Diuréticos - Resumo

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Semana 2 – Diuréticos
- O rim filtra o volume do fluido extracelular através dos glomérulos renais 16x ao dia (média) e os néfrons renais regulam com precisão o volume de fluido do corpo e sua quantidade de eletrólitos através dos processos de secreção e reabsorção.
- Os diuréticos aumentam a taxa de fluxo de urina e a excreção de Na+ e são usados para corrigir o volume e/ou a composição dos fluidos corporais em algumas doenças.
- A regulação precisa da osmolaridade do fluido corporal também é essencial.
· PRINCÍPIO DA AÇÃO DIURÉTICA:
- Os diuréticos são, por definição, os fármacos que aumentam a taxa de fluxo da urina. Entretanto, na clina eles também são usados para aumentar a taxa de excreção de Na+ (natriurese) e de algum ânion que o acompanha (geralmente Cl-). O NaCl no corpo é o principal determinante do volume de fluido extracelular e a maioria das aplicações clínicas dos diuréticos é direcionada para reduzir o volume de fluido extracelular ao reduzir o teor total de NaCl no corpo.
- Um equilíbrio positivo global de Na+ resultaria em uma sobrecarga de volume com edema pulmonar e um equilíbrio negativo global de Na+ resultaria na depleção de volume e colapso cardiovascular. Um desequilíbrio prolongado é incompatível com a vida.
- A natriurese gerada pelos diuréticos tem tempo finito devido alguns mecanismos compensatórios renais que equilibram a excreção de Na+ com a sua captação, gerando o freio diurético. Como exemplos temos a ativação do SNSimpático, ativação do SRAA, redução da PA, entre outros...
- Os diuréticos não alteram apenas a excreção de Na+, mas também podem modificar o controle renal de outros cátions (K+, H+, Ca2+, Mg 2+), ânions (Cl-, HCO3-, H2PO4-) e ácio úrico. Além disso, eles também podem alterar de maneira indireta a hemodinâmica renal.
· INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA:
- A acetazolamida é o protótipo dessa classe que tem limitado uso como diuréticos, mas desempenham importante papel no desenvolvimento dos conceitos fundamentais da fisiologia e farmacologia renais.
- Mecanismo de ação: As células epiteliais do túbulo proximal possuem grande quantidade da metaloenzima zíncica anidrase carbônica, que é encontrada nas membranas luminal e basolateral (tipo IV), assim como no citoplasma (tipo II). Esta enzima tem papel fundamental na reabsorção de NaHCO3 e na secreção ácida.
- No túbulo proximal, a energia livre no gradiente de Na+ estabelecido pela bomba de Na+ basolateral é usada por um antiporte de Na+ e H+ na membrana luminal para transportar o H+ no lúmen tubular em troca pelo Na+. No lúmen o H+ reage com o HCO3- filtrado para formar H2CO3 que se decompõe rapidamente em CO2 e H2O na presença da anidrase carbônica na borda em escova. A reação é lenta, mas a anidrase carbônica acelera milhares de vezes. O CO2 se difunde rapidamente pela membrana para a célula epitelial, onde reage com a agua pra formar H2CO3, reação catalisada pela anidrase carbônica citoplasmática. O H2CO3 formado é ionizado espontaneamente pra formar H+ e HCO3-, devido a baixa concentração de prótons na célula gerado pelo antiporte Na+-H+. Isso cria um gradiente eletroquímico para que o HCO3- saia da célula atravessando a membrana basolateral . O gradiente é usado para o HCO3- é usado por um simporte HCO3- e Na+ na membrana basolateral e que leva o HCO3- para o espaço intersticial.. O efeito global desse processo é o transporte de HCO3- do lúmen para o espaço intersticial, seguido pelo movimento da água (reabsorção isotônica). Concentrando Cl- no lúmen e, consequentemente, este se difunde no sentido do seu gradiente para o interstício através da via paracelular.
- Os inibidores da anidrase carbônica inibem as formas ligadas a membrana citoplasmática da enzima, causando anulação quase completa da reabsorção de NaHCO3 e água no túbulo proximal.
- Efeitos hemodinâmicos: os inibidores da anidrase carbônica aumentam a liberação dos solutos para a mácula densa. Este efeito ativa RGT, que aumenta a resistência da arteríola aferente e reduz o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular.
- Outras ações: a anidrase carbônica está presente em vários tecidos fora do ruim, incluindo olhos, mucosa gástrica, pâncreas, SNC e eritrócitos. Nos processos ciliares dos olhos a anidrase medeia a formação de grande quantidade de HCO3- e humor aquoso, sua inibição reduz a formação desse liquido e reduz a pressão intraocular.
- Absorção e eliminação: Os inibidores da anidrase carbônica se ligam intensamente a anidrase carbônica e, dessa forma, tecidos ricos nessa enzima terão maiores concentrações do fármaco após administração sistêmica.
- Efeitos adversos/Contraindicações: Esses inibidores são derivado da sulfonamida e, como outras sulfonamidas, podem provocar depressão da medula óssea, toxicidade cutânea, lesões renais semelhantes às da sulfonamida e reações alérgicas em pacientes hipersensíveis a sulfonamida. Os pacientes podem exibir sonolência e parestesias com grandes doses. A maioria dos efeitos adversos, contraindicações e interações medicamentosas é secundária a alcalinização da urina ou a acidose metabólica como: desvio da amônia de origem renal para a circulação (podendo induzir piora da encefalopatia hepática, sendo contraindicado para pacientes com cirrose), formação de cálculo e cólica uretral por causa da precipitação de sais de fosfato de cálcio na urina alcalina, piora da acidose metabólica ou respiratória (sendo contraindicados em pacientes com acidose hipercloremica ou grave doença pulmonar �obstrutiva crônica) e redução da taxa de excreção urinária de bases orgânicas fracas.
- Usos terapêuticos: Sua utilidade a longo prazo é comprometida pelo desenvolvimento de acidose metabólica. A principal indicação é glaucoma dispensados na forma de gotas oftálmicas. Epilepsia. Correção da acidose metabólica e alcalinização da urina.
· DIURÉTICOS OSMÓTICOS:
- São agentes livremente filtrados no glomérulo, sofrem limitada reabsorção pelo túbulo renal e são compostos com inércia farmacológica.
- São administrados em doses altas o suficiente para aumentar a osmolaridade do plasma e do fluido tubular.
- Exemplos: Glicerina, isossorbida, manitol (principal) e ureia.
- Mecanismo de ação: Eles atuam no túbulo proximal e na alça de Henle, com esta última sendo o principal local de ação. 
Ao extrair a agua dos compartimentos intracelulares os diuréticos osmóticos expandem o volume do fluido extracelular, reduzem a viscosidade do sangue e inibem a liberação de renina (aumento da osmolaridade tubular). Esses efeitos aumentam a taxa de fluxo sanguíneo renal e isso remove o NaCl e ureia da medula renal, reduzindo a tonicidade medular. As prostaglandinas também podem contribuir para a vasodilatação renal e para a retirada medular induzida pelos diuréticos osmóticos. Uma redução da na extração de água do RDD.
- Efeitos na excreção urinária: Os diuréticos osmóticos aumentam a excreção de quase todos os eletrólitos, incluindo Na+, +, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3- e fosfato.
- Efeitos hemodinâmicos: Eles aumentam o fluxo sanguíneo renal por diversos mecanismos. Um deles é atraves da dilatação da arteríola aferente
- Absorção e eliminação: A glierina e a isossorbida podem ser administrada pela via oral, enquanto manitol e ureia devem ser administrado pela via intravenosa.
- Toxicidade/efeitos adversos/contraindicações e interações medicamentosas: Essa classe é distribuída no fluido extracelular e contribuem com a osmolaridade extracelular. Dessa forma, a agua é extraída dos compartimentos intracelulares e o volume de fluido extracelular aumenta. Isso pode gerar edema pulmonar fraco em pacientes com insuficiência cardíaca ou congestão pulmonar. A extração de água também provoca hiponatremia, que pode explicar os efeitos adversos comuns: cefaleia, náusea a vomito. Por outro lado a perda de água com excesso de eletrólitos pode provocar hipernatremia e desidratação. São contraindicados para anúricos por causa de grave doença renal e para pacientes com sangramento craniano grave.
- Uso terapêutico: Síndrome de desequilíbrio dedialise. A remoção muito rápida de solutos do fluido extracelular pela hemodiálise leva a uma redução na osmolaridade do fluido, consequentemente, a agua se desloca para compartimento intracelular, provocando hipotensão e sintomas no SNC (cefaleia, náusea, inquietação, depressão do SNC, convulsão e caibras musculares). Os diuréticos aumentam a osmolaridade do compartimento do fluido extracelular e deslocam a agua de volta. Os diuréticos osmóticos também extraem água dos olhos e do cérebro, sendo utilizados para controlar a pressão intraocular durante os ataques agudos de glaucoma e para redução da pressão intraocular no pré ou pós operatório. Também podem reduzis edema no cérebro antes de neurocirurgias.
· DIURÉTICOS DE ALÇA - INIBIDORES DO SIMPORTE NA+-K+-2CL- 
- Essa classe inibe a atividade do simporte Na+-K+-2CL- no ramo ascendente espesso da alça de Henle, por isso são chamados assim.
- Embora o túbulo proximal reabsorva cerca de 65% do Na+ filtrado, os diuréticos que atuam somente nesse túbulo tem eficácia limitada, porque o ramo ascendente espesso tem uma maior capacidade de reabsorção e reabsorve grande parte do material rejeitado. Os diuréticos que atuam em locais depois do ramo ascendente espesso também possuem eficácia limitada porque apenas uma pequena porcentagem da carga de Na+ filtrada alcança estes locais mais distantes.
- Em contraste, os inibidores do simporte Na+-K+-2Cl- no ramo ascendente espesso são muito eficazes e por este motivo também são chamados de alta potência. Essa eficiência vem da combinação de dois fatores: 1- aproximadamente 25% da carga de Na+ filtrada é reabsorvida elo ramo ascendente espesso e 2- os segmentos do néfron depois desse ramo não possuem a capacidade de reabsorção pra recuperar o fluxo de material rejeitado que sai pelo ramo ascendente espesso
- Exemplos: Furosemida, piretanida, bumetanida, ácio etacrínico e torsemida.
- Mecanismos de ação: Essa classe atua principalmente no ramo ascendente espesso, aumentando a liberação dos solutos para fora da alça de Henle.
O simporte de Na+-K+-2Cl- captura energia livre do gradiente eletroquímico de Na+ estabelecido pela bomba basolateral de Na+ e fornece o transporte de K+ e Cl- para a célular. Os canais de K+ na membrana luminal fornecem uma vida de condução para a reciclagem apical deste cátion e os canais basolaterais de Cl- fornecem um mecanismo de saída basolateral para o Cl-.
As membranas luminais das células epiteliais no ramo ascendente espesso possuem possuem uma grande via de condução (canais) para o K+, portanto, a voltagem da membrana apical é determinada pelo potencial de equilíbrio para este íon e está hiperpolarizado. Em contraste, a membrana basolateral tem uma grande via de condução para Cl-, de modo que a voltagem da membrana basolateral é menos negativa que a do K+, ou seja, a condutância para Cl- despolariza a membrana basolateral. Isso resulta em uma diferença de potencial transepitelial de 10mV com o lúmen positivo em relação ao espaço intersticial. Essa diferença repele os íons e fornece uma força motriz importante para o fluxo paracelular destes cátions no espaço intersticial.
Os inibidores do simporte Na+-K+-2Cl- se ligam a esse simportador no ramo ascendente espesso e bloqueiam a sua função (se ligam ao loca de ligação do C- e impedem a entrada de Na+), fazendo com que o transporte de sal seja paralisado nesse segmento. Eles também vão inibir a reabsorção de Ca2+ e de Mg2+ no ramo ascendente espesso ao anular a diferença de potencial transepitelial que é a forma motriz predominante para reabsorção destes cátions.
- Efeitos na excreção urinária: Aumentam muito a excreção urinária de Na+ e Cl- (principalmente) além de Ca2+ e Mg2+. Administrados em doses excessivas podem causar desitração e depleção dos eletrólitos. Os fármacos derivados da sulfonamida (furosemida) possuem uma fraca atividade da anidrase carbonica, podendo aumentar a excreção de HCO3- e fosfato. Também aumentam a excreção de K+ e de ácido titulável, devido ao aumento da liberação de Na+ para o túbulo distal. Otros mecanismos que contribuem para potencializar a excreção de K e H inclem a potencialização de secreção do íon dependente do fluco elo ducto coletor, liberação de vasopressina e ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona.
Com o uso agudo eles aumentam a excreção de ácido úrico, enquanto que com o uso crõnico reduz a excreção do mesmo (devido a potencialização do transporte no tubulo proximal ou secundários a depleção de volume, levando ao aumento da reabsorção do ácido ou competição entre o diurético e o ácido pelo mecanismo secretor de ácido orgânico no túbulo proximal) Ao bloquear a reabsorção ativa de NaCl esses inibidores interferem com uma etapa critica no mecanismo que produz um interstício medular hipertônico. Portando, bloqueiam a capacidade do rim de concentrar urina durante a hidropenia. E também comprometem a capacidade do rim de excretar urina diluída durante a diurese da água.
- Efeitos hemodinâmicos: Os inibidores geralmente aumentam o fluxo sanguineo renal e o redistribuem para o cortex mediano. Esse aumento da capacitancia venosa envolve prostaglandinas vasodilatadoras, que diminuem a pré carga e aumentam a capacitancia venosa. Esses diuréticos são poderosos estimulants da liberação de renina por causa da interferência com o transporte de NaCl pela mácula densa e se ocorrer depleção do volume, da ativação reflexa do SNC e estimulaçao dos barorreceptores. 
- Outros efeitos: Os diureticos de alça podem ter efeitos vasodilatadores diretos, aumentando de forma aguda a caacitância venosa sistêmica e reduzindo a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Isso é benéfico para pacientes com edema pulmonar antes que ocorra diurese.
- Absorção e eliminação: Se ligam extensivamente a proteínas plamáticas,tendo liberação limitada desses fármacos para os túbulos pela filtração. Entretanto, são secretados de forma eficiente pelo sistema de transporte de ácidos orgânicos no túbulo proximal, e portanto obtem acesso a seus locais de ligação no simporte Na+-K+-2Cl- na membrana luminal do ramo ascendente espesso.
Aproximadamente 65% da furosemida é excretada inalterada e 35% é metabolizada (conjugação com ácido glicurônico nos rins). Assim, pacientes com doença renal e sem doença hepática deve ter ajuste de dose porque o tempo de 1/2 vida é prolongado. Por outro lado, a bumetanida apresenta metabolismo hepático significativo e a meia vida é prolongada pela doença hepática e não renal.
- Toxicidade/efeitos: A maioria dos efeitos ocorre por causa das anormalidades do equilíbrio de fluido e de eletrólitos. Uso exagerado pode provocar grave depleção do Na+ total do corpo que pode se manifestar como hiponatremia e/ou depleção do volume de fluido extracelular, associado a hipotensão, retroalimentação tubuloglomerular reduzida, colapso circulatório, episódios tromboembólicos e encefalopatia hepática, em pacientes com doença hepática. Alcalose hipoclorêmica. Hipopotassemia, que pode induzir arritmias cardíacas, principalmente quando usa glicosídeos cardíacos. Hipomagnesemia (fator de risco para arritmias) e hipocalemia.. Deve ser evitado o uso em mulheres pós menopausa com osteopenia devido a excreção de Ca2+ que pode ter efeitos prejudiciais no metabolismo ósseo. Ototoxicidade, comprometimento da audição. Aumento do ácido urico (podendo provocar gota) e hiperglicemia (precipitando o diabetes melito) e podem aumentar os níveis plasmáticos do colesterol LDL. Exantema, fotossensibilidade, parestesia, disturbio do TGI.
- Contraindicações: Grave depleção de Na+ e volume, hipersensibilidade às sulfonamidas e anúria não responsiva.
- Interações: podem ocorrer quando administrados com:
 - aminoglicosídeos (paclitaxel, carboplatina) - sinergismo da ototoxicidade
 - anticoagulantes - aumenta a atividade anticoagulante
 - glicosídeos digitálicos - aumenta arritmia induzida pelos digitálicos
 - lítio - aumento dos níveis plasmáticos do lítio
 - propranolol - aumento dos níveis plasmáticos desse fármaco
 - sulfonilureias- hiperglicemia
 - cisplatina - risco aumentado de ototoxicidade
 - AINES - diminui efeito diurético e toxicidade por salicilato quando administrados em altas doses destes
 - probenecida - resposta diurética reduzida
 - diuréticos tiazídicos - sinergismo da atividade diurética, profunda diurese
 - Anfotericina B - aumento na nefrotoxicidade e toxicidade e entensificação do desequilíbrio eletrolítico
- Uso terapêutico: Disponíveis em formulação oral e injetável. Uso principal é no tratamento de edema pulmonar agudo., porque o rápido aumento da capacitância venosa, junto com a rápida natriurese, gera redução na pressão de enchimento do ventrículo esquerdo e alivia o edema. Também são amplamente usados para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva crônica quando se deseja reduzir o volume de fluido extracelular para minimizar a congestão venosa e pulmonar. Também são usados para tratar hipertensão, reduzindo a pressão sanguínea (entretanto, essa classe é menos útil para a hipertensão que os diuréticos devido a meia vida curta de eliminação dos de alça)
· DIURÉTICOS TIAZÍDICOS - INIBIORES DO SIMPORTE NA+-CL-
- São benzotiadiazidas que aumentam principalmente a excreção de NaCl
- Atuam no túbulo contorcido distal, onde os locais de ligação da tiazida. O túbulo proximal pode ser um segundo lugar de ação.
- Mecanismo de ação: O transporte é acionado por uma bomba de Na+ na membrana basolateral. A energia livre no gradiente eletroquímico para Na+ é aproveitada por um simporte Na+-Cl- na membrana luminal que desloca o Cl- para a célula epitelial contra seu gradiente eletroquímico. O Cl- então sai da membrana de forma passiva por um canal de Cl-. Os diuréticos tiazídicos inibem o simporte Na+-Cl- e, nesse aspecto, a ligação dos íons a esse simporte modifica a inibição deste induzida pela tiazida, sugerindo que o local de ligação é compartilhado ou alterado pelos íons.
- Efeitos na excreção urinária: Os inibidores do simporte de Na+-Cl- aumentam a excreção de NaCl. Entretanto, sao moderadamente eficazes, porque cerca de 90% da carga de Na+ filtrado é reabsorvido antes de alcançar o tubulo contorcido distal. Também podem ser fracos inibidores da anidrase carbonica, aumentando a excreção de HCO3- e fosfato. Também vão aumentar a excreção de K+ e de ácido titulável pelo mesmo mecanismo descrito nos diuréticos de alça. Seu uso agudo aumenta a excreção de ácido úrico, e pelo uso cronico há redução pelos mesmos mecanismos também descritos nos diuréticos de alça. O uso agudo também aumenta a excreção de Ca2+, que diminui com o uso crônico. Isso ocorre devido a reabsorção proximal aumentada graças ao volume de depleção, assim como os efeitos diretos das tiazidas para aumentar a reabsorção no tubulo contorcido distal. Pode causar deficiencia de magnesio.
- Efeitos hemodinâmicos: Essa classe não afeta o fluxo sanguíneo renal e reduzem apenas variavelmente a taxa de filtração glomerular graças ao aumento da pressão intratubular. Como as tiazidas atuam em um ponto após a macula densa, eles tem pouco ou nenhuma influencia na retroalimentação tubuloglomerular.
- Outras ações: Eles inibem nucleotídeos cíclicos fosfodiesterases, o consumo de O2 pela mitocondria e a captação renal de acidos gráxos.
- Absorção e eliminação :Tem ampla faixa de meia vida. As sulfonamidas são ácidos orgânicos e, portanto, são secretadas no túbulo roximal através da vida de secreção de ácidos orgânicos. Alguns fármacos podem atenuar a resposta diurética a tiazidas ao completir pelo transporte para o tubulo proximal. A ligação com as proteínas plasmáticas é varia bastante entre os diuréticos tiazídicos e é esse parâmetro que determina a contribuição da filtração na liberação tubular de uma tiazida específica.
- Toxicidade, efeitos adversos: Raramente causam desordens no SNC, no TGI, hematológicas e dermatológicas. Impotência masculina acontece, mas é tolerável. Os efeitos mais graves estão relacionados com anormalidades do equilíbrio de fluido e eletrólitos, incluindo depleção do volume extracelular, hipotensão, hipopotassemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalose metabólica, hipomagnesemia, hiercalemia e hiperuricemia. Podem provocar hiponatremia fatal ou quase fatal.
Eles também reduzem a tolerância à glicose, e o DM latente pode ser desmascarado durante a terapia. O mecanismo da tolerância parece estar envolvido com a redução da secreção da insulina e alterações no metabolismo da glicose. A hiperglicemia pode estar relacionada com a depleção de K+, de modo que pode ser reduzida com a administração de K+. A hipopotassemia induzida pela tiazida compromete seu efeito anti-hipertensivo e a proteção cardiovascular. Também aumentam os níveis de HDL, colesterol total e triglicerídeos totais. 
- Contraindicação: pacientes hipersensíveis às sulfonamidas
- Interações: Diuréticos tiazídicos e quinidina => potencialmente letal => O prolongamento do intervalo QT causado pela quinidina pode levar ao desenvolvimento de taquicardia ventricular polimórfica ao acionar a atividade originada a partir de pós-despolarizações prévias. A hipopotassemia (provocada pela classe) aumenta o risco de taquicardia ventricular polimórfica induzida pela quinidina. Além disso, a alcalinização da urina pelas tiazidas aumenta a exposição sistêmica a quinidina ao reduz sua eliminação.
- Usos terapêuticos: São usados para o tratamento de edema associado a doença cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva), hepática (cirrose hepática) e renal (síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica e glomerulonefrite aguda). Em pacientes hipertensos eles reduzem a pressão arterial ao aumentar a inclinação da relação pressão renal-natriurese.
· DIURÉTICOS POUPADORES DE K+ - INIBIDORES DOS CANAIS DE NA+ DO EPITÉLIO RENAL
- Os únicos dois fármacos usados na clínica são triantereno e amilorida (bases orgânicas transportadas pelo mecanismo secretor de bases orgânicas no túbulo proximal). 
- Eles provocam pequenos aumentos na excreção de NaCl e geralmente são usados por causa de suas ações anticaliuréticas, para compensar os efeitos de outros diuréticos que aumentam a excreção de K+.
- Mecanismo de ação: As células principais no final do túbulo distal e no ducto coletor possuem, nas suas membranas luminais, canais de Na+ epiteliais que fornecem uma via de condução para entrada de Na+ na célula no sentido do gradiente eletroquímico criado pela bomba de Na+ basolateral. A maior permeabilidade da membrana luminal para Na+ despolariza esta membrana, mas não a membrana basolateral, criando uma diferença de potencial transepitelial negativo do lúmen, que fornece uma importante força motriz para secreção de K+ para o lúmen através de canais de K+ na membrana.
- Os inibidores da anidrase carbônica, diuréticos de alça e tiazídicos aumentam a liberação de Na+ para o final do túbulo distal o ducto coletor, uma situação que frequentemente está associada ao aumento da excreção de K+ e H+. É provável que a elevação da concentração luminal de Na+ na porção distal do néfron induzida por tais diuréticos aumente a despolarização da membrana luminal e potencialize o potencial negativo do lúmen, facilitando a excreção de K+.
- Além das células principais, também há células do tipo A intercaladas no ducto coletor. Essas células medeiam a secreção de H+ para o lúmen tubular através da H-ATPase luminal, que acidifica a região tubular e auxilia na despolarização parcial da membrana luminal. 
- O aumento da ativação do eixo R-A-A pelos diuréticos contribui também para a excreção de + e H+ induzida pelos diuréticos.
- A amiloirida bloqueia os canais epiteliais de Na+ na membrana luminal das células principais no final do túbulo distal e no ducto coletor.
- Efeito na excreção urinária: O bloqueio do canal de Na+ nessa parte do néfron aumenta levemente as taxas de excreção de Na+ e Cl-. Com a diferença de potencial negativa do lúmen há redução da taxa de excreção de K+, H+, Ca2+ e Mg2+. A concentração do volume pode aumentar a reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal, dessa forma, a administraçãocrônica pode reduzir a excreção de ácido úrico.
- Efeitos hemodinâmicos: possuem pouco ou nenhum efeito na hemodinâmica renal e não alteram a retroalimentação tubuloglomerular.
- Outras ações: amiloirida em concentrações maiores que as necessárias bloqueia o antiporte de Na+-H+ / Na+-Ca2+ / Na+-K+-ATPase.
- Absorção e eliminação: amiloirida é eliminada predominantemente pela excreção urinária do fármaco intacto. O triantereno é metabolizado extensivamente a um metabólito ativo e este é excretado na urina. A toxicidade do triantereno pode ser potencializada na doença hepática (redução do metabolismo do fármaco) quanto na insuficiência renal (redução da excreção urinária do metabólito ativo).
- Toxicidade e efeitos adversos, Contraindicações:
 - O efeito adverso mais perigoso é a hiperpotassemia, que pode ter risco de morte. Sendo contraindicado para pacientes com hiperpotassemia, ou que tem risco maior de desenvolver hiperpotassemia como pacientes com insuficiência renal, que usam outros diuréticos poupadores de K+, pacientes usano iECA ou suplementos de K+. Até o uso de AINES pode aumentar a probabilidade de hiperpotassemia em pacientes que usam essa classe.
 - Os fatores de risco para hiperpotassemia grave sao: idade avançada, terapia em altas doses, comprometimento renal, hiperaldosteronismo e tratamento com outros fármacos que comprometem a excreção renal de K+ (AINES e inibidores da ECA).
 - O monitoramento rotineiro do nivel sérico de K+ é essencial.
 - Pacientes com cirrose são propensos a desenvolverem megaloblastose por que a deficiência do ácido fólico e o triantereno (antagonista fraco do ácido fólico) pode aumentar a probabilidade deste evento adverso. Ele pode reduzir a tolerancia a glicose, induzir fotossensibilidade e está associado a nefrite intersticial e cálculos renais.
 - Ambos podem causar efeitos adversos no SNC, TGI, musculo esqueléticos, dermatológicos e hematológicos.
 - Os efeitos adversos mais comuns da amiloirida são náuseas, vômitos, diarreia e cefaléia. E os do triantereno são náusea, vômitos, cãibras nas pernas e tonturas.
- Usos terapêuticos: raramente sao usados como agentes únicos para edema ou hipertensão devio a leve natriurese induzida. De fato, cada um é comercializado em uma combinação de dose fixa com uma tiazida: triantereno ou amiloirida + hidroclorotiazida. A coadministração aumenta a resposta diurética e anti-hipertensiva dos fármacos. Mais importante, a capacidade dos inibidores do canal de Na+ em reduzir a excreção de K+ tende a contrabalançar os efeitos caliuréticos das tiazida/alça, resultando em valores plasmáticos normais de K+. Pode ser usado para tratar síndrome de Liddle. Ao inibir a absorção de Na+ das superfícies das células epiteliais das vias respiratórias, a amilorida aumenta a hidratação das secreções respiratórias e assim melhora a depuração mucociliar. A amilorida também é útil no tratamento do diabetes insípido nefrogênico induzido pelo lítio porque ela bloqueia o transporte de Li+ para as células do túbulo coletor.
· DIURÉTICOS POUPADORES DE K+ - ANTAGONISTAS DOS REEPTORES MINERALOCORTICOIDES/ALDOSTERONA
- Os mineralocorticoides provocam retenção de sal e água e aumentam a excreção de K+ e H+ ao se ligarem a receptores específicos.
- Exemplos de fármacos: espironolactona e eplerenona
- Mecanismo de ação: As células epiteliais no final do túbulo distal e do ducto coletor contém receptores mineralocorticoides citosólicos com uma alta afinidade pela aldosterona. Esses receptores são membros da superfamília de receptores de hormônios esteroides, hormônios tireoidianos, vitamina D e retinóide. A aldosterona entra na célula epitelial a partir da membrana basolateral e se liga ao receptor, esse complexo se desloca para o núcleo, onde se liga a sequências específicas de DNA (elementos responsivos a hormônios) e, portanto, regula a expressão de múltiplos produtos de genes chamados de proteínas induzidas da aldosterona. Consequentemente, o transporte transepitelial de NaCl é potencializado e a voltagem transepitelial negativa do lúmen é aumentada. O ultimo efeito aumenta a força motriz para secreção de K+ e H+ no lúmen tubular. Esses fármacos vão inibir de forma competitiva a ligação da aldosterona ao receptor e o complexo fármaco-receptor não é capaz de induzir a síntese de proteínas induzidas da aldosterona. Bloqueando assim os efeitos da aldosterona. São os únicos diuréticos que não exigem acesso ao lúmen tubular para induzir a diurese.
- Efeito na excreção urinária: A eficácia clinica é uma função dos níveis endógenos de aldosterona, quanto maior o nível maior o efeito sobre a excreção urinária. Os efeitos são semelhantes aos outros poupadores de K+.
- Efeitos na hemodinâmica renal: possuem pouco ou nenhum efeito na hemodinâmica renal e não alteram a retroalimentação tubuloglomerular.
- Outras ações: A espironolactona tem alguma afinidade pelos receptores de progesterona e androgênio e portanto induz efeitos colaterais como ginecomastia, impotência e irregularidades menstruais. A eplerenona tem afinidade muito baixa por esses receptores. Foi relatado que altas concentrações de espironolactona interferem com a biossíntese de esteroides ao inibir as hidrolases esteroidais (CYPS1 11A1, 11B1, 11B2, C21....).
- Absorção e eliminação: A espironolactona é parcialmente absorvida, é extensivamente metabolizada (mesmo durante primeira passagem pelo fígado), sofre recirculação êntero-hepática, liga-se intensamente a proteínas plasmática e tem tempo de meia vida curta (1,6h). Pacientes com cirrose aumentam o tempo de meia vida (9h).
- Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações: podem provocar hiperpotassemia com risco de morte. Sendo contraindicados para quem tem hiperpotassemia ou possui maior risco. Também pode induzir cirrose metabólica em pacientes com cirrose. Devido a sua afinidade por outros receptores de esteroides a espironolactona pode provocar ginecomastia, impotencia, libido reduzido, hirsutismo, engrossamento da voz e irregularidades menstruais. Também pode induzir diarreia, gastrite, sangramento gástrico e úlceras pepticas (sendo contraindicado para quem já tem ulceras pepticas). Os efeitos no SNC incluem sonolência, letargia, ataxia, confusão e cefaleia. Também pode provocar exantemas de pele e discrasias sanguíneas. Pode estar associado ao cancer quando usado de forma crônica. Inibidores da CYP3A4 podem aumentar os níveis de eplerenona e não devem ser administrados juntos.
- Interações: salicilatos - reduz a secreção tubular da carenona e a eficacia da espironolactona, alterando depuração de glicosídeos digitálicos. 
- Usos terapêuticos: Geralmente são coadministrados com diuréticos tiazidicos ou de alça para o tratamento de edema e hipertenção. Comercializada junto com hidroclorotiazida. Essa combinação resulta em uma maior mobilização do fluido do edema enquanto provocam menos perturbações na homeostase do K+. A espironolactona é util no tratamento de hipertensão resistente por causa do hiperaldosteronismo primario (adenomas da suprarrenal ou hiperplasia suprarrenal bilateral) e do edema refratário associado ao aldosteronismo secundário (insuficiente cardíaca, cirrose, sindrome nefrótica..). A espironolactona é o diurético de escola para pacientes com cirrose hepática.E quando adicionado a terapia padrão esse farmaco reduz a mortalidade e arritmias ventriculares em pacientes com insuficiência cardíaca.
ESCOLHA DO TRATAMENTO:
RESISTÊNCIA AOS DIURÉTICOS:
- Ocorre quando um edema é ou se torna refratário a um dado diurético. Se for resistencia a um diurético pouco eficaz, o uso deum mais eficaz resolve o problema. A resistencia aos diuréticos de alça é rara e pode ocorrer por varios motivos: coadministração de AINE (aumenta prostaglandinas e contraregula a perfusão renal reduzida) pagina 700 do arquivo