Tratamento da Doença de Parkinson

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Tto. Doença de Parkinson 1
Tto. Doença de Parkinson
Prof. Lara
Definição: síndrome clínica neurológica, crônica e PROGRESSIVA formada por 5 
manifestações motoras principais
1. Tremor de repouso (geralmente diminui durante movimentos voluntários)
2. Bradicinesia (lentidão e pobreza de movimentos)
3. Rigidez muscular
4. Anormalidades posturais e marcha arrastada
📊 Segunda doença degenerativa mais frequente, surge entre os 40 e 70 anos
➯ Alterações não motoras, há:
Alterações no olfato
Constipaçã
Depressão
Ansiedade
Prejuízos cognitivos
Distúrbios do sono
Mudanças emocionais
Sintomas psicóticos
Demência
Fisiopatologia
Ocorre a morte de neurônios dopaminérgicos na Substância Nigra 
Substância que faz parte dos núcleos da base, que atuam no controle dos movimentos por estar conectado ao córtex motor
O estímulos nos Ne. Dopaminérgicos enviam sinais da parte compacta para o corpo estriado (caudado e putâmen) → Ne. 
GABAérgicos para a parte reticular → envia ao tálamo chegando no córtex motor
Na doença de Parkinson (DP) ocorre a morte dos neurônios dopaminérgicos na parte reticular da subistância negra → suprime todo o 
eixo
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Taxa de morte neuronal (que é a principal causa) = aprox. 10% ao ano
Com o tempo a sintomatologia piora e aumenta a necessidade de medicamentos 
sintomáticos
Os Inter-neurônios colinérgicos estão envolvidos ( inclusões intracelulares: 
corpúsculo de Lewis) → a liberação de ACh pelo núcleo estriado é inibida pela 
dopamina e na DP como há uma diminuição dessa substância a ACh não está 
mais inibida
A perda progressiva dos neurônios contendo DA é uma característica do 
envelhecimento normal → a quantidade de dopamina estriatal diminui em mais 
de 80% → DP sintomático
A maioria das pessoas não perde os 70-80% dos neurônios dopaminérgicos 
para o desenvolvimento da DP sintomática
Sem tratamento, a DP progride ao longo de 5-10 anos para um estado de 
rigidez e acinesia → perda de autonomia
A morte geralmente resulta das complicações da imobilidade, entre elas 
pneumonia por aspiração ou embolia pulmonar
Este distúrbio afeta várias outras estruturas do cérebro além da dopamina
Objetivos do tratamento
➯ Restaurar a atividade dopaminérgica 
➯ Inibir a superatividade colinérgica estriatal
Salienta-se que o grau de resposta aos medicamentos vai diminuindo ao longo do tempo, conforme há o surgimento dos sintomas e a 
progressão da doença
Outros objetivos são: 
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redução ou interrupção da progressão dos sintomas
melhora funcional com um mínimo de efeitos adversos
sem a indução do aparecimento de complicações futuras
Neuroproteção e modificação do curso clínico ainda é uma meta NÃO atingida
Tratamento farmacológico
Levodopa e Carbidopa
(L-DOPA, L-3,4-diidroxifenilalanina) 
precursor metabólico da Dopamina
fármaco mais eficaz para o tto. da DP
Mecanismo de ação: atravessa barreira hematencefálica → levodopa transportado para o SNC → transformado em dopamina (mais 
DA nos neurônios ativos na subst. negra)
Precisa ser adm com a carbidopa para que não seja descarboxilado
Carbidopa ou Benserazida: inibidor da dopamina-descarboxilase que não atravessa a barreira hematencefálica, diminui a 
biotransformação da levodopa na periferia e aumenta disponibilidade no SNC; diminui dose necessária de levodopa em 4 a 5x 
→ menos EA
A liberação de DA na circulação depois da conversão periférica da levodopa produz efeitos indesejáveis, principalmente 
náuseas
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Conforme a progressão da doença e a morte de mais 
neurônios, as células se tornam menos capazes de converter 
a levodopa exógena em dopamina → FLUTUAÇÕES NO 
CONTROLE MOTOR
Os efeitos da levodopa no SNC podem ser potencializados 
pela coadministração de carbidopa
Usos terapêuticos:
Ela reduz a rigidez, os tremores e outros sintomas do 
parkinsonismo
Em cerca de dois terços dos pacientes, a associação 
levodopa + carbidopa reduz substancialmente a gravidade 
dos sintomas nos primeiros anos de uso
A retirada do fármaco deve ser gradual
Absorção e biotransformação:
Absorvida rapidamente no intestino delgado (quando em 
jejum)
Máx concentração 0,5-2h
Meia-vida extremamente curta (1-2 horas) → flutuação 
nos níveis plasmáticos
isso se correlaciona, em geral, com a concentração 
de levodopa no plasma ou se origina do fenômeno 
“liga-desliga”
as flutuações motoras fazem o paciente perder 
subitamente a mobilidade normal e apresentar tremores, 
cãibras e imobilidade
Deve ser ingerida em jejum, no mínimo 30min antes de 
refeições
Efeitos adversos:
Efeitos periféricos: 
Anorexia, náusea e êmese (estimulação da zona 
disparadora química)
Taquicardia e extrassístoles ventriculares resultam da 
ação da dopamina no coração
Hipotensão
Midríase → ação adrenérgica na íris
Discrasias sanguínea e reação positiva ao teste de 
Coombs
A saliva e a urina apresentam coloração marrom, 
devido ao pigmento melanina produzido pela oxidação 
da catecolamina
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em particular aquelas ricas em proteínas 
(HIPERPROTEICA), interferem no transporte de 
levodopa ao SNC
Efeitos no SNC: 
Alucinações visuais e auditivas e movimentos 
involuntários anormais (discinesia) → refletem a 
hiperatividade da DA nos gânglios basais
Alteração do humor, depressão, psicose e ansiedade
Interações:
Piridoxina (vitamina B6) → aumenta a hidrólise periférica 
da levodopa e diminui sua eficácia
IMAO não seletivo (fenelzina) + levodopa → crise 
hipertensiva causada pelo aumento da produção de 
catecolaminas
Antipsicóticos são contraindicados → podem bloquear os 
receptores da dopamina e aumentar os sintomas 
parkinsonianos
Pacientes psicóticos a levodopa agrava os sintomas, 
provavelmente pelo aumento de catecolaminas centrais.
Contudo, dosagens baixas de antipsicóticos atípicos são 
empregados algumas vezes para tratar sintomas 
psicóticos induzidos pela levodopa
Pacientes cardíacos devem ser monitorados 
cuidadosamente, devido ao possível desenvolvimento de 
arritmias
Reserpina: depleta as reservas de dopamina
Fenitoína, metoclopramida: diminui os efeitos, 
antagonista dopaminérgico
Anticolinérgicos: sinergismo (em altas doses diminuem a 
absorção)
Agonistas dopaminérgicos: intensificam os efeitos 
indesejados motores e mentais
Anestesia: suspender a droga 48h antes para evitar Δ da 
dose
Proteína animal, sais de ferro e antiácidos: diminuem a 
absorção
Inibidores da MAO-B
Rasagilina e Selegilina
Selegilina = deprenila:
Mecanismo de ação: inibe seletivamente e IRREVERSSÍVELMENTE a MAO tipo B 
(metaboliza a dopamina) em dose baixa ou moderada
Ela não inibe a MAO tipo A (metaboliza a norepinefrina e a serotonina), exceto em dosagem 
acima da recomendada, quando perde a seletividade
A selegilina aumenta os níveis de dopamina no cérebro, diminuindo o metabolismo da 
dopamina
Se a selegilina quando administrada com levodopa, ela aumenta as ações da levodopa e reduz 
substancialmente a dose necessária sem riscos aos pacientes
Baixo potencial de causar crises hipertensivas nas doses recomentadas, se doses altas → HAS 
grave
� Bem tolerada pelos pacientes mais jovens com DP em estágio inicial ou em sua forma branda. Nos pacientes com DP mais 
avançada ou com disfunção cognitiva concomitante, a selegilina pode acentuar os efeitos motores e cognitivos adversos da 
levodopa
Absorção e biotransformação:
Comprimidos de desintegração oral e adesivo transdérmicos 
→ menor metabolismo hepático e menor formação de 
metabólitos da anfetamina
Interações:
Analgésico meperidina: selegilina pode causar estupor, 
rigidez, agitação e hipertermia quando administrada com 
esse fármaco
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Biotransformada em metanfetamina e anfetamina → 
propriedades estimulantes podem causar insônia se o 
fármaco for administrado depois do meio da tarde
Antidepressivos tricíclicos ou inibidores da recaptação 
da serotonina: deve ser realizada com cautela, 
principalmente nos pacientes tratados com doses altas dos 
ISRSRasagilina:
é um inibidor irreversível e seletivo da MAO cerebral tipo B
não é biotransformada em substância tipo anfetamina
Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT)
Entacapona
Tolcapona
Metilação da levodopa pela COMT → 3-O-metildopa = uma via menor na sua biotransformação
Contudo, quando a atividade periférica da dopamina descarboxilase é inibida pela carbidopa, forma-se uma quantidade 
significativa de 3-O-metildopa que compete com a levodopa pelo transporte ativo para o SNC
Mecanismo de ação:
Inibem a COMT seletiva e reversivelmente → reduz concentração de 3-O-
metildopa no plasma → aumenta a captação central de levodopa e eleva as 
concentrações cerebrais de dopamina
Os dois fármacos diminuem os sintomas de desvanecimento 
vistos em pacientes que recebem levodopa + carbidopa
Diferem primariamente nos perfis farmacocinéticos e nos efeitos adversos
Farmacocinética: 
Absorção VO fácil e não influenciada pela alimentação
Extensamente ligados à albumina com volume de 
distribuição limitado
A tolcapona tem duração de ação relativamente longa 
comparada com a entacapona (requer dosagens mais 
frequentes)
Extensamente biotransformadas e eliminadas nas fezes 
e na urina
OBS: A dosagem deve ser ajustada em pacientes com cirrose 
moderada ou grave
Efeitos adversos: 
Observados em pacientes que recebem levodopa + 
carbidopa
Diarreia, hipotensão postural, náusea, anorexia, discinesias, 
alucinações e distúrbios do sono
Necrose hepática fulminante (mais gravemente)
Deve ser usada junto com monitoração da função 
hepática apropriada
A entacapona não apresenta essa toxicidade e substituiu 
amplamente a tolcapona
� Tolcapona: apenas em paciente que não responderam aos outros medicamenos e, ainda assim, sob monitorização da função 
hepática
Agonistas de receptor de dopamina
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Bromocriptina (um derivado do ergot)
Ropinirol, pramipexol, rotigotina e apomorfina (não derivados do ergot)
Mecanismo de ação: agonista diretos nos receptores 
dopaminérgicos
A conversão enzimática desses fármacos não é necessária à 
sua atividade
Tratamento das oscilações dependentes da dose, da função 
motora e podem ser úteis à profilaxia das complicações 
motoras
Farmacocinética:
Ropinirol e pramipexol: 
duração da ação 8-24 h (geralmente é maior que a da levodopa 6-8 h) 
particularmente eficazes no tratamento dos pacientes que desenvolveram fenômenos de on/off
Ações significativamente + prolongadas do que a Levodopa
Eficazes em pacientes que apresentam flutuações em respostas à levodopa
➯ Menor risco de desenvolver discinesias e flutuações motoras em comparação com pacientes tratados desde o início com levodopa
Bromocriptina, pramipexol e ropinirol são eficazes em pacientes com doença de Parkinson complicada por flutuações motoras 
e discinesias
Contudo, são ineficazes em pacientes que não mostraram resposta terapêutica à levodopa
➯ A apomorfina é um agonista dopaminérgico injetável usado em estágios graves e avançados da doença, para suplementar 
medicações orais
Não derivados do Ergot:
Pramipexol e ropinirol são ativos por via oral
Apomorfina e rotigotina estão disponíveis para via 
injetável e sistemas transdermais, respectivamente. 
Apomorfina é usada no manejo agudo da hipomotilidade off na doença de Parkinson avançada
A rotigotina é administrada 1x ao dia como um adesivo transdérmico que assegura níveis de fármaco por 24h
Esses fármacos aliviam a deficiência motora em pacientes que nunca usaram levodopa e também naqueles com DP avançada sob 
tratamento com levodopa
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Podem retardar a necessidade de usar levodopa no início do Parkinson e podem reduzir a dose de levodopa no Parkinson 
avançado. 
Efeitos adversos:
Bromocriptina: 
Similares às ações da levodopa → que alucinações, confusão, delírio, náusea e hipotensão ortostática
Discinesia é menos proeminente
Em doença psiquiátrica pode piorar as condições mentais
Cautela em pacientes com anamnese de infarto do miocárdio ou doença vascular periférica
Potencial de causar fibrose pulmonar e retroperitoneal (por ser derivada do ergot)
Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina: 
Não agravam os distúrbios vasculares periféricos nem causam fibrose
Náusea, alucinações, insônia, tonturas, constipação e hipotensão ortostática
As discinesias são menos frequentes do que com levodopa
O pramipexol é excretado principalmente inalterado na urina → ajuste de dose na disfunção renal 
Interações:
A cimetidina inibe a secreção tubular renal de bases orgânicas e pode aumentar significativamente a meia-vida do pramipexol
As fluoroquinolonas e outros inibidores do citocromo P450 isoenzima 1A2 (CYP1A2) (p. ex., fluoxetina) podem inibir a 
biotransformação do ropinirol
Amantadina
Um antiviral usado no tratamento contra influenza A e tem ação antiparkinsoniana
Mecanismo de ação: inúmeros efeitos neurotransmissores 
Maior liberação de dopamina no estriado
Bloqueio de receptores colinérgicos
Inibição do receptor glutamato tipo N-metil-D-aspartato (NMDA)
Evidências apoiam que a ação nos receptores NMDA é a ação primária nas concentrações terapêuticas.
Usos: tto. inicial para a forma da doença mais branda
Menos eficaz do que a levodopa e desenvolve tolerância mais facilmente
Bem tolerada e menos EA que a levodopa
Adm Vo, 100mg 2x/dia
Efeitos adversos:
Intranquilidade, agitação, confusão e alucinações
Em doses elevadas: psicose tóxica aguda, 
Hipotensão ortostática, retenção urinária, edema periférico e boca seca também podem ocorrer
Fármacos antimuscarínicos
Triexifenidil 
Mesilato de benzitropina
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Cloridrato de difenidramina
Mecanismo de ação: bloqueio da transmissão colinérgica → 
efeitos similares ao aumento da transmissão colinérgca 
Ajuda a corrigir o desequilíbrio na relação entre dopamina e 
ACh
Usos: efeitos modestos e usados apenas em estágios iniciais da 
DP como coadjuvante
São menos eficazes do que a levodopa e somente têm papel 
auxiliar no tratamento antiparkinsoniano
Efeitos adversos: 
Alterações do humor, sedação, xerostomia, constipação e 
problemas visuais típicos dos bloqueadores muscarínicos
Eles interferem com o peristaltismo no TGI
São contraindicados em pacientes com glaucoma de ângulo 
fechado, hiperplasia de próstata ou estenose pilórica
� Similares, embora pacientes possam responder de forma mais favorável a um do que a outro:
Triexifenidil (2-4 mg 3 vezes/dia)
Mesilato de benzitropina (1-4 mg 2 vezes/dia)
Cloridrato de difenidramina (25-50 mg 3 ou 4 vezes/dia)
Tratamento cirúrgico
ECP: Estimulação Cerebral Profunda
Atua recuperando o equilíbrio fisiológico nos núcleos da base sem a necessidade de restabelecer os níveis de dopamina
Fármacos adjuvantes no tratamento da DP:
Beta- bloqueadores (Propanolol): tremor
BZDs (Clonazepam): distonia
Gabaérgicos (Baclofeno): distonia
Antidepressivos (Amitriptilina,imipramina, doxepina, fluoxetina): depressão e insônia
Lítio: distonia dolorosa e outras discinesias
Antipsicóticos (Clozapina): sintomas psicóticos, discinesias
Estimulantes do SNC (Anfetamina, metilfenidato, pemolina): sintomas sensitivos
Antieméticos (Ciclizina, domperidona): náuseas e vômitos
Laxativos (formadores de bolo): constipação crônica
Uso racional do tratamento inicial da DP
Não associar antidopaminérgicos
Iniciar com doses pequenas e aumentos graduais
Não usar anticolinérgicos em pacientes com >65 anos com glaucoma, prostatismo e algum grau demencial
Concluir a ineficácia da Levodopa apenas depois de atingir a dose de 1.500 mg
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Adicionar agonista dopaminérgico aos pacientes que necessitarem de doses elevadas de Levodopa para permitir posterior redução 
destas