Talassemias: Doenças Genéticas

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Carolina Lucchesi | Medicina UNIT 
 
Hematologia 
Tutoria 2 
As talassemias constituem um grupo heterogêneo de 
doenças genéticas, caracterizadas pela redução ou 
ausência da síntese de um dos tipos de cadeias de 
globina que formam as hemoglobinas. Consoante a 
cadeia cuja síntese esteja afetada, são classificadas em 
a-talassemias ou ß-talassemias. 
A β-talassemia é mais comum na região do 
mediterrâneo, e a α-talassemia, no Extremo oriente. 
Clinicamente, as principais síndromes são: talassemia 
maior (dependente de transfusão), talassemia 
intermediária (não dependente de transfusão), 
talassemia menor (assintomáticos) e α-talassemia 
β-Talassemia 
A doença apresenta-se sob três formas clínicas: 
Talassemia maior: forma grave (que se denominava 
anemia de Cooley), dependente de transfusões, 
correspondente a homozigotos ou heterozigotos 
compostos. 
Talassemia intermediária: forma sintomática menos 
grave, com níveis de hemoglobina 8-10 g/dL, em geral 
não dependente de transfusão 
Talassemia menor: heterozigotos clinicamente 
assintomáticos podem ser detectados por alterações 
laboratoriais 
Epidemiologia 
A chance de ocorrência em filhos de pai e mãe 
portadores do traço β-talassemico é de 1 em 4 
A Organização Mundial da Saúde calcula que ocorrem 
anualmente de 10 mil a 20 mil novos casos de a-
talassemia homozigótica, e o nascimento de 20 mil a 
40 mil crianças com ß-talassemia homozigótica, mais 
da metade deles na Ásia 
Fisiopatologia 
Na ß-talassemia homozigótica a síntese de cadeias ß 
está ausente (denominada ßo-talassemia) ou muito 
diminuída (denominada ß+-talassemia). 
A reduzida disponibilidade de cadeias β limita o 
número de moléculas completas de Hb por célula, 
causando microcitose e hipocromia. Por outro lado, o 
excesso relativo de cadeias α precipita-se nos 
eritroblastos determinando sua destruição precoce na 
medula óssea; assim, apesar da hiperplasia eritroide da 
medula, a liberação de hemácias maduras é deficiente. 
Além disso, as hemácias contendo cadeias precipitadas 
são destruídas prematuramente no baço, resultando um 
quadro hemolítico. As cadeias precipitadas também 
alteram a membrana eritrocitária, contribuindo para a 
destruição precoce das hemácias e para a 
poiquilocitose. 
Patologia Molecular 
O efeito da mutação sobre a produção da cadeia de 
globina depende de seu efeito sobre a quantidade e a 
qualidade do mRNA: 
 Suprimem ou reduzem a transcrição do DNA 
em mRNA; 
 a transcrição está normal, mas o 
processamento do RNA inicialmente 
produzido no núcleo para formar o mRNA 
maduro não ocorre ou está reduzido; 
 o mRNA é produzido em quantidade normal, 
mas tem um defeito na região codificadora que 
impede a tradução de uma cadeia peptídica de 
globina normal 
Os efeitos gênicos das talassemias podem agrupar-se 
de forma simples em três categorias: Grandes deleções 
(600 a 20mil nucleotídeos); pequenas deleções ou 
inserções de uma, duas ou quatro bases; mutações de 
ponto. 
 Deleções 
 RNA não funcional: produção de mRNA que não 
pode ser traduzido, por que: a) uma mutação 
pontual introduz no mRNA um códon de término, 
interrompendo a síntese proteica; b) uma deleção 
ou adição de uma, duas ou quatro bases, com 
deslizamento do quadro de leitura do mRNA a 
partir do ponto da mutação, podendo surgir mais 
adiante um códon de término que interrompe a 
leitura 
 Anormalidades no processamento do RNA: 
Mutações nas uniões éxon-íntron (ou próxima a 
elas) impedem ou dificulta a retirada do íntron, 
originando ß-talassemia. 
 
 
 
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 Outras anormalidades: Mutações nas regiões 
reguladoras que antecedem os genes diminuem a 
eficiência da transcrição do mRNA, originando 
ß+-talassemia porque a quantidade de mRNA está 
reduzida 
 Delta-b-talassemias. 
 Gama-delta-b-talassemias. 
 Persistência Hereditária de HbF (PHHF): São 
situações assintomáticas em que persiste a síntese 
de quantidades apreciáveis de HbF durante a vida 
adulta 
Manifestações Clínicas 
Os heterozigotos são habitualmente assintomáticos, 
embora o defeito possa ser detectado por exames 
laboratoriais. 
Os portadores de dois genes anormais (os homozigotos 
e os heterozigotos compostos) têm manifestações 
clínicas que podem variar desde anemia grave 
incompatível com a vida até formas benignas 
praticamente assintomáticas. 
Anemia 
Com suas manifestações habituais de astenia, palidez e 
fraqueza muscular, taquicardia, sopros no precórdio, 
insuficiência cardíaca, menor desenvolvimento físico e 
sexual, e maior suscetibilidade a infecções. 
Nos homozigotos constitui a manifestação mais 
importante, sendo em geral detectada no primeiro ano 
de vida; níveis de hemoglobina abaixo de 7 g/dL são 
comuns 
Começa a ser notada 3 a 6 meses após o nascimento, 
quando deve ocorrer a mudança de produção de cadeia 
γ para β. A criança, em geral, passa a apresentar atraso 
no desenvolvimento, palidez progressiva e abdome 
inchado 
Hipodesenvolvimento somático e sexual. 
Menor crescimento pôndero-estatural, redução da 
massa muscular e ausência ou retardo da maturidade 
sexual nos pacientes que alcançam a adolescência 
Hiperplasia da medula óssea. 
Existe uma impressionante hiperplasia eritroide da 
medula óssea, aumentada de sete a trinta vezes em 
relação ao normal. 
A destruição contínua dessa grande massa de 
precursores eritroides leva à liberação de enzimas 
intracelulares (desidrogenase láctica) e ao aumento da 
produção de derivados dos ácidos nucleicos e da 
hemoglobina (ácido úrico e bilirrubinas). 
Expansão dos ossos 
Causada pela intensa hiperplasia eritroide da medula 
óssea, leva a uma “fácies talassÊmica” e ao 
adelgaçamento do córtex de muitos ossos, com 
tendência a fratura e a formação de bossas no crânio , 
com aspecto radiológico de “fios de escova” 
Esplenomegalia e hiperesplenismo 
A esplenomegalia pode provocar trombocitopenia ou 
neutropenia, como também pode agravar a anemia 
devido à expansão do volume plasmático e à 
diminuição da sobrevida das hemácias próprias ou 
transfundidas. 
Sobrecarga de ferro 
O excesso de ferro nos talassêmicos tem duas origens: 
maior absorção intestinal e o ferro liberado das 
hemácias recebidas nas transfusões. 
As principais manifestações da sobrecarga de ferro dos 
talassêmicos são: retardo no crescimento e na 
maturidade sexual, anormalidades endocrinológicas, 
especialmente diabetes melito, escurecimento da pele e 
alterações cardíacas. 
Infecções 
Na primeira infância, sem reposição transfusional 
adequada, a anemia predispõe a infecções bacterianas. 
A esplenectomia causa suscetibilidade ao pneumococo, 
ao Haemophilus e ao meningococo 
Doença Hepática 
Se deve ao excesso de ferro e à hepatite viral. 
Geralmente se deve a hepatite C, mas a hepatite B 
também é comum em áreas onde o vírus é endêmico 
Alterações Cardíacas 
 
 
 
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as anormalidades cardíacas começavam na infância 
com sopros cardíacos e progrediam para 
cardiomegalia, hipertrofia do ventrículo esquerdo e 
alterações do ritmo e condução no ECG. A partir da 
segunda década surgiam pericardites na metade dos 
pacientes e insuficiência cardíaca na maioria. 
Formas clínicas 
Talassemia maior. 
Corresponde à forma mais grave da enfermidade, 
dependente de transfusão. As manifestações surgem 
durante o primeiro ano de vida: menor aumento de 
peso, episódios de febre, diarreia, apatia, irritabilidade 
e palidez. O diagnóstico depende dos exames de 
laboratório da criança e dos pais. As manifestações 
desaparecem com o início do tratamento correto, e o 
crescimento se desenvolve normalmente. 
Há anemia intensa (hemoglobina abaixo de 7 g/dL), 
esplenomegalia volumosa, atraso no crescimento, 
redução da massa muscular e alterações características 
craniofaciais. 
Talassemiaintermediária 
Denominação que se aplica aos casos sintomáticos que 
não dependem de transfusões regulares, mantendo 
níveis de Hb de 7-11 g/dL espontaneamente. Resulta, 
em geral, da combinação de defeitos genéticos como 
homozigose 
para genes ou de combinação do gene ß-talassêmico 
grave com ß+-talassemia particularmente benigna 
As manifestações clínicas predominantes são grande 
esplenomegalia, redução da massa muscular, úlceras 
crônicas nas pernas, e alterações faciais. O cresci 
mento de grandes massas de tecido hematopoético 
extramedular pode causar sintomas compressivos, 
como massas paravertebrais intratorácicas. A ane mia 
crônica pode se acentuar quando ocorrem infecções 
ou pela carência associada de folatos 
Talassemia menor (talassemia heterozigota). 
Os heterozigotos ß-talassêmicos são habitualmente 
assintomáticos, com níveis de Hb em média 
ligeiramente diminuídos. Reduções mais acentuadas 
dos níveis de hemoglobina podem ocorrer: a) na 
infância; b) na presença de infecções ou processos 
inflamatório crônicos; c) durante a gravidez. 
Diagnóstico 
Homozigoto 
Achados clínicos 
Heterozigose nos dois pais 
Sangue: anemia (Hb inferior a 9,0 g/dL), hipocromia, 
anisopoiquilocitose intensa, esquizócitos, hemácias e 
eritroblastos com granulações basófilas hemácias em 
alvo, eritroblastos, desvio à esquerda dos granulócitos. 
Quando há hiperesplenismo, pode ocorrer leucopenia 
ou mais comumente plaquetopenia. 
Hemoglobinas: aumento da HbF, em geral de 20-100% 
do total, Hb A2 do paciente muito variável, não tem 
valor diagnóstico (em contraposição, ospais, sendo 
heterozigotos, têm elevação da HbA2). 
Heterozigoto 
Assintomáticos 
Níveis de Hb ligeiramente diminuídos (10,5-13,0 g/ 
dL, mas podem ser mais baixos durante a gravidez ou 
nos primeiros anos de vida), microcitose e hipo cromia 
com ferro sérico normal (ou às vezes ligeiramente 
elevado). 
Hemoglobinas: aumento da Hb A2 (3,5 a 6,0%), HbF 
normal ou ligeiramente elevada 
Tratamento 
1. Transfusões regulares de glóbulos para manter a 
hemoglobima acima de 10g/fL. Em geral, são 
necessárias 2 a 3 unidades a cada 4 a 6 semanas 
2. A terapia quelante de ferro é essencial, e a 
disponibilidade de fármacos aumentou 
consideravelmente a expectativa de vida 
3. Ácido fólico é administrado regularmente se a 
dieta for pobre 
4. Esplenectomia pode ser necessária para diminuir 
as necessidades de sangue. Deve ser adiada até que 
o paciente ultrapasse 6 anos de idade, devido ao 
risco de infecções graves após a esplenectomia 
 
 
 
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5. Tratamento endocrinológico é feito com reposição, 
por falência de órgãos periféricos, ou para 
estimular a hipófise, se a puberdade for retardada. 
Diabeticos necessitam de tratamento com insulina. 
Pacientes com osteoporose podem necessitar de 
tratamento adicional com aumento de cálcio e 
vitamina D, administração de biofosfonato e 
terapia endócrina adequada 
6. Imunização contra hepatite B 
7. Transplante de células tronco 
 
α-Talassemia 
Os indivíduos normais têm quatro genes ativos. As a- 
talassemias classificam-se em quatro quadros clínicos 
e de laboratório: portador silencioso (três genes 
ativos), traço a-talassêmico (dois genes a), 
enfermidade por HbH (resta apenas um gene α ativo) 
Como há menor síntese de cadeias a, ocorre um 
excesso de cadeias não α que se tetramerizam 
formando a HbH (β4) no adulto ou Hb Bart’s (γ 4) no 
recém-nascido. 
Hidropisia fetal por Hb Bart’s. No homozigoto de α0-
talassemia, como não há síntese de cadeias α, não há 
HbA nem Hb. Ocorre morte intrauterina ao final da 
gestação ou poucas horas depois do nascimento. Há 
uma grande hepatoesplenomegalia e edema 
semelhantes aos observados na enfermidade hemolítica 
do recém-nascido 
Doença por HbH. Nesses pacientes somente um dos 
quatro genes α está ativo. Predomina a HbA, 
acompanhada de 5-30% de HbH. O quadro clínico é de 
uma talassemia maior ou intermediária: anemia 
hemolítica crônica de gravidade variada, 
esplenomegalia e alterações ósseas. O esfregaço 
sanguíneo mostra hipocromia e poiquilocitose. 
Traço α-talassêmico. Corresponde aos heterozigotos 
de α0-talassemia ou homozigotos a+-talassemia. São 
clinicamente normais, porém apresentam microcitose 
e hipocromia no sangue, e no período neonatal têm 
cerca de 5-10% de Hb Bart’s. Na vida adulta têm 
hipocromia, e ferro sérico normal 
Portador silencioso. Os heterozigotos de α+- 
talassemia podem ter 1-2% de Hb Bart’s no período 
neonatal e na vida adulta podem ter ligeira hipocromia 
de detecção difícil, ou o sangue periférico pode ser 
perfeitamente normal. O único meio seguro de 
detecção é por métodos de DNA. 
 
Anemias Hemolíticas Autoimunes 
Anemias hemolíticas autoimunes (AHAIs) são 
causadas por produção de anticorpos contra eritrócitos 
do próprio organismo. São caracterizadas por teste 
direto de antiglobulina (teste de coombs) positivo e 
divididas em dois tipos, “quentes” e “frios”, de acordo 
com o ótimo térmico dos anticorpos que reagem mais 
fortemente com os eritrócitos a 37ºC ou a 4ºC 
Anemias hemolíticas autoimunes por anticorpos 
quentes 
Patogênese 
A AHAI quente é causada por anticorpos eritrocitários 
da classe IgG que reagem contra antígenos do sistema 
Rh, e algumas vezes simulam o comportamento de 
aloanticorpos. Embora frações do sistema 
complemento sejam frequentemente detectadas na 
superfície das hemácias, a hemólise mediada por 
complemento é incomum 
Em geral, a destruição eritrocitária é mediada por 
células do Sistema Macrófagos-Monócitos (SMM), 
particularmente pelos monócitos e macrófagos 
esplênicos que possuem receptores para o receptor Fc 
(Fc.RII) das imunoglobulinas. A maioria das hemácias 
sensibilizadas sofre fagocitose parcial e volta à 
circulação após perder a forma discoide e tornar-se 
esferócito (pois no processo de fagocitose parcial 
perde mais superfície do que volume). A destruição 
extravascular das hemácias favorece o 
desenvolvimento de palidez, icterícia, esplenomegalia 
e hepatomegalia. 
Aspectos clínicos 
A doença pode ocorrer em qualquer idade, em ambos 
os sexos e apresenta-se como anemia hemolítica de 
gravidade variável. 
 
 
 
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O baço em geral está aumentado 
A doença tende a regredir e reicidivar 
Ocorre também elevação da bilirrubina não conjugada, 
da Desidrogenase Láctica (DHL), e diminuição da 
haptoglobina que participa da catabolização da 
hemoglobina livre no plasma 
Pode ocorrer em forma isolada ou em associação com 
outras doenças 
**Quando associada a púrpura trombocitopênica 
idiopática (PTI), uma condição autoimune similar que 
acomete as plaquetas, é chamada de síndrome de 
Evans 
Quando secundária ao lúpus eritematoso sistêmico, os 
eritrócitos são revestidos por imunoglobulina e 
complemento 
Achados laboratoriais 
Achados típicos de anemia por hemólise extravascular, 
com esferocitose e policromatocitose proeminentes a 
microscopia. 
Coombs direto é positivo como resultado da fixação de 
IgG, IgG e complemento ou IgA aos eritrócitos 
**Tanto anticorpos livres no plasma (teste indireto de 
imunoglobulina) como na superfície dos eritrócitos 
(teste direto de antiglobulina) são mais bem 
detectados a 37ºC 
Tratamento 
1. Eliminar a causa subjacente, se houver (ex. 
metildopa) 
2. Corticoesteroides: 
a. Primeira linha: Predinisona 1mg/Kg/dia 
3. Anticorpo monoclonal 
a. Tem sido usado como terapêutica de 
primeira linha 
b. Provoca remissões prolongadas em certa 
proporção de casos 
4. Esplenectomia em casos que não respondem bem 
ou não mantém nível satisfatório de hemoglobina 
5. Pode ser tentada a imunossupressão Anti-
CD52(alentuzumabe), entre outros 
6. Ácido fólico é administrado para compensar o 
excesso de consumo e casos graves 
7. Se a anemia for grave, comsintomatologia 
significativa, podem ser necessárias transfusões 
sanguíneas 
 
Anemias hemolíticas autoimunes com anticorpos 
frios (crioaglutininas) 
Patogênese 
Os anticorpos da classe IgM reagem melhor a frio, 
porque em temperaturas mais baixas os sítios 
antigênicos das hemácias sofrem mudanças de 
conformação estrutural que os torna reativos com 
anticorpos IgM. A maior ação dos auto-anticorpos com 
o frio faz com que as áreas mais extremas e frias do 
organismo sejam mais acometidas 
Os autoanticorpos IgM ligam-se às hemácias nas 
regiões corpóreas mais frias e fixam complemento. 
Quando retornam às áreas centrais mais aquecidas do 
organismo, os anticorpos se desligam deixando frações 
do complemento na superfície das hemácias, mas 
raramente a via do complemento é ativada até o final, 
levando à hemólise intravascular. Ao contrário, as 
hemácias são removidas predominantemente por 
células fagocitárias no fígado e, raramente, no baço. 
A hemólise que é primariamente intravascular pode 
causar palidez, fadiga, e insuficiência cardíaca, sendo 
que a esplenomegalia ocorre em número muito menor 
de pacientes que nos casos de AHAI causada por 
anticorpos a quente 
Aspectos clínicos 
Os sintomas são causados pela aglutinação das 
hemácias nas extremidades, que leva à redução do 
fluxo sanguíneo e à diminuição da oferta de oxigênio 
aos tecidos nas extremidades, ocasionando a aparência 
cianótica característica nos dedos, no nariz e nas 
orelhas dos pacientes com AHAI a frio. 
Diagnóstico 
Pacientes com AHAI causada por anticorpos a frio 
devem ser investigados quanto à presença de infecção 
recente (Mycoplasma pneumoniae, mononucleose 
 
 
 
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Hematologia 
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infecciosa, HIV ou hepatite), doença linfoproliferativa, 
e paraproteinemia monoclonal. 
A tipagem ABO e as provas pré-transfusionais são 
alteradas pela panreatividade dos autoanticorpos, e os 
hemocomponentes devem ser aquecidos antes do início 
das transfusões 
Tratamento 
Na grande maioria dos casos, os autoanticorpos são 
dirigidos contra o antígeno I presente nas hemácias e, 
frequentemente, esses pacientes necessitam de 
transfusões sanguíneas 
O tratamento inicial da doença também pode ser 
realizado com corticosteroides, porém, em geral, a 
evolução clínica da doença é pouco modificad com o 
uso desses medicamentos. O tratamento através da 
esplenectomia ou com o uso de agentes alquilantes 
também não costuma oferecer bons resultados, embora 
possa prevenir a diminuição do nível da hemoglobina a 
valores clinicamente perigosos. 
Anemia hemolítica induzida por drogas 
Drogas podem induzir a formação de anticorpos 
dirigidos contra a própria droga ou contra antígenos 
intrínsecos às hemácias. 
Os fármacos podem causar anemia hemolítica 
imunológica por três mecanismos: 
 Anticorpo dirigido contra um complexo fármaco-
membrana do eritrócito (ex. penicilina e 
ampicilina), só ocorre com doses muito elevadas 
do antibiótico 
 Deposição do complemento via complexo 
fármaco-proteína (antígeno)-anticorpo na 
superfície do eritrócito (ex. quinidina, rifampicina) 
 Anemia hemolítica autoimune verdadeira, na qual 
o papel do fármaco não é claro (metildopa) 
Em todos os casos, a anemia hemolítica desaparece 
gradativamente quando o fármaco é suspenso.