Anemias hemolíticas autoimune e por drogas, talassemias e esferocitose hereditária

Prévia do material em texto

Guilherme Rios – Módulo II – p6 
ANEMIA HEMOLÍTICA 
 
1. ENTENDER A TALASSEMIA: 
 
DEFINIÇÃO DE TALASSEMIAS: 
→ As talassemias constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas, caracterizadas pela 
REDUÇÃO ou AUSÊNCIA DA SÍNTESE de um dos tipos de cadeias de globina que formam as 
hemoglobinas. 
 
→ A depender da cadeia afetada, podem ser classificadas em α-TALASSEMIAS ou β-TALASSEMIAS. 
OBS: A palavra talassemia deriva da combinação das palavras gregas thalassa (mar) e emas (sangue) e 
representa a prevalência da hemoglobinopatia nos países banhados pelo mar Mediterrâneo, como 
Itália e Grécia. 
OBJETIVOS: 
1. Entender a Talassemia (epidemiologia, etiopatogenia, quadro clínico, classificação, 
diagnóstico e tratamento). 
2. Elucidar a esferocitose (epidemiologia, etiopatogenia, quadro clínico, classificação, 
diagnóstico e tratamento). 
3. Compreender a anemia hemolítica autoimune (quente, frio e drogas). 
→ ASPECTOS NORMAIS DAS HEMOGLOBINAS: 
○ A hemoglobina (Hb) é uma proteína com estrutura quaternária formada por quatro 
subunidades. 
○ Cada subunidade é formada por uma porção protéica (globina) e um grupo prostético 
(heme). 
○ No início do desenvolvimento intrauterino, as Hb embrionárias são substituídas pela Hb fetal 
(HbF) e posteriormente pela HbA, após o nascimento. 
○ A síntese das cadeias globínicas é controlada por grupamentos gênicos localizados nos 
cromossomos 16 (controla a síntese de cadeias alfa 1 e 2) e 11 (controla a síntese das cadeias delta 
e gama). 
○ HbA: Constituída por 2 cadeias alfa e 2 cadeias beta. 
○ HbA2: Constituída por 2 cadeias alfa e 2 cadeias delta. 
○ HbF: Constituída por 2 cadeias alfa e 2 cadeias gama. 
 
OBS: Todas são formadas por 2 cadeias alfa e 2 cadeias não alfa (proporção de 1:1). 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
EPIDEMIOLOGIA GERAL: 
→ Atualmente, as talassemias estão presentes em todo o mundo, apresentando prevalência relevante no 
Canadá, Estados Unidos, Brasil, Argentina, Índia, Austrália, dentre outros países. 
→ A maior prevalência de α-talassemia ocorre no Sudeste da Ásia e entre as populações originárias da 
costa oeste da África. 
→ As β-talassemias predominam numa ampla região que inclui a bacia do Mediterrâneo, Oriente Médio, 
Índia e Sudeste da Ásia. 
→ Aproximadamente 3% da população geral é portadora de um gene β-talassêmico. 
○ Esses genes são particularmente prevalentes na Itália e na Grécia. 
→ No Brasil, a doença predomina entre descendentes de italianos, gregos e africanos. 
→ A OMS calcula que ocorrem anualmente 10-20 mil novos casos de α-talassemia homozigótica, e o 
nascimento de 20-40 mil crianças com β-talassemia homozigótica (mais da metade deles, na Ásia). 
 
BETA-TALASSEMIAS: 
DEFINIÇÃO: 
→ As talassemias exibem grande heterogeneidade molecular, havendo diversos subtipos de genes β-
talassêmicos, que conferem gravidade, bem como variedades clínicas diferentes. 
→ O indivíduo afetado pode ser: 
○ Homozigoto: Tem dois genes β-talassêmicos. 
○ Heterozigoto: Tem somente um gene β-talassêmico. 
 
→ FORMAS CLÍNICAS DA β-TALASSEMIA: 
○ TALASSEMIA MAIOR (anemia de Cooley): 
• É a forma grave e dependente de transfusões (não consegue manter níveis adequados 
de Hb sem receber as transfusões). 
• Corresponde a homozigotos ou heterozigotos compostos (ou seja, possuem dois genes 
β-talassêmicos com defeitos moleculares diferentes). 
 
○ TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA: 
• Forma sintomática menos grave, com níveis de hemoglobina 8-10 g/dL. 
• Em geral, não dependente de transfusão. 
 
○ TALASSEMIA MENOR: 
• Pacientes heterozigotos, assintomáticos, normalmente detectados por alterações 
laboratoriais. 
 
FISIOPATOLOGIA: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
→ Todas as manifestações clínicas e hematológicas derivam do desequilíbrio da produção das cadeias 
de globina. 
○ Na β-talassemia homozigótica a síntese de cadeias β está ausente (denominada βo-talassemia) 
ou muito diminuída (denominada β+-talassemia). 
OBS: Nos casos de β+-talassemia, a quantidade de síntese residual pode variar de < 5% a quase 90% em 
relação ao normal (quadro clínico variável). 
→ A reduzida disponibilidade de cadeias β limita o número de moléculas completas de Hb por célula, 
causando MICROCITOSE e HIPOCROMIA. 
→ Ao passo em que há redução das cadeias β, ocorre aumento de cadeias α. 
○ As CADEIAS ALFA são insolúveis e precipitam nos eritroblastos, acarretando a maturação 
defeituosa e destruição celular, principalmente intramedular. 
○ As células anormais que não são destruídas na medula óssea e caem no sangue periférico são 
removidas rapidamente pelo baço e pelo fígado. 
 
→ O BAÇO aumenta gradativamente e exacerba a anemia pela hemodiluição. 
○ A anemia grave resultante desse processo estimula a produção de eritropoetina, causando 
expansão da medula óssea e hematopoese extramedular. 
○ Essa expansão leva a anormalidades esqueléticas e alterações metabólicas diversas. 
 
→ A HEMATOPOESE ACELERADA induz sinalização para aumentar a absorção de ferro no nível 
intestinal. 
○ Esse processo, associado à sobrecarga de ferro iatrogênica, secundária ao tratamento 
transfusional ao longo da vida leva à hemocromatose tecidual e suas complicações. 
 
PATOLOGIA MOLECULAR: 
→ Há mais de uma centena de alterações dos genes das globinas que determinam a talassemia. O efeito 
da mutação sobre a produção da cadeia de globina depende de seu efeito sobre a quantidade e a 
qualidade do mRNA: 
○ Suprimem ou reduzem a transcrição do DNA em mRNA. 
○ A transcrição está normal, mas o processamento do RNA inicialmente produzido no núcleo 
para formar o mRNA maduro não ocorre ou está reduzido. 
○ O mRNA é produzido em quantidade normal, mas tem um defeito na região codificadora que 
impede a tradução de uma cadeia peptídica de globina normal. 
 
→ Os DEFEITOS GÊNICOS DAS TALASSEMIAS podem ser agrupados em três categorias principais: 
○ Grandes deleções (de seiscentos a mais de 20 mil nucleotídeos). 
• São raras e incluem dois grupos de deleções parciais do gene β em que há completa 
ausência de síntese da cadeia β. 
○ Pequenas deleções ou inserções de uma, duas ou quatro bases. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Mutações de ponto: 
• As lesões moleculares responsáveis pelas β-talassemias são, em sua maioria, mutações 
pontuais que afetam a qualidade ou a quantidade do mRNA produzido. 
 
→ RNA NÃO FUNCIONAL: 
○ São βo-talassemias em que há produção de mRNA que não pode ser traduzido, porque: 
• Uma mutação pontual introduz, no mRNA, um códon de término, interrompendo a síntese 
proteica. 
• Uma deleção ou adição de uma, duas ou quatro bases, com deslizamento do quadro de 
leitura (frameshift mutation) do mRNA a partir do ponto da mutação, podendo surgir mais adiante um 
códon de término que interrompe a leitura. 
→ ANORMALIDADES NO PROCESSAMENTO DO RNA: 
○ O RNA inicialmente transcrito contém os éxons e os íntrons. A retirada dos íntrons é essencial para 
formar um mRNA funcional. Mutações nas uniões éxons-íntron (ou próxima a elas) impedem ou dificultam a 
retirada do íntron, originando β-talassemia. 
○ Algumas mutações internas no íntron ou na região codificadora podem trazer um efeito inverso 
criando um novo sítio (anômalo) de ruptura-união, e cada molécula de RNA poderá então ser processada 
por via normal (RNA funcional) ou alternativamente pela via anômala (mRNA não funcional). 
• Essas mutações causam β+-talassemia e a quantidade de cadeias β produzidas dependerá da 
proporção de moléculas de mRNA processadas pela via normal. 
→ OUTRAS ANORMALIDADES: 
○ Mutações nas regiões reguladoras que antecedem os genes (CAT box e TATA box) diminuem a 
eficiência da transcrição do mRNA, originando β+-talassemia porque a quantidade de mRNA está reduzida. 
○ Mutações do sinal de poliadenilação dificultam a adição da cauda poli-A ao mRNA, que se torna 
assim mais instável. 
→ DELTA-β-TALASSEMIAS: 
○ São causadas por deleçõesque eliminam ou inativam os genes δ e β, de forma que nos 
heterozigotos não há aumento de HbA2, mas sim de HbF. 
→ GAMA-DELTA-β-TALASSEMIAS: 
○ São deleções muito grandes, que se iniciam antes do gene e têm extensão variável. Em alguns 
casos, eliminam o gene β, mas em outros casos, conservam o gene β que, apesar de presente, está inativo. 
→ PERSISTÊNCIA HEREDITÁRIA DE HbF (PHHF): 
○ São situações assintomáticas em que persiste a síntese de quantidades apreciáveis de HbF 
durante a vida adulta. 
○ A síntese de cadeias de globinas é equilibrada, e não há manifestações clínicas. 
○ Podem ser pancelulares (ou seja, a HbF está distribuída homogeneamente em todos os eritrócitos) 
ou heterocelulares (alguns eritrócitos têm HbF e outros não). 
 
QUADRO CLÍNICO: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
→ INDIVÍDUOS HETEROZIGOTOS: 
○ São habitualmente assintomáticos, embora o defeito possa ser detectado por exames 
laboratoriais. 
→ HOMOZIGOTOS e HETEROZIGOTOS COMPOSTOS: 
○ São portadores de dois genes anormais e têm manifestações clínicas que podem variar desde 
anemia grave incompatível com a vida até formas benignas praticamente assintomáticas. 
 
→ ANEMIA: 
○ Com suas manifestações habituais de astenia, palidez e fraqueza muscular, taquicardia, sopros 
no precórdio, insuficiência cardíaca, menor desenvolvimento físico e sexual e maior suscetibilidade a 
infecções. 
○ Nos HOMOZIGOTOS constitui a manifestação mais importante, sendo em geral detectada no 
primeiro ano de vida. Níveis de hemoglobina < 7 g/dL são comuns e, na ausência de tratamento, produzem 
quadros clínicos muito exuberantes. 
○ Alguns pacientes, embora sintomáticos, mantêm níveis de hemoglobina mais elevados (7-10g/dL) 
e são classificados como TALASSÊMICOS INTERMEDIÁRIOS. 
○ Os HETEROZIGOTOS têm níveis discretamente diminuídos de hemoglobina, detectável em exame 
hematológico, mas habitualmente são assintomáticos. 
 
→ HIPODESENVOLVIMENTO SOMÁTICO E SEXUAL: 
○ Menor crescimento somático. 
○ Redução da massa muscular. 
○ Nos pacientes que alcançam a adolescência, há ausência ou retardo da maturidade sexual. 
 
→ HIPERPLASIA DA MEDULA ÓSSEA: 
○ Hiperplasia eritroide da medula óssea (↑ 7-30x). 
○ As principais consequências dessa grande massa de tecido medular são: 
• Desvio de uma grande fração do débito cardíaco, produzindo uma expansão de 70-100% 
do volume circulante e contribuindo para a anemia dilucional. 
• Grande consumo de energia e nutrientes pela medula óssea. 
• Aumento da absorção gastrointestinal de ferro. 
• Alterações ósseas. 
OBS: A hiperplasia da medula óssea é maléfica e ineficaz, uma vez que a maioria das células proliferantes 
é destruída na própria medula óssea, não atingindo a corrente sanguínea. 
• A destruição contínua dessa grande massa de precursores eritroides leva à liberação de enzimas 
intracelulares (p. ex, desidrogenase láctica) e ao aumento da produção de derivados dos ácidos 
nucleicos e da hemoglobina (p. ex., ácido úrico e bilirrubinas). 
 
→ ALTERAÇÕES ÓSSEAS, DENTÁRIAS, FACIAIS E ARTICULARES: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ A intensidade das anormalidades ósseas presentes reflete a gravidade da doença ou eficiência 
do tratamento. 
○ São particularmente evidentes no crânio e no rosto: 
• Protuberância da região frontal e das regiões malares. 
• Depressão na ponta do nariz e horizontalização dos orifícios nasais. 
• Hipertrofia dos maxilares tendendo a expor dentes e gengiva superiores. 
♦ Alterações que conferem ao indivíduo “cara de rato”. 
• Aumenta a facilidade de ocorrer fraturas esqueléticas. 
• Aspectos da radiografia: 
♦ Crânio com aspecto de fios de escova, por diversos fatores (p.ex., com a expansão 
medular, o osso fica rarefeito, além de uma menor absorção de vit. D pelos enterócitos e etc). 
 
→ ESPLENOMEGALIA E HIPERESPLENISMO: 
○ A esplenomegalia pode provocar trombocitopenia ou neutropenia, como também pode agravar 
a anemia devido à expansão do volume plasmático e à diminuição da sobrevida das hemácias próprias ou 
transfundidas. 
○ O aumento moderado do baço nos primeiros anos de vida pode regredir com as transfusões e 
muitos pacientes corretamente tratados não apresentam esplenomegalia. 
○ No entanto, as grandes esplenomegalias geralmente não regridem e, nesses casos, pode ser 
necessária a esplenectomia para reduzir a exigência de transfusões ou a trombocitopenia. 
 
→ SOBRECARGA DE FERRO: 
○ O excesso de ferro nos talassêmicos tem duas origens: Maior absorção intestinal e o ferro 
liberado das hemácias recebidas nas transfusões. 
○ As principais manifestações da sobrecarga de ferro dos talassêmicos são: Retardo no 
crescimento e na maturidade sexual, anormalidades endocrinológicas (p. ex, diabetes melito), 
escurecimento da pele e alterações cardíacas. 
○ As consequências do excesso de ferro são as CAUSAS DE MORTES MAIS FREQUENTES 
nos talassêmicos a partir da segunda década de vida. 
 
→ ALTERAÇÕES ENDÓCRINAS: 
○ Além do atraso no crescimento e da puberdade, estes pacientes podem apresentar diabetes e 
hipoparatireoidismo. 
 
→ ALTERAÇÕES CARDÍACAS: 
○ Atualmente, o uso regular de transfusões evita as alterações cardíacas que somente vão 
aparecer na adolescência ou na idade adulta, na dependência de quão rigoroso foi o uso de quelantes. 
• A cardiomegalia e a circulação hiperdinâmica dos primeiros anos de vida podem ser 
revertidas ou evitadas pelas transfusões. 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
→ ALTERAÇÕES HEPÁTICAS: 
○ O comprometimento hepático da enfermidade se deve ao excesso de ferro e à hepatite viral. 
• Nos adolescentes, são comuns lesões grosseiras dos hepatócitos, grandes grânulos de 
hemossiderina, número excessivo de trabéculas de colágeno e lesões cirróticas avançadas. 
♦ O uso regular de quelantes de ferro impede ou retarda a evolução das lesões 
hepáticas. 
• Outra causa de lesão hepática nos pacientes dependentes de transfusões são as hepatites 
virais dos tipos B ou C (podem ser adquiridas acidentalmente nas transfusões). 
○ Apesar de a morte por insuficiência hepática ser rara na talassemia, as lesões hepáticas podem 
determinar alterações do metabolismo hormonal, intolerância à glicose e níveis de ferritina sérica 
desproporcionalmente elevados. 
 
FORMAS CLÍNICAS: 
→ TALASSEMIA MAIOR OU MAJOR (Anemia de Cooley): 
○ As manifestações surgem durante o 1º ano de vida: 
• Menor aumento de peso, episódios de febre, diarreia, apatia, irritabilidade e palidez. 
○ O diagnóstico depende dos exames de laboratório da criança e dos pais. 
○ Nessa fase precoce, não há alterações ósseas e a esplenomegalia é discreta. 
○ As manifestações desaparecem com o início do tratamento correto e o crescimento se desenvolve 
normalmente. 
○ Na ausência de tratamento, o quadro clínico se agrava progressivamente, e a morte ocorre 
geralmente na 1ª década de vida. 
○ Atualmente são raros os talassêmicos maiores que não recebem tratamento, embora ainda sejam 
comuns os casos de crianças tratadas inadequada ou tardiamente, que demonstram somente parte das 
manifestações clínicas. 
 
→ TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA: 
○ Denominação que se aplica aos casos sintomáticos que não dependem de transfusões 
regulares, mantendo níveis de Hb de 7-10 g/dL espontaneamente. 
○ Resulta, em geral, da combinação de defeitos genéticos como homozigose para genes β+-
talassêmicos de menor gravidade ou de combinação do gene β-talassêmico grave com β+-talassemia 
particularmente benigna ou de associação de δβ-com β+-talassemia. 
○ As manifestações clínicas predominantes são grande esplenomegalia, redução da massa 
muscular, úlceras crônicas nas pernas e alterações faciais. 
• O crescimento de grandes massas de tecido hematopoético extramedular pode causar 
sintomas compressivos, como massas paravertebrais intratorácicas. 
• A anemia crônica pode se acentuar quando ocorrem infecções ou pela carência de folatos 
associada. 
 
→ TALASSEMIAMENOR OU MINOR (heterozigótica): 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Os heterozigotos β-talassêmicos são habitualmente assintomáticos, com níveis de Hb em média 
ligeiramente diminuídos. 
○ Reduções mais acentuadas dos níveis de Hb podem ocorrer na infância, na presença de 
infecções ou processos inflamatórios crônicos e durante a gravidez. 
○ Particularmente nos primeiros anos de vida, é necessária cautela para não confundir uma simples 
talassemia heterozigótica com uma forma mais grave dependente de transfusão. 
 
DIAGNÓSTICO: 
→ HOMOZIGOTO: 
○ Achados clínicos. 
○ Pais heterozigóticos. 
○ ALTERAÇÕES SANGUÍNEAS: 
• Anemia (Hb < 9,0 g/dL). 
• Hipocromia. 
• Anisopoiquilocitose intensa (variação no tamanho e formato dos eritrócitos). 
• Esquizócitos (i. e., eritrócitos fragmentados, com morfologia irregular ou nas formas de 
capacete, de mordida ou de triângulo). 
• Hemácias e eritroblastos com granulações basófilas. 
• Hemácias em alvo (não é patognomônico). 
• Eritroblastos. 
• Desvio à esquerda dos granulócitos. 
○ Quando há hiperesplenismo, pode ocorrer leucopenia ou, mais comumente, plaquetopenia. 
 
○ HEMOGLOBINAS: 
• ↑ HbF, em geral de 20-100% do total (em alguns casos muito benignos, pode ser tão baixa 
como 5%). 
• A HbA2 do paciente é muito variável, não tem valor diagnóstico (em contraposição, os pais, 
sendo heterozigotos, têm elevação da HbA2). 
• Padrão ouro: Eletroforese de globina. 
 
→ HETEROZIGOTO: 
○ Assintomáticos. 
○ Alterações sanguíneas: 
• Níveis de Hb ligeiramente diminuídos (10,5-13,0 g/ dL, mas podem ser mais baixos durante 
a gravidez ou nos primeiros anos de vida). 
• Microcitose e hipocromia com ferro sérico normal (ou, às vezes, ligeiramente elevado). 
○ HEMOGLOBINAS: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
• Aumento da HbA2 (3,5 a 6,0%). 
• HbF normal ou ligeiramente elevada (5%). 
• Existe uma forma rara em que HbA2 e HbF estão elevadas no heterozigoto. 
○ Na δβ-talassemia, o heterozigoto não tem aumento da HbA2, porém aumento da HbF de 5-15%. 
OBS: RAIO-X DE CRÂNIO → Fios de escova. 
TRATAMENTO: 
→ TALASSEMIA MAIOR: 
 ○ Com a introdução do tratamento adequado, a talassemia deixou de ser uma doença letal na 
infância (com sobrevida mediana < 5 anos), transformando-se em uma doença crônica, com 
desenvolvimento próximo ao normal e vida mediana >25 anos. 
○ Alternativamente, o transplante de medula óssea pode erradicar a doença, substituindo a medula 
anormal pelo tecido hematopoiético de doador saudável ou heterozigoto. 
○ TRANSFUSÕES: 
• Um programa regular de transfusões de sangue, procurando manter níveis de Hb >10 g/dL 
é acompanhado de efeitos favoráveis sobre o crescimento e a atividade física, redução da hiperplasia 
da medula óssea e, como consequência, redução ou ausência de deformidades ósseas e de 
esplenomegalia (o benefício é maior quanto mais cedo for iniciada). 
• É indicado transfundir 20 mL/kg de concentrado de hemácias (com menos de sete dias), 
isento de buffy coat ou usando filtros de leucócitos, a cada 3-4 semanas, procurando manter a 
concentração de hemoglobina pré-transfusional >10-12 g/dL. 
♦ Quando há sinais de sobrecarga cardíaca ou a concentração de hemoglobina é 
inferior a 5 g/dL, a quantidade a ser transfundida inicialmente deve ser reduzida para 5-10 
mL/kg, repetindo-se as transfusões após 2-3 dias. 
• O tratamento com transfusões deve ser iniciado assim que tenha sido estabelecido o 
diagnóstico de talassemia homozigótica e os níveis de hemoglobina tenham permanecido < 6,5-
7,0 g/dL por mais de duas semanas, na ausência de fatores intervenientes, como infecções. 
 
○ ESPLENECTOMIA: 
• A esplenectomia é medida auxiliar no tratamento da doença, a ser empregada quando há 
sinais de que as complicações sobrepujam os benefícios da presença do baço. 
• As indicações mais geralmente aceitas para a esplenectomia são: 
♦ Plaquetopenia. 
♦ Esplenomegalia vultosa, especialmente se acompanhada de dor ou desconforto 
abdominal. 
♦ Elevado consumo transfusional de sangue, excedendo 240 mL de hemácias/kg 
peso/ano para manter nível mínimo de Hb de 10 g/dL. 
• Complicações da esplenectomia: 
 ♦ Septicemia por Streptococcus pneumoniae ou outros germes gram-positivos, de 
evolução rapidamente fatal. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
→ Por isso, deve-se retardar a cirurgia, se possível, até os cinco anos de idade, 
aplicar vacina antipneumocócica antes da esplenectomia e usar antibioticoterapia 
profilática com penicilina oral, duas vezes ao dia, ou uma injeção de penicilina 
benzatina a cada 15-21 dias nos primeiros anos após a cirurgia ou até a adolescência. 
♦ Hipertensão pulmonar. 
 
○ TERAPÊUTICA QUELANTE: 
• O progressivo acúmulo de ferro no organismo, se deve a duas causas principais: 
Transfusões e aumento da absorção intestinal de ferro (↑ medular). 
• Manifestações clínicas como retardo do crescimento e insuficiências endócrinas surgem 
quando a sobrecarga atinge 0,75g de ferro/kg, ao passo que sobrecargas de 1,0-1,5 g/kg são 
incompatíveis com a vida. 
♦ Por isso, todo talassêmico tratado com transfusões tem de fazer tratamento regular 
com quelante de ferro, parenteral ou oral. 
 
○ APOIO PSICOLÓGICO: 
• A talassemia envolve importantes problemas psicológicos e sociais para o paciente e 
para a sua família. 
♦ Alguns desses problemas são resolvidos com o apoio do médico, outros podem 
exigir a participação de um psicólogo. 
• O paciente e a família devem ser esclarecidos sobre a natureza hereditária da doença, 
sua evolução, complicações e tratamento. 
• O benefício em longo prazo do uso da terapêutica quelante deve ser continuamente 
reforçado. 
→ QUELANTE PARENTERAL: 
○ A DESFERROXAMINA é utilizada no tratamento da doença há mais de trinta anos, tendo alta 
eficiência. 
• Algumas recomendações práticas ao uso da DF compreendem: 
♦ A dose recomendada é de 20-40 mg/kg/dia, 5-6 dias por semana, por infusão 
subcutânea lenta (8-12 horas) empregando bomba de infusão apropriada. 
♦ Doses maiores (200 mg/kg) podem ser usadas por via IV durante as transfusões. 
♦ A terapêutica quelante deve ser iniciada cerca de um ano após o início do 
programa de transfusões, quando a ferritina sérica atinge valores acima de 1.000–1.500 
µg/L. 
→ QUELANTES ORAIS: 
○ Não há ainda consenso quanto ao uso isolado de quelante oral para substituir o parenteral, mas 
parece haver vantagem na associação das duas formas de quelação. 
• DEFERIPRONE (Ferriprox): 75 mg/kg/dia dividido em três doses. 
• DEFERASIROX (Exjade): 5-20 mg/kg/dia, uma vez ao dia. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
• A adolescência representa período particularmente difícil, em especial quando há retardo do 
crescimento e da puberdade. 
♦ Nessa idade, os pacientes, com frequência, procuram abandonar a terapêutica 
quelante, o que deve ser evitado. 
 
○ TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA: 
• Único procedimento curativo. 
• As complicações são menores quando o transplante é realizado mais precocemente. 
• Quando o transplante é realizado antes que se desenvolvam as manifestações da 
sobrecarga de ferro ou de hepatite viral, a mortalidade em transplantes de doadores familiares 
HLA-idênticos é < 10%, mas as complicações (em especial rejeição e doença do transplante-verso-
hospedeiro) são mais frequentes em adultos. 
• Transplantes usando sangue de cordão umbilical são bem-sucedidos, pelo pequeno peso 
do receptor e menor risco de doença de enxerto versus hospedeiro (GVHD). Por isso, as famílias 
devem ser alertadas para o possível uso do sangue de cordão de um irmão recém-nascido para tratar 
o talassêmico. 
• A decisão de fazer o transplante deve ser tomada de comum acordo com a família, depois 
pesar as vantagens e riscos de um tratamento curativo, mas que tem complicações mortais ou 
altamente agressivas, em comparação com tratamento conservador muito exigente, acompanhado 
de complicações variáveis, mas que permite ao paciente alcançara idade adulta. 
 
 
→ TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA: 
○ Pacientes que mantêm Hb entre 7 e 9 g/dL são geralmente pouco sintomáticos e podem ser 
acompanhados sem transfusões. 
○ Porém, após a adolescência, a sintomatologia em geral se acentua, exigindo início de tratamento 
com transfusões regulares. As principais recomendações para esses pacientes são: 
○ TRANSFUSÕES: 
• Quando houver queda de hemoglobina durante gravidez ou infecção. 
○ ÚLCERAS DE PERNAS: 
• Devem ser tratadas com repouso, cuidados locais, transfusões e podem exigir a intervenção 
de cirurgia reparadora. 
○ TRANSFUSÕES REGULARES: 
• Se houver deformidades ósseas importantes, aumento progressivo do baço, úlceras de 
pernas persistentes ou insuficiência cardíaca. 
• Uma vez que se observa que o paciente passa a ser dependente de transfusões, essas 
não devem ser usadas irregularmente (“quando a anemia se acentua mais”), mas sim devem ser 
colocados em um regime de transfusão regular para manter Hb > 10 mg/dL. 
 
○ USO CRÔNICO DE QUELANTES: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
• Pois mesmo na ausência de transfusões regulares há acúmulo de ferro, suplementação de 
folatos e de vitamina C oral. 
○ ESPLENECTOMIA: 
• Quando houver plaquetopenia ou sintomas devido à grande esplenomegalia. 
• A esplenectomia pode ainda causar a elevação do nível espontâneo de Hb desses 
pacientes. Essa elevação, mesmo quando ligeira, pode acarretar significativa melhora clínica. 
 
→ TALASSEMIA MENOR: 
○ Os heterozigotos são clinicamente assintomáticos e habitualmente não exigem tratamento, 
apesar de apresentarem microcitose, hipocromia e níveis de Hb ligeiramente inferiores aos normais. 
○ A queda de Hb costuma acentuar-se em mulheres heterozigotas durante a gravidez, mas 
raramente necessitam de transfusões se forem tratadas de maneira apropriada para evitar carências 
concomitantes de ferro e folatos. 
 
→ COMPLICAÇÕES ADICIONAIS: 
○ A contaminação por hepatite C (devido às transfusões) associada à sobrecarga de ferro causa 
a FIBROSE HEPÁTICA. 
○ Crescimento físico retardado (especialmente a partir 2ª década de vida). 
○ Retardo ou ausência do desenvolvimento sexual. 
○ Alterações do metabolismo de carboidratos causadas por lesões no pâncreas e no fígado pela 
sobrecarga de ferro. 
• Pode resultar em diabetes melito. 
○ Pericardite, arritmias e insuficiência cardíaca. 
○ Osteoporose ou osteopenia e, como consequência, aumento da ocorrência de fraturas. 
• As causas são múltiplas: Hiperplasia da medula óssea, alterações endócrinas, sobrecarga 
de ferro, diminuição da absorção da vit. D, efeito da desferroxamina (quelante de metais) e restrição 
a exercício físicos. 
○ Tromboembolismo. 
 
α - TALASSEMIAS: 
→ DEFINIÇÃO: 
 ○ É menos frequente que as beta-talassemias. É causada por alterações no cromossomo 16. 
○ As α-talassemias são classificadas em dois grupos: 
• α0-TALASSEMIAS: Pode ser resultado da deleção de dois genes alfa (alfa1 e alfa2) 
inativados por deleção no mesmo cromossomo ou deleção do grupamento gênico inteiro junto com 
a principal sequência reguladora (HS-40) ou da deleção apenas do elemento regulador. 
• α+-TALASSEMIAS: Resulta de um único gene inativado por deleção (menos frequente). 
 
→ FISIOPATOLOGIA: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Os indivíduos normais têm quatro genes α ativos. 
○ Na α-talassemia há redução de cadeias alfa em relação às cadeias beta na vida fetal. 
○ Como há menor síntese de cadeias α, ocorre um excesso de CADEIAS NÃO α que se tetramerizam 
formando a HbH (β4), no adulto, ou Hb Bart’s (γ4), no recém-nascido. 
○ Com a ↓ das cadeias alfa, ocorre que as cadeias beta livres se agrupam em tetrâmeros (β4). A 
hemoglobina constituída por este tetrâmero é denominada HEMOGLOBINA H (HbH), a qual é instável e se 
precipita formando corpos de inclusão. 
• Esses corpos de inclusão são removidos pelo sistema retículo endotelial (SRE) resultando 
em anemia. 
 
○ Na FASE INTRAUTERINA, as cadeias que sobram são as cadeias gama que se agrupam 
formando tetrâmeros γ4 ou Hb Bart’s. 
OBS: As Hb Bart’s e HbH são ineficientes no transporte de oxigênio, por isso precipitam dentro do 
eritrócito, causando a destruição precoce da célula dentro da medula (eritropoiese ineficiente). 
 
→ FORMAS CLÍNICAS: 
○ As α-talassemias classificam-se em quatro quadros clínicos e de laboratório: Portador silencioso 
(três genes α ativos), traço α-talassêmico (dois genes α), enfermidade por HbH (resta apenas um gene α 
ativo). 
○ HIDROPISIA FETAL POR HB BART’S: 
• No homozigoto de α0-talassemia, como não há síntese de cadeias α, não há HbA nem HbF. 
O hemolisado contém unicamente Hb Bart’s e pequenas quantidades de HbH e Hb Portland ([2 γ2). 
• Ocorre morte intrauterina ao final da gestação ou poucas horas depois do nascimento. 
• Há uma grande hepatoesplenomegalia e edema semelhantes aos observados na 
enfermidade hemolítica do recém-nascido. 
• A enfermidade é frequente no sudeste da Ásia, China e Filipinas, não tendo sido observada 
na América Latina. 
 
○ DOENÇA POR HbH: 
• Nesses pacientes, somente um dos quatro genes α está ativo. 
• Na vida adulta predomina a HbA, acompanhada de 5-30% de HbH. No período neonatal, 
predomina a HbF com 10-20% de Hb Bart’s e pouca quantidade de HbH. 
• A HbH pode ser identificada por eletroforese ou pela coloração supravital de sangue com 
azul brilhante de cresil. 
• O quadro clínico é de uma talassemia maior ou intermediária: Anemia hemolítica crônica 
de gravidade variada, esplenomegalia e alterações ósseas. 
• O esfregaço sanguíneo mostra hipocromia e poiquilocitose. 
• A enfermidade foi descrita esporadicamente na América Latina, em Portugal e na Espanha. 
 
○ TRAÇO α-TALASSÊMICO: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
• Corresponde aos heterozigotos de α0-talassemia ou homozigotos α+-talassemia. 
• São clinicamente normais, porém apresentam microcitose e hipocromia no sangue, e no 
período neonatal têm cerca de 5-10% de Hb Bart’s. 
• Na vida adulta têm hipocromia e ferro sérico normal. Somente podem ser diagnosticados 
pela medida da relação sintética α/β de 0,7 ou por métodos de análise de DNA. 
○ PORTADOR SILENCIOSO: 
• Os heterozigotos de α+- talassemia podem ter 1-2% de Hb Bart’s no período neonatal e 
na vida adulta podem ter ligeira hipocromia de detecção difícil, ou o sangue periférico pode ser 
perfeitamente normal. 
• O único meio seguro de detecção é por métodos de DNA. 
 
→ TRATAMENTO: (semelhante à beta talassemia intermediária). 
○ HIDROPISIA FETAL COM HB BART’S: 
• Em geral, o neonato morre após o nascimento. 
○ DOENÇA DA HbH: 
• Em geral, não há necessidade de tratamento, sendo aconselhável orientar sobre evitar o 
uso de drogas oxidantes pelo risco de crise hemolítica. 
• Em alguns casos, podem ser necessárias transfusões sanguíneas e a esplenectomia 
está indicada em casos de hiperesplenismo. 
○ TRAÇO ALFA-TALASSÊMICO: 
• Não há necessidade de tratamento, sendo indicado acompanhamento ambulatorial regular. 
○ PORTADOR SILENCIOSO: 
• Não requer tratamento. 
 
2. ELUCIDAR A ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA (ESH): 
 
ESTRUTURA DA MEMBRANA ERITROCITÁRIA: 
→ A hemácia sadia tem a conformação discoide e a capacidade de deformidade e elasticidade. 
○ Essas características devem-se aos componentes da membrana dessa célula. 
→ A membrana eritrocitária é constituída por uma bicamada lipídica por onde se distribui grande variedade 
de proteínas e radicais glican, na sua maioria canais proteicos e receptores, que fazem protrusões em 
sua superfície, ligados covalentemente a outras proteínas e lípides, conferindo flexibilidade à membrana. 
→ As proteínas que compõe esse citoesqueleto são definidas como: 
 ○ INTEGRAIS: Normalmente, glicoproteínas que atravessam toda a dupla camada de lipídeos. 
 ○ PERIFÉRICAS: Formam o citoesqueleto eritrocitário, localizadas logo abaixo da bicamada 
fosfolipídica. 
→ O citoesqueleto é fundamentalpara a manutenção da forma bicôncava e da flexibilidade da hemácia 
e, consequentemente, para sua sobrevivência em circulação. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 ○ É constituído, basicamente, de ESPECTRINAS α e β (associadas à esferocitose hereditária), 
anquirina (banda 2.1), filamentos curtos de actina (banda 5), tropomiosina (banda 7), tropomodulina, aducina 
e proteínas 4.1, 4.2 (ou palidina), 4.9 (ou dematina) e p55. 
 
DEFINIÇÃO: 
→ A esferocitose hereditária (EsH) consiste em um grande grupo de anemias hemolíticas caracterizadas 
pela forma esférica do eritrócito - ESFERÓCITO. 
→ Ao longo do tempo, várias linhas de evidência indicaram que o defeito primário estaria na membrana 
da hemácia. 
 
EPIDEMIOLOGIA: 
→ A forma típica da doença tem prevalência de, aproximadamente, 1/3.500 na população geral. 
→ A forma leve ou assintomática está presente em, aproximadamente, 1% da população geral. 
 
ETIOPATOGENIA: 
→ Na EsH, o defeito celular primário é a perda da área de superfície da membrana em relação ao volume 
intracelular com: 
 ○ Formação de esferócitos. 
 ○ Redução da deformabilidade das hemácias. 
 • O esferócito não tem a mesma capacidade de atravessar a microvasculatura. 
 ○ Predisposição ao aprisionamento esplênico. 
→ A diminuição da superfície da membrana celular correlaciona-se com a gravidade da hemólise. 
→ Essa instabilidade intrínseca da membrana das hemácias pode ser corrigida por condições ótimas de 
pH e níveis de ATP. 
 
OBS: Em situações de icterícia obstrutiva ocorre diminuição da hemólise devido à seguinte situação: 
 ○ Ocorre captação de colesterol e fosfolípideos do plasma anormal pelas hemácias o que gera 
correção da fragibilidade osmótica, melhorando, assim, a sobrevida das hemácias. 
 
→ O grau de deficiência de ESPECTRINA nos eritrócitos é proporcional ao aumento da fragilidade 
osmótica e à instabilidade da dupla camada lipídica, sugerindo que a perda da área de superfície resulte 
de uma deficiência primária ou secundária da espectrina. 
→ Os defeitos da interação do citoesqueleto com a membrana (defeitos verticais), seriam responsáveis 
pela desestabilização da bicamada lipídica, com consequente perda da superfície da membrana. 
→ A perda da membrana ocorre devido à defeitos de proteínas responsáveis pela manutenção do 
citoesqueleto do eritrócito. 
→ Vários graus de deficiência de espectrina são detectados na maioria dos pacientes com EsH, mas o 
defeito molecular básico é heterogêneo e envolve, principalmente, mutações nos genes da: 
 ○ Anquirina, β-espectrina, banda 3 e proteína 4.2 (incomum). 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
OBS: Defeitos na α-espectrina parecem ser os mais raros e estão relacionados a uma forma grave e 
recessiva da doença. 
 • Nesses casos, um polimorfismo genético inibe a produção da α-espectrina, causando grave 
fragilidade nas hemácias. 
 • Essa condição não ocorre em heterozigotos, uma vez que a produção de α-espectrina é excessiva. 
 
→ SEQUESTRO ESPLÊNICO: 
 ○ O sequestro e a destruição esplênica da maioria dos eritrócitos podem ser explicados por: 
• Baixo pH plasmático na circulação do baço, comprometendo a deformabilidade dessas 
células. 
• Aumento do contato das hemácias com os macrófagos esplênicos que podem conduzir a 
alterações adicionais na membrana eritrocitária. 
 
QUADRO CLÍNICO: 
→ A EsH apresenta uma grande heterogeneidade clínica (problema para o diagnóstico): 
○ Dentro de uma mesma família. 
 ○ As manifestações clínicas diferem entre as fases da vida do indivíduo (p. ex., neonatos e adultos). 
→ Os graus das manifestações podem ser classificados como traço, leve, moderado, moderadamente 
grave e grave. 
 
→ FORMA ASSINTOMÁTICA: 
○ Os indivíduos assintomáticos, classificados como TRAÇO, normalmente, são diagnosticados 
acidentalmente. 
○ Apresentam discretas alterações laboratoriais, o que dificulta o diagnóstico. 
○ Pode ser observado discreto aumento da fragibilidade osmótica em hemácias incubadas. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Leve reticulocitose ou diminuição dos níveis de haptoglobina. 
 
→ FORMAS LEVES E MODERADAS (ou típicas): 
 ○ Mais frequentes. 
 ○ Pode cursar com hemólise compensada (reticulocitose para compensar a hemólise). 
 ○ Normalmente o diagnóstico é feito na fase adulta, quando o paciente cursa com sinas evidentes 
de esplenomegalia ou colelitíase (cálculos de bilirrubinato). 
 ○ São comuns nesses pacientes, icterícia com episódios de agravamento durante infecções. 
 ○ Nas formas leves, a esplenomegalia, icterícia e evidências laboratoriais de destruição acelerada 
das hemácias podem se mínimas ou ausentes e apenas a fragibilidade osmótica de hemácias 
incubadas encontra-se alterada. 
 
→ FORMAS MODERADAMENTE GRAVE E GRAVE: 
 ○ Ocorrem em, ao menos, 10% dos pacientes. 
○ Os indivíduos tendem a ficar dependentes de transfusão. 
○ Podem haver pacientes que desenvolvem ANEMIA HEMOLÍTICA GRAVE, dependente de 
transfusão e apenas parcialmente corrigida por esplenectomia. 
 
 
TRANSMISSÃO: 
→ Genética (hereditária). 
→ CLASSIFICAÇÃO: 
 ○ CARÁTER DOMINANTE: 
 • Mais comum (75%). 
 • Evolução clínica variável. 
 • Resposta favorável à esplenectomia (normalmente). 
 
 ○ CARÁRTER RECESSIVO ou MUTAÇÕES DE NOVO: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 • Corresponde a 25% dos pacientes. 
 • As hemácias desses pacientes são gravemente deficientes de espectrina. 
 
DIAGNÓSTICO: 
→ O diagnóstico pode ser difícil, em especial, quando não se encontra um padrão familiar. 
→ ESFREGAÇO DE SANGUE PERIFÉRICO: 
○ A análise morfológica dos eritrócitos demonstra porcentagens variáveis de microesferas, mas, 
ocasionalmente, a identificação dos esferócitos à microscopia óptica pode ser difícil. 
○ Raramente, podem ser observadas, no sangue periférico, hemácias de contorno irregular, células 
pinçadas, acantócitos (são eritrócitos contraídos com múltiplas projeções espiculadas) ou hemácias 
fragmentadas. 
○ Os esferócitos se apresentam como células mais arredondadas que as hemácias normais e 
apresentando seu centro preenchido. 
→ Cerca de 30% dos indivíduos com EsH não apresentam microesferócitos típicos no sangue periférico. 
→ HCM: 
 ○ >36% em mais de 50% dos pacientes. 
→ A ECTACITOMETRIA (técnica que avalia a 
deformidade eritrocitária) podem detectar hemácias 
densas (exame pouco disponível). 
→ TESTE DE FRAGIBILIDADE OSMÓTICA (ou 
resistência globular osmótica - RGO): 
○ É o mais sensível para o diagnóstico de 
esferocitose hereditária. 
○ Observa-se maior fragilidade dos 
esferócitos. 
○ Formas leves tem teste positivo apenas se 
realizado com hemácias incubadas. 
○ Como testes de rastreio da EsH, existe o teste da lise na presença glicerol acidificado (RGO) e 
o Pink teste. 
 
→ DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS: 
○ É mandatório afastar a suspeita de autoimunidade com teste de Coombs. 
 • Teste de Coombs positivo → Afasta EsH por não ser autoimune. 
 ○ Deficiências de proteínas de membrana e polimorfismos gênicos. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 
TRATAMENTO (TERAPÊUTICA DAS DOENÇAS DA MEMBRANA ERITROCITÁRIA): 
→ ÁCIDO FÓLICO (1 mg/dia): 
 ○ Deve ser administrado a todos os pacientes com doenças da membrana eritrocitária e hemólise 
crônica, a fim de prevenir anemia megaloblástica, malformação de tubo neural em fetos de gestantes 
com carência deste elemento e, possivelmente, trombose decorrente do acúmulo de homocisteína. 
 ○ A adição de ácido fólico em farinhas, como preconizado no Brasil, pode suprir essa necessidade. 
 
→ ESPLENECTOMIA TOTAL: 
 ○ Por laparotomia ou laparoscopia. 
 ○ Cura quase todos os pacientes com doença de membrana, eliminando a anemia e reduzindo a 
contagem de reticulócitos para valores próximos do normal. 
 ○ Pacientes com formas graves de doenças de membrana podem não obter remissão completa 
após a esplenectomia, mas certamente se beneficiarão do procedimento. 
 ○ O paciente deve ter >5 anos (diminuio risco de septicemia pós-esplenectomia). 
• Deve-se instituir antibioticoterapia profilática com penicilina (penicilina vis oral, 2x/dia ou 
penicilina benzatina IM a cada 3 semanas), por 2 anos (pelo menos). 
 ○ Vacinas anti-H. influenzae e Pneumococo pelo menos oito semanas antes da esplenectomia. 
 ○ Alguns países recomendam, em crianças, a administração da vacina antimeningocócica. 
 ○ COMPLICAÇÕES: 
• Septicemia pós-esplenectomia; riscos inerentes ao procedimento cirúrgico (infecção e 
sangramento); risco aumentado de doença cardíaca isquêmica; Oclusão de veia porta e mesentérica; 
↑ 6 a 8x o risco de IAM e AVC em pacientes com EsH (↑ crônico de plaquetas e/ou dos níveis de 
hemoglobina após o procedimento); Pancreatite (lesão da cauda do pâncreas durante a 
esplenectomia). 
 ○ INDICAÇÕES: 
• Pacientes com doença de membrana grave ou até moderada (apresentam redução da 
atividade física ou da vitalidade). 
• Indivíduos que desenvolveram úlceras de perna ou hematopoese extramedular. 
 
OBS: A ESPLENECTOMIA PARCIAL tem sido utilizada como terapêutica da EsH. Os resultados iniciais e 
em poucos pacientes têm demonstrando ausência das complicações, entretanto requer uma equipe 
capacitada. 
→ DIAGNÓSTICO DE EsH EM NEONATOS: 
○ Cerca de 50% dos pacientes com EsH apresentam icterícia neonatal e necessitam de fototerapia ou, 
mais raramente, exsanguinotransfusão. 
 ○ Nesse período, o diagnóstico é mais difícil, pois: 
 • As hemácias com HbF são mais resistentes à lise osmótica do que as dos adultos. 
 • A maioria das crianças tornam-se assintomáticas após algumas semanas de vida e raramente 
evoluem para EsH grave. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
3. COMPREENDER A ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE: 
 
DEFINIÇÃO DE HEMÓLISE IMUNE: 
→ A hemólise imune, caracterizada pela destruição precoce das hemácias devido à ação da resposta 
imunológica humoral (anticorpos e/ou complemento). 
→ Reação de hipersensibilidade tipo II (mediada por anticorpos IGM, IGG ou complemento). 
→ Se o setor eritroblástico da medula óssea não apresentar hiperplasia compensatória suficiente essa 
condição pode resultar em anemia. 
→ Quando a hiperplasia compensatória é adequada o paciente pode exibir sinais clínicos e 
laboratoriais de hemólise (p. ex, icterícia, esplenomegalia, aumento de reticulócitos, esferócitos e 
policromasia – aparência mais azulada das hemácias), entretanto, sem anemia. 
 
DEFINIÇÃO DE ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE (AHAI): 
→ É caracterizada pela destruição precoce das hemácias devido à fixação de imunoglobulinas ou 
complemento na superfície da membrana das hemácias. 
 
EPIDEMIOLOGIA: 
→ É a segunda citopenia imunológica mais frequente, atrás apenas da púrpura trombocitopênica 
imunológica/idiopática (PTI). 
→ Sua prevalência é cerca de 1 a 3:100 mil indivíduos. 
→ Normalmente acomete mulheres, em especial, >40 anos de idade. 
→ Existe um grande número de pacientes assintomáticos ao diagnóstico que só descobrem sua condição 
em exames rotineiros (p. ex., testes pré-transfusionais realizados antes de um procedimento cirúrgico). 
 
QUADRO CLÍNICO GERAL: 
→ Os sintomas iniciais são decorrentes da: 
○ Anemia causada pela hemólise. 
○ Efeitos secundários do quadro hemolítico. 
○ Doença primária que está causando a AHAI, tais como as doenças linfoproliferativas. 
 
CLASSIFICAÇÃO: 
→ A classificação de maior utilidade na clínica é baseada nos resultados dos testes imuno-
hematológicos. 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
AHAI CAUSADA POR ANTICORPOS A QUENTE: 
→ CLASSIFICAÇÃO: 
○ Para classificar em primária ou secundária, pode ser realizado o Teste de Antiglobulina Direto 
(TAD) o qual revela sensibilização eritrocitária in vivo por IgG. 
• Indivíduos normais possuem <50 moléculas de IgG por hemácia, enquanto que, em geral, 
as hemácias de pacientes com AHAI estão recobertas com grande quantidade de IgG. 
• O TAG em portadores de AHAI a quente só é positivo quando a quantidade de IgG é > 200 
moléculas. Desse modo, a detecção de autoanticorpos eritrocitários pode ser realizada por técnicas 
mais sensíveis (olhar o diagnóstico). 
○ A história clínica e o exame físico podem auxiliar na diferenciação entre AHAI primária da 
secundária. 
○ PRIMÁRIA ou IDIOPÁTICA: 
 • 50% dos casos. 
○ SECUNDÁRIA: 
• 20% por doenças linfoproliferativas (p. ex., leucemia linfocítica crônica ou linfoma não 
Hodking). 
 • 20% associado a colagenoses (p. ex., LES ou artrite reumatoide). 
 • Outras causas 10% (p. ex., carcinomas, hepatite, RCU, mielodisplasias). 
 
→ ASPECTOS GERAIS: 
 ○ Corresponde à maioria dos casos. 
○ A AHAI a quente é mediada por anticorpos eritrocitários da classe IgG: 
 • Subclasse IgG1 (98%). 
• Reagem contra antígenos do sistema Rh. A hemólise, normalmente, ocorre no baço. 
 ○ Reagem melhor à temperatura corpórea e são designados de AUTOANTICORPOS A QUENTE. 
 ○ Em geral, esses anticorpos não causam problema para a tipagem ABO, porém mostram 
reatividade contra todas as células do painel de hemácias-teste durante a fase de antiglobulina humana. 
 ○ Hemácias Rh-negativas podem ser classificadas como Rh-positivas devido à presença desse tipo 
de autoanticorpo. 
 
→ ETIOPATOGENIA: 
○ Com a finalidade de manter a tolerância aos próprios antígenos e uma resposta adequada aos 
antígenos estranhos, o sistema imunológico possui vários pontos de controle, central e periférico. 
• A quebra em algum ponto desse processo pode levar ao aparecimento de doenças 
autoimunes, como a AHAI. 
○ A patogênese dessa doença é complexa e envolve vários mecanismos, como: 
 
 
 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 
 ○ A destruição das hemácias é mediada, principalmente, por monócitos e macrófagos esplênicos 
que possuem receptores para a proteína Fc (FcyRII) das imunoglobulinas. 
 
○ ETAPAS DA DESTRUIÇÃO ERITROCITÁRIA: 
• A maioria das hemácias sensibilizadas sofre fagocitose parcial em sua passagem pelo 
baço. 
 • Ao retornar à corrente sanguínea, essa hemácia perde seu formato discoide e torna-se um 
esferócito (no processo de fagocitose parcial, a hemácia perde mais superfície do que volume). 
 
→ QUADRO CLÍNICO: 
 ○ Sinais e sintomas de anemia: Palidez, icterícia, indisposição, cansaço aos pequenos esforços e 
etc. 
 ○ O paciente pode cursar, também, com esplenomegalia (80% na AHAI primária). 
 • Em alguns casos, associada à hepatomegalia. 
 
→ DIAGNÓSTICO: 
 ○ LABORATÓRIO: 
 • ↓ hemoglobina (hemácias policromáticas). 
 • Esferocitose. 
 • Reticulocitose. 
 • O mielograma evidencia uma hiperplasia eritroblástica da medula óssea. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 • HEMÓLISE: 
 ♦ ↑ Bilirrubina indireta. 
 ♦ ↑ Desidrogenase lática (DHL). 
 ♦ ↓ Haptoglobina (catabolização da hemoglobina livre no plasma). 
 • Pode haver plaquetopenia e leucopenia. 
 
• TESTE ANTIGLOBULINA DIRETO (TAD): 
♦ O soro de antiglobulina humana poliespecífico contém anticorpos com atividade: 
 → Anti-IgG e anti-C3d (obrigatoriamente). 
 → Anti-C4, anti-IgM e anti-IgA. 
♦ Se o teste for positivo, deve ser repetido o teste com reagentes monoespecíficos. 
 
OBS: Testes mais sensíveis que o TAD → Teste de consumo de anticorpos que fixam complemento, teste 
de formação de rosetas, teste por radioimunoensaio, teste imunoenzimático (ELAT) e citometria de fluxo. 
 
• TESTE DE COOMBS DIRETO: 
♦ Positivo. 
♦ Evidencia que existem autoanticorpos ligados à superfície das hemácias. 
 
 
→ TRATAMENTO: 
 ○ TRANSFUSÃO DE CONCENTRADOS DE HEMÁCIAS: 
• Não é contraindicada, entretanto, fica reservada apenas em situações com risco de vida 
ou eventos cardíacos ou cerebrais causados pela anemia. 
• Existe grande dificuldade de achar concentrado de hemácias compatível. 
• A transfusão deve ser realizada em pequenas quantidades (alíquota de 100ml) e de forma 
lenta. 
• Para essa transfusão, o concentrado deve conter hemácias lavadas. 
♦ Essa “lavagem” é realizada com soro fisiológicoe objetiva a remoção do 
complemento de forma a diminuir a chance de haver reação transfusional. 
 
OBS: Cerca de 12-40% dos pacientes transfundidos podem ter reação hemolítica aguda ou tardia. 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
OBS: O paciente deve ser acompanhado atentamente durante todo o ato transfusional devido ao risco de 
agravamento da hemólise. 
 
 ○ CORTICOSTEROIDES: 
 • São realizados “pulsos”. 
 • PREDNISONA 1-2 mg/Kg/dia durante 3 a 12 meses. 
 • Em 60-70% dos casos, ocorre redução da hemólise. 
 • O aumento da Hb acontece por volta de 1-2 semanas (a partir daí, a dose deve ser 
progressivamente reduzida durante 30-120 dias, com remoção completa em até um ano). 
OBS: Em casos de hemólise fulminante, pode ser administrada Metilprednisolona EV (resultado mais 
rápido). 
OBS: Apenas 20% mantém remissão com a retirada dos glicocorticoides. 
 ○ ESPLENECTOMIA: 
 • Normalmente reservada para casos refratários ou dependentes de corticoide. 
 • Alguns desses pacientes necessitam de corticoide de manutenção. 
 • A morbimortalidade desse procedimento é baixa e o maior efeito adverso é o risco 
aumentado de infecções, principalmente em crianças e em AHAI secundária. 
OBS: Recomenda-se vacinação para Haemophilus influenzae tipo B, pneumococo e meningococo. 
 
→ Reposição de cálcio, folatos e vit. B12. 
 
AHAI CAUSADA POR ANTICORPOS A FRIO: 
→ ASPECTOS GERAIS e FISIOPATOLOGIA: 
○ Os anticorpos da classe IgM reagem melhor a frio. Tende a ter quadros mais graves. 
 • Ocorre acometimento de extremidades e partes mais frias do organismo. 
 ○ O FRIO proporciona mudanças de conformidade estrutural dos sítios antigênicos das 
hemácias que as tornam reativas à IgM. 
 ○ Ocorre, dessa maneira, aglutinação das hemácias nas extremidades. 
○ Indivíduos com essa patologia possuem autoanticorpos que, à temperatura ambiente, reagem 
com hemácias de qualquer grupo sanguíneo. 
→ PACIENTES REFRATÁRIOS À CORTICOIDE E ESPLENECTOMIA: 
 ○ Danazol (200-800 mg/dia). 
 ○ Anticorpo monoclonal anti-CD20 → Rituximabe (375 mg/m2/semana por 4 semanas). 
 ○ Ciclosporina (imunossupressor). 
 ○ Azatioprina (imunossupressor). 
 ○ Ciclofosfamida (imunossupressor). 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
OBS: Essa “temperatura ambiente” sendo designada para a AHAI a frio advém apenas do local onde foi 
conceituada, na Europa. 
○ A maioria dos autoanticorpos eritrocitários da classe IgM reage melhor em temperaturas mais 
baixas que a temperatura corpórea, e como aglutinam as hemácias são denominados de 
AUTOANTICORPOS A FRIO ou CRIOAGLUTININAS. 
 
→ QUADRO CLÍNICO: 
 ○ Os sintomas são causados pela aglutinação das hemácias nas extremidades que leva à redução 
do fluxo sanguíneo e à diminuição da oferta de oxigênio aos tecidos nas extremidades, ocasionando: 
• Cianose de nariz, orelha e dedos (cianose periférica). 
• Gangrena (raramente). 
OBS: Deve-se atentar para não confundir com o fenômeno de Reynaud (doenças reumatológicas). 
○ Hemólise intravascular (no fígado, pelas células de Kumppfer): 
 • Anemia (p. ex., palidez, fadiga, icterícia, indisposição, cansaço aos pequenos esforços). 
• Insuficiência cardíaca. 
• Esplenomegalia. 
 ♦ Menos frequente quando comparada à AHAI por anticorpos a quente. 
 
→ DIAGNÓSTICO: 
○ LABORATÓRIO: 
 • Anemia. 
 • Autoaglutinação espontânea*. 
 ♦ Ocorre ainda no tubo, devido à sua temperatura inferior à corpórea. 
 • Reticulocitose. 
○ Pesquisa de títulos séricos de crioglobulina. 
○ EXAME À BEIRA LEITO → Coloca o tubo com sangue na geladeira (aglutina), aquece (dissolve). 
○ TESTE DIRETO DE COOMBS: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 • Positivo. 
 
→ TRATAMENTO: 
 
 ○ TRANSFUSÃO DE HEMOCOMPONENTES AQUECIDOS: 
• Essa temperatura elevada idealmente garante que o concentrado de hemácias não será 
hemolizado pelo IgM. 
 ○ AQUECIMENTO DAS EXTREMIDADES DO PACIENTE: 
• Favorece que o paciente não sofra hemólise nas regiões distais do corpo – onde mais ocorre. 
• Dessa maneira, é fundamental deixar o paciente bem agasalhado. 
 
 ○ PLASMAFÉRESE: 
• Procedimento extracorporal no qual o sangue é separado nos seus componentes (plasma e 
elementos celulares) com a finalidade de remover elementos do plasma que possam ser 
responsáveis por doenças. 
• Nesse caso, o benefício é transitório. 
 
OBS: A corticoterapia oferece pouca melhora. 
OBS: A esplenectomia, bem como o uso de agentes alquilantes, não demonstraram resultados 
satisfatórios. 
→ Ao diagnosticar um paciente com AHAI por anticorpos a frio, a infecção recente por alguns 
patógenos deve ser investigada devido a sua frequente associação a essa patologia hematológica: 
 ○ Mycoplasma pneumoniae. 
 ○ Mononucleose infecciosa. 
 ○ HIV. 
 ○ Hepatites. 
 ○ Doenças linfoproliferativa. 
 ○ Presença de paraproteinemia monoclonal. 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 
DOENÇA DA AGLUTININA A FRIO: 
 
→ EPIDEMIOLOGIA: 
○ Patologia rara. 
○ Normalmente, acomete indivíduos >60 anos de idade. 
 
→ QUADRO CLÍNICO: 
○ Paciente apresenta quadro acentuado de acrocianose. 
○ Comumente, está associado a doenças linfoproliferativas. 
 • Hepatoesplenomegalia e adenopatia associadas. 
 
→ TRATAMENTO: 
 ○ Proteção ao frio. 
 • O aquecimento desse paciente resulta em melhora da hemólise. 
 ○ Uso de agentes alquilantes (p. ex., ciclofosfamida ou clorambucil). 
 ○ Controle da doença linfoproliferativa (causadora da doença). 
 • Por exemplo: Linfoma não Hodking. 
 
AHAI POR ANTICORPOS A FRIO APÓS INFECÇÃO: 
→ EPIDEMIOLOGIA: 
 ○ Patologia rara. 
 ○ Acomete adultos e crianças. 
 
→ ETIOLOGIA: 
 ○ Essa patologia é ocasionada por Mycoplasma pneumoniae ou mononucleose infecciosa. 
 
→ TRATAMENTO: 
 ○ Por se tratar de uma condição transitória e benigna, o tratamento consiste – basicamente – em 
medidas de suporte. 
 ○ Se for persistente: 
 • Corticoterapia. 
 • Plasmaférese. 
 
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA AGUDA A FRIO: 
→ DEFINIÇÃO: 
 ○ Consiste em uma AHAI a frio mediada por IgG. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 
→ EPIDEMIOLOGIA: 
 ○ Acomete crianças < 5 anos. 
 ○ Normalmente ocorre após IVAS. 
 
→ QUADRO CLÍNICO: 
 ○ Hemólise intravascular explosiva (intensa). 
 • Palidez, icterícia, febre, dor abdominal e hemoglobinúria. 
 ○ Sintomas gerais de gripe. 
 
→ DIAGNÓSTICO: 
 ○ Análise de sangue periférico: 
 • Policromasia, esferocitose e eritrofagocitose. 
○ Teste de Donath Landsteiner. 
 • Detecção do IgG específico para antígeno P (causador da doença). 
 • Nesse teste, o sangue é resfriado para permitir a ligação (IgG → antígeno P) e, então, 
aquecido para pesquisa de hemólise. 
 
→ TRATAMENTO: 
 ○ Por ser uma doença autolimitada, o tratamento consiste – basicamente – em medidas de suporte. 
 ○ Aquecimento do paciente. 
 • Resulta em melhora da hemólise. 
 ○ Se necessário, corticoterapia ou até transfusão aquecida. 
 
ANEMIA HEMOLÍTICA INDUZIDA POR DROGAS: 
→ As drogas podem induzir a formação de anticorpos dirigidos contra a própria droga ou contra antígenos 
intrínsecos às hemácias. 
 
→ MECANISMOS: 
 ○ ADSORÇÃO DA DROGA: 
 • A droga funciona como hapteno ligando-se a proteínas da membrana eritrocitária. 
OBS: Os HAPTENOS (antígenos não proteicos) são pequenas moléculas que jamais poderiam induzir uma 
resposta imune quando administradas sozinhas, mas que podem, quando acopladas a uma molécula 
carreadora. 
• Por conseguinte, há formação de anticorpos contra a droga ligada à hemácia, porém sem 
ativação do complemento. 
 • Por fim, quando ocorre, a hemólise é extravascular. 
 • Exemplo: Altas doses de penicilina endovenosa. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 
 ○ ADSORÇÃO DE IMUNOCOMPLEMENTOS: 
 • Anticorpos irão reagir com a droga e formarão imunocomplexos. 
 • Tais imunocomplexos serão adsorvidos por receptores nas hemácias. 
 • Por fim, essa adsorção pode ativar o sistema complemento e resultar em hemólise 
intravascular. 
OBS: As hemáciasrecobertas apenas com frações do sistema complemento são destruídas por fagócitos 
no espaço extravascular. 
 • Exemplos: Quinidina, fenacetina, cefalosporina de 3º geração. 
 
○ INDUÇÃO DA AUTOIMUNIDADE: 
 • Os fármacos irão induzir a formação de autoanticorpos que reagem com antígenos 
eritrocitários, em geral, relacionados ao grupo sanguíneo Rh. 
 • Esses autoanticorpos interferem na função de linfócitos T supressores. 
 ♦ Permite que os linfócitos B formem autoanticorpos eritrocitários. 
 • Tende a melhorar com a retirada da droga. 
 • Exemplos: α-metildopa ou procainamida. 
 
○ ADSORÇÃO NÃO IMUNOLÓGICA DE PROTEÍNAS: 
 • A droga liga-se à superfície das hemácias em pH neutro ou alcalino. 
 • O mecanismo envolvido independe do grupo β-lactamo o qual permanece livre para atrair 
várias proteínas plasmáticas (albumina, IgA, IgG, IgM e frações do complemento). 
 • Após serem atraídas, as proteínas (IgM, IgG e frações de complemento) são adsorvidas 
à superfície das hemácias. 
 • Nesse caso, a evolução para hemólise é rara. 
• Exemplo: Cefalosporina de 1º (p.ex., cefalotina) e 2º geração. 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
OBS: A ceftriaxona é pertence à 3º geração das 
cefalosporinas. 
 
QUADRO CLÍNICO: 
 
 ○ CIVD, SDRA, isquemia de órgãos, podendo 
evoluir à óbito. 
 
DIAGNÓSTICO: 
→ É de exclusão. 
→ Hemocultura. 
→ Exclui outras causas de choque. 
→ A remoção da droga não inibe imediatamente o 
imunocomplexo. 
→ É uma reação adversa, não esperada e rara.