Antianginosos - Ivabradina, trimetadizina e Consideraçoes finais

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Semana 3 – Antianginosos
Aula 4 - Ivabradina-trimetadizina e Consideraçoes finais
1. IVABRADINA
Revendo o potencial cardíaco:
- A coordenação da condução, que começa no nodo sinoatrial e vai até os ventrículos pela fibra de Purinje, é feita por um sistema de condução especializado. As células cardíacas devem a sua excitabilidade elétrica a canais na membrana plasmática que são voltagem dependente e seletiva para íons como Na+, Ca2+ e K+. 
- São 5 fases: fase 0, despolarização rápida; fase 1, repolarização parcial; fase 2, platô; fase 3, repolarização; fase 4; despolarização marca passo.
- fase 0 - acontece quando o potencial de membrana atinge o limiar de disparo critico (-60mv) no qual a corrente de sódio que passa pelos canais de sódio dependentes de voltagem se torna grande o bastante para despolarizar a célula. É a fase de despolarização rápida.
- fase 1 - Os canais se fecham e a corrente de Na+ é inativada, isso ocorre alguns milissegundos após a abertura. É uma repolarização parcial porque em seguida ocorre a abertura dos canais de Ca2+.
 - fase 2 - Os canais de de Ca2+ voltagem dependentes se abrem permitindo a ocorrência de um platô
- fase 3 - Ocorre a inativação da corrente de Ca+ que está entrando na célula e começa a abertura de canais de K+ que estarão saindo da célula. O potencial de membrana fica mais negativo e é a fase de repolarização
fase 4 - É o chamado potencial de marca-passo. É encontrado nos tecidos nodais e de condução. É causada pela combinação entre o aumento da corrente de entrada e diminuição da corrente de saída dos íons. O potencial de membrana fica muito negativo, a célula fica hiperpolarizada. A corrente de IF (é ativada nessa fase de hiperpolarização, começa a entrada de entrada de Na+ e K+ e o potencial de membrana vai aumentando até o limiar critico e recomeçar as fases.
- A ivabradina vai agir na fase 4, na corrente de despolarização caracterizada quando a celula esta hiperpolarizada. A inibição dos canais IF é parcial e nao causa bradicardia excessiva, tem preferencia pelo canal aberto e tem o uso dependente. Inibindo os canais IF há um deslocamento para a direita inibindo a frequencia cardiaca sem alterar o cronotropismo e o dromotropismo.
· EFEITOS CARDIOVASCULARES:	
- Diminuição da FC através do aumento da perfusão diastólica (aumenta a irrigação do tecido cardiaco)
- Efeitos específicos do nodo sinusal 
- Não altera o inotropismo ou dromotropismo
· EFEITOS ADVERSOS
- Altera a corrente retiniana (Ih) que é semelhante a If mas que gera fenomenos visuais chamada fosfeno. Ocorre a sensação de brilhos luminosos, principalmente quando se sai de um lugar escuro para um claro. É reversivel entao passa quando para de usar.
· ESTUDOS:
- Efeitos da ivabradina na tolerancia ao esforço: o paciente que usou ivabradina associado com betabloqueadores consegue fazer o teste de esforço por um tempo maior do que um paciente que so usou betabloqueador. Entao a angina limitante demora mais pra aparecer. Por isso a ivabradina pode ser associada ao betabloqueador, sendo util para pacientes que nao toleram betabloquadores.
· INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
- É metabolizada pela CYP3A4 então tem que tomar cuidado com o uso de fármacos inibidores/indutores desse sistema enzimático
2. Trimetazidina
- Em condições normais de repouso o musculo cardíaco consome ácido graxo para suprir a demanda de ATP (através betaoxidação). Quando os ácidos graxos entram no citosol da célula eles sao ativados na membrana mitocondrial externa pela conversao em tioester, vão se conjugar com a carnitina e entrar na matriz mitocondrial por transportadores específicos.Vai ter a beta oxidação que é a remoção dos grupos acetil dos acidos graxos, que vao entrar no ciclo de krebs. Os eletrons produzidos na b-oxidação e no ciclo de krebs vão ser usados para produção de ATP. A beta oxidação produz mais ATP que a via glicolítica, mas gasta mais O2. Entao a via glicolitica é mais eficiente.
- Em uma situação de isquemia o músculo aumenta a beta oxidação até não ter mais oxigenio, depois passa para os mecanismos anaerobicos gerando acido lático que vai sensibilizar os nociceptores e gerar angina de peito. Vai ter acidose celular, queda nos níveis de ATP, produção de radicais livres, perturbação das bombas de membrana (sobrecarga de cálcio e sódio no citoplasma) e, consequente, o aumento da rigidez da parece ventricular, diminuição da complacencia e compressão dos capilares.
- A trimetazidina inibe uma enzima da beta oxidaçao (uma tiolase), ou seja, inibe uma fase critica e consequentemente a betaoxidação. Muda o substrato preferencial da betaoxidação para a via glicolítica que é mais eficiente na relação consumo de O2 e geração de ATP, ela também aumenta a produçao da piruvato desidrogenase favorecendo ainda mais a via glicolítica. Nesse caso você produz menos ATP mas poupa mais oxigenio, o que é vantajoso para um paciente em isquemia.
· MECANISMO DE AÇÃO (Resumido)
- Inibe a tiolase e a betaoxidação, favorecendo o metabolismo oxidativo da glicose
- Aumenta a atividade da piruvato desidrogenase e favorece também a via glicolítica
- Protege a célula do acumulo de Na+ e Ca+ (evita sobrecarga, melhora rigidez das células e a complacência pq o excesso causa aumento da rigidez e diminuição da complacencia)
- Protege a célula da acidose celular.
- Efeito citoprotetor em outras vias: antifibrotico, antiapoptotico.
· AÇÃO CARDIOVASCULAR:
- Preservação dos níveis intracelulares de ATP
- Redução da acidose (menor produção de ácido latico) e radicais livres
- Citoproteção
· VANTAGENS TERAPÊUTICAS
- Diminui a frequência das crises anginosas e o consumo de nitratos orgânicos (quando usados associados! quanto menos nitrato orgânico melhor)
- Não modifica a FC e a PA em repouso ou durante exercício físico (o efeito é puramente metabólico e citoprotetor que aumenta a performance cardíaca porque poupa oxigênio)
· DIRETRIZES:
- Recomendado uso associado com outros antianginosos ou substituindo o nitrato de ação prolongada em pacientes ainda sintomáticos, mesmo com terapia otimizada e múltipla. (maior grau de recomendação)
-Uso como terapia única ou associada com nitratos, na intolerância aos betabloqueadores e antagonistas de cálcio.
· EFEITOS ADVERSOS
- Efeitos no trato gastrointestinal e raramente no SNC (desenvolvimento de uma síndrome parecida com Parkinson, são sintomas extrapiramidais em pacientes com parkinson já instalado ou susceptibilidade, pode melhorar quando suspende o uso)
- Devido ao efeito de cardioproteção, seu uso cada vez mais comum em pacientes com insuficiência cardíaca e disfunção ventricular esquerda porque ta associado a melhora da função cardíaca.
3. NOVOS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS:
- Ranolazina, Nicorandil e Alopurinol (somente o alopurinol é utilizado recomendado, sendo a 4ª opção de tratamento)
- Mecanismos de ação
Ranolazina
Nicorandil
Alopurinol
4. TERAPIA MECANOFARMACOLÓGICA - TRATAMENTO DE ANGINA DE PEITO GRAVE 
- Recomendado para pacientes em que os sintomas da angina persistem mesmo com o tratamento farmacológico e aqueles com médio e alto risco de eventos cardiovasculares (comprometimento importante da parede cardiovascular)
- Faz o cateterismo com ingestão de contraste para visualização da circulação coronariana, caso seja detectada obstrução é feita a angioplastia com o objetivo de desobstruir a arteria do paciente
- A angioplastia consiste em colocar um cateter com balão que é inflado dentro da região problemática e desobstrui as placas arterosclerótica. Podem usar stents farmacológicos que quando abertos facilitam o fluxo sanguíneo pelo vaso, isso envolve o uso de anticoagulantes e antiplaquetários por ser um processo pró trombotico. Pode usar inibidores da proliferação celular como (rapamicina, paclitaxel) porque poe haver proliferaçao da neo-intima.
- Esse paciente tem que fazer uma prevenção secundaria para um melhor prognóstico: AAS, Betabloqueador, Estatinas, iECA, anticoagulantes.
5. CIRURCIA DE REVASCULARIZAÇÃO DO MIOCÁRDIO - PONTE DE SAFENA
- Outra opção de terapia invasivaé a ponte de safeta, que consiste na retirada da veia safena da perna e colocação de um enxerto que transpassa o bloqueio aterosclerótico.
- Só é valido para pacientes em que o músculo cardíaco não está totalmente lesado.
- A indicação dessa cirurgia, nas síndromes coronarianas agudas tem como principal objetivo evitar o quadro de progressão para um infarto agudo e reduzir a mortalidade.
6. ISQUEMIA CARDÍACA E INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO
- Quando algumas fibras cardíacas não estão funcionando e outras estão muito fracas para bombear com muita força a capacidade de bombeamento global dos ventrículos é diminuída, e ocorre a chamada distensão sistólica (protuberância que se forma devido a dissipação da força de contração da parte funcional para a não funcional, ou seja, como a região isquêmica não se contrai ela dissipa a força de contração do restante do tecido funcional)
- Tem o desenvolvimento de fibrilação que é a despolarização e repolarização alterada e débito cardíaco diminuído, se o individuo ja tem insuficiência cardíaca pode ter edema pulmonar associado. Chamamos de choque cardiogênico.
- Na figura da direita vemos os estagios de recuperação após o infarto agudo. 
 Quando a area de isquemia é mais branda (coração da esquerda) pode ocorrer pouca ou nenhuma morte celular, mas parte do músculo cardíaco passa a não ser funcional em virtude da nutrição insuficiente pra sustentar a contração muscular. 
 Quando a área isquemica é extensa (coração da direita) algumas fibras musculares do centro da regiao afetada morrem rapidamente e pode estender essa circunferencia para a area nao funcional ao longo dos dias, porque nos dias seguintes as fibras ao redor sucumbem a essa isquemia prolongada. Ao mesmo tempo temos o desenvolvimento da circulação colateral e parte desse musculo nao funcional pode se recuperar ou morrer, dependendo do grau do infarto e do paciente. Nesse meio tempo você também pode desenvolver tecido fibroso entre as fibras mortas (porque a isquemia favorecer o crescimento de fibroblástos), gerando uma cicatriz fibrosa que pode ou não diminuir com o tempo (meses a anos). As áreas normais podem se hipertrofiar para compensar a area morta. Precisando de no minimo meses para recuperação do paciente.
7. COMPARAÇÃO DOS ANTIANGINOSOS E SUAS APLICAÇÕES CLÍNICAS:
- Na crise anginosa (seja pela angina de peito causada pela esclerose coronariana ou pelo espasmo coronariano) o protocolo é o uso de nitroglicerina sublingual devido ao inicio de ação rápido.
- A profilaxia se faz com betabloqueadores (principalmente na angina de esforço), bloqueadores de canais de Ca, Ivabradina/Trimetadizina e nitratos de longa duração.
- Melhora do prognóstico a longo prazo se dá com o uso de antiplaquetários, estatinas, iECA
8. DIRETRIZES:
Angina estável – betabloqueadores é a primeira opção
Angina instável - 
Angina variante -