérgica (inibe liberação 
estriatal de Ach) 
Agonista parcial dopaminérgico 
Efeitos adversoso 
 Alucinações visuais e auditivas 
 Agitação psicomotora 
 Insônia 
 Diminui o limiar convulsivo 
 Efeitos anticolinérgicos