Patologia do Sistema endócrino

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PATOLOGIAPATOLOGIA
ALESSANDRA MORITAALESSANDRA MORITA
24
O Sistema Endócrino
ANIRBAN MAITRA
! HIPÓFISE
Manifestações Clínicas da Doença 
Hipofi sária
Adenomas Hipofi sários e 
Hiperpituitarismo
Prolactinomas
Adenomas das Células Secretoras do 
Hormônio do Crescimento (Somatotróficas)
Adenomas das Células Secretoras de 
ACTH (Corticotróficas)
Outros Adenomas da Adeno-hipófise
Hipopituitarismo
Síndromes da Neuro-hipófi se
Tumores Hipotalâmicos Suprasselares
! GLÂNDULA TIREOIDE
Hipertireoidismo
Hipotireoidismo
Cretinismo
Mixedema
Tireoidite
Tireoidite de Hashimoto
Tireoidite Subaguda (Granulomatosa)
Tireoidite Linfocítica (Indolor) Subaguda 
Doença de Graves
Bócio Difuso e Multinodular
Bócio Disfuso não Tóxico (Simples) 
Bócio Multinodular
Neoplasia da Tireoide
Adenomas
Carcinomas
Patogenia
Carcinoma Papilar
Carcinoma Folicular
Carcinoma Anaplásico (Indiferenciado)
Carcinoma Medular
Anomalias Congênitas
! GLÂNDULAS PARATIREOIDES
Hiperparatireoidismo
Hiperparatireoidismo Primário
Hiperparatireoidismo Secundário
Hipoparatireoidismo
Pseudo-hipoparatireoidismo
! PÂNCREAS ENDÓCRINO
Diabetes Melito
Diagnóstico
Classificação
Homeostase da Glicose
Regulação da Liberação de Insulina
Ação da Insulina e Vias de Sinalização 
de Insulina
Patogenia do Diabetes Melito Tipo 1
Patogenia do Diabetes Melito Tipo 2
Resistência à Insulina
Disfunção das Células !
Formas Monogênicas de Diabetes
Patogenia das Complicações do Diabetes
Morfologia do Diabetes e Suas 
Complicações Tardias
Características Clínicas do Diabetes
Neoplasias Endócrinas Pancreáticas
Hiperinsulinismo (Insulinoma)
Síndrome de Zollinger-Ellison (Gastrinomas)
1105
1106 CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino
O sistema endócrino consiste em um grupo de órgãos altamente 
integrados e distribuídos que orquestram um estado de equilíbrio 
metabólico, ou homeostase, entre os vários órgãos do corpo. A 
sinalização, através de moléculas extracelulares secretadas, pode 
ser classifi cada em três tipos – autócrino, parácrino ou endócrino 
– com base na distância sobre a qual os sinais atuam. Na sinali-
zação endócrina, as moléculas secretadas, que são frequentemente 
chamadas de hormônios, atuam em células-alvo que estão distan-
tes de seus locais de síntese. Um hormônio endócrino é frequen-
temente carreado pelo sangue a partir de seu local de liberação 
até seu alvo. Em resposta, o tecido-alvo frequentemente secreta 
fatores que regulam negativamente a atividade da glândula que 
produz o hormônio estimulante, um processo conhecido como 
retroalimentação de inibição.
Diversos processos podem perturbar a atividade normal do 
sistema endócrino, incluindo a síntese ou liberação danifi cada 
dos hormônios, interações anormais entre hormônios e seus 
tecidos-alvo e respostas anormais dos órgãos-alvo. As doenças 
endócrinas podem ser geralmente classifi cadas como (1) doenças 
de subprodução ou superprodução de hormônios e suas consequên-
cias bioquímicas e clínicas resultantes e (2) doenças associadas 
ao desenvolvimento de lesões de massa. Tais lesões podem ser não 
funcionais, ou podem estar associadas à superprodução ou sub-
produção de hormônios. O estudo das doenças endócrinas 
requer a integração dos achados morfológicos com os níveis de 
medições bioquímicas dos hormônios, seus reguladores e outros 
metabólitos.
Outras Neoplasias Endócrinas Pancreáticas 
Raras
! GLÂNDULAS SUPRARRENAIS
Córtex Suprarrenal
Hiperfuncionamento Adrenocortical 
(Hiperadrenalismo)
Hipercortisolismo (Síndrome de 
Cushing)
Hiperaldosteronismo Primário
Síndromes Adrenogenitais
Insuficiência Adrenocortical
Insufi ciência Adrenocortical Aguda 
Primária
Síndrome de Waterhouse-
Friderichsen
Insufi ciência Adrenocortical Crônica 
Primária (Doença de Addison)
Insufi ciência Adrenocortical Secundária
Neoplasias Adrenocorticais
Outras Lesões da Suprarrenal
Medula Suprarrenal
Feocromocitoma
! SÍNDROMES DAS NEOPLASIAS 
 ENDÓCRINAS MÚLTIPLAS
Neoplasia Endócrina Múltipla, Tipo 1
Neoplasia Endócrina Múltipla, Tipo 2
! GLÂNDULA PINEAL
Pinealomas
HIPÓFISE
A hipófi se é composta de dois componentes morfológica e fun-
cionalmente distintos: o lóbulo anterior (adeno-hipófi se) e o 
lóbulo posterior (neuro-hipófi se). A adeno-hipófi se constitui 
cerca de 80% da glândula. A produção da maioria dos hormônios 
hipofi sários é controlada predominantemente pela liberação de 
fatores estimulantes a partir do hipotálamo (Fig. 24-1), os quais 
são carreados para a adeno-hipófi se por um sistema vascular 
portal. A prolactina é a maior exceção; seu controle hipotalâmico 
primário é inibitório, através da ação da dopamina. O hormônio 
do crescimento hipofi sário também é diferente neste ponto, já 
que recebe tanto infl uências estimulatórias quanto inibitórias 
através do hipotálamo. Em cortes histológicos de rotina da ade-
no-hipófi se, encontra-se um arranjo celular colorido que contêm 
células com citoplasma eosinofílico (acidófi lo), citoplasma baso-
fílico (basófi lo) ou citoplasma fracamente corado (cromófobo) 
(Fig. 24-2). Anticorpos específi cos contra os hormônios hipofi sá-
rios identifi caram cinco tipos de células:
1. Somatotrófi cas, produtoras do hormônio do crescimento 
(HC): estas células acidofílicas constituem metade de todas as 
células produtoras de hormônios na adeno-hipófi se. 
2. Lactotrófi cas (mamotrófi cas), produtoras de prolactina: Estas 
células acidofílicas secretam prolactina, que é essencial para a 
lactação.
3. Corticotrófi cas: Estas células basofílicas produzem o hormô-
nio adrenocorticotrópico (ACTH), a pró-opiomelanocortina 
(POMC), o hormônio estimulador de melanócitos (MSH), as 
endorfi nas e a lipotropina.
4. Tireotrófi cas: Estas células basofílicas pálidas produzem o hor-
mônio estimulador da tireoide (TSH).
CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino 1107
5. Gonadotrófi cas: Estas células basofílicas produzem tanto o 
hormônio folículo-estimulante (FSH) quanto o hormônio 
luteinizante (LH). O FSH estimula a formação dos folículos 
de Graaf no ovário e o LH induz a ovulação e a formação do 
corpo lúteo no ovário. Os mesmos dois hormônios também 
regulam a espermatogênese e a produção de testosterona nos 
homens.
A neuro-hipófi se consiste em células gliais modifi cadas (cha-
madas de pituicitos) e processos axonais que se estendem desde o 
hipotálamo, passando pela haste hipofi sária, até o lóbulo poste-
rior (terminais axonais). Os dois hormônios peptídicos secretados 
pela neuro-hipófi se – a ocitocina e o hormônio antidiurético 
(ADH, também chamado de vasopressina) – são, na verdade, sin-
tetizados no hipotálamo e armazenados dentro dos terminais 
axônicos encontrados na neuro-hipófi se. Em resposta a um estí-
mulo apropriado, os hormônios pré-formados são liberados dire-
tamente na circulação sistêmica através dos canais venosos da 
hipófi se. Por exemplo, a dilatação da cérvice na gravidez resulta 
em liberação massiva de ocitocina, levando à contração do 
músculo liso uterino, facilitando o parto (trabalho uterino). Simi-
larmente, a ocitocina liberada pela estimulação do mamilo no 
período pós-natal atua no músculo liso que circunda os ductos 
lactíferos das glândulas mamárias e facilita a lactação. A ocitocina 
sintética pode ser administrada durante a gravidez para indução 
artifi cial do trabalho de parto. A função mais importante do ADH 
é conservar a água pela restrição da diurese durante períodos de 
desidratação e hipovolemia. A pressão sanguínea diminuída, 
sentida pelos barorreceptores (receptores sensíveis à pressão) no 
átrio cardíaco e nas carótidas, estimula a liberação de ADH. Um 
aumento na pressão osmótica do plasma detectada pelos osmor-
receptores também induz a secreção de ADH. Contrariamente, os 
estados de hipervolemia e de distensão atrial aumentada resultam 
em inibição da secreção do ADH.
HipotálamoTRH PIF 
(Dopamina)
CRH GHRH GIH 
(Somatostatina)
GnRH
TSH PRL ACTH GH FSH LH
 Haste
Anterior Posterior
Hipófise
FIGURA 24-1 Os hormônios liberados pela adeno-hipófise. A adeno-hipófise liberacinco hormônios que, por sua vez, estão sob o controle de 
vários fatores estimulatórios ou inibitórios liberados pelo hipotálamo. TSH, hormônio estimulador da hipófise (tireotrofina); PRL, prolactina; ACTH, 
hormônio adrenocorticotrófico (corticotrofina); GH, hormônio do crescimento (somatotrofina); FSH (hormônio folículo-estimulante); LH, hormônio 
luteinizante. Os fatores estimulatórios liberados são o TRH (hormônio liberador de tireotrofina), o CRH (hormônio liberador de corticotrofina), o 
GHRH (hormônio liberador de hormônio do crescimento) e o GnRH (hormônio liberador de gonadotrofina). As influências inibitórias hipotalâmicas 
compreendem o PIF (fator inibitório de prolactina ou dopamina) e o fator inibidor do hormônio do crescimento (GIH ou somatostatina).
A
FIGURA 24-2 A, Fotomicrografia da hipófise normal. A glândula é povoada por diversos tipos distintos de células contendo uma variedade de 
hormônios estimulatórios (tróficos). Cada um dos hormônios tem diferentes características de coloração, resultando em uma mistura de tipos 
celulares nas preparações histológicas de rotina. B, Imunomarcação para o hormônio do crescimento humano. 
1108 CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino
Manifestações Clínicas da Doença 
Hipofi sária
As manifestações clínicas da doença hipofi sária são as seguin-
tes:
Hiperpituitarismo: Surge do excesso de secreção dos hormô-
nios trófi cos. As causas do hiperpituitarismo incluem adenoma 
hipofi sário, hiperplasia e carcinomas da adeno-hipófi se, secreção 
de hormônios pelos tumores não hipofi sários e certos distúrbios 
hipotalâmicos. Os sintomas do hiperpituitarismo são discutidos 
posteriormente no contexto dos tumores individuais.
Hipopituitarismo: Surge da defi ciência dos hormônios trófi -
cos. Isso pode ser causado por processos destrutivos, inclusive 
lesão isquêmica, cirurgia ou radiação, reações infl amatórias e ade-
nomas hipofi sários não funcionais.
Efeitos de massa locais: Entre as primeiras mudanças referíveis 
aos efeitos de massa estão as anormalidades radiográfi cas da sela 
túrcica, inclusive a expansão selar, erosão óssea e ruptura do dia-
fragma da sela. Por causa da grande proximidade dos nervos 
ópticos e do quiasma da sela, as lesões hipofi sárias expansivas 
geralmente comprimem as fi bras cruzadas no quiasma óptico. 
Isso dá origem a anormalidades no campo visual, classicamente na 
forma de defeitos nos campos visuais laterais (temporais), conhe-
cidas como hemianopsia bitemporal. Além disso, uma variedade 
de outras anormalidades no campo visual pode ser causada pelo 
crescimento assimétrico de muitos tumores. Como qualquer 
outra massa intracraniana expansiva, os adenomas hipofi sários 
podem produzir sinais e sintomas de pressão intracraniana 
elevada, inclusive dor de cabeça, náusea e vômito. Ocasional-
mente, uma hemorragia aguda em um adenoma está associada a 
evidências clínicas de aumento rápido da lesão, uma situação 
apropriadamente chamada de apoplexia hipofi sária. A apoplexia 
hipofi sária aguda é uma emergência neurocirúgica, já que pode 
causar morte súbita (ver adiante).
As doenças da neuro-hipófi se frequentemente chamam a 
atenção clínica por causa da secreção aumentada ou diminuída 
de ADH.
Adenomas Hipofi sários e 
Hiperpituitarismo
A causa mais comum de hiperpituitarismo é um adenoma que surge 
no lobo anterior. Os adenomas hipofi sários são classifi cados com base 
no hormônio produzido pelas células neoplásicas, as quais são detec-
tadas por colorações imuno-histoquímicas (Tabela 24-1). Alguns 
adenomas hipofi sários podem secretar dois hormônios (com HC 
e prolactina, sendo a combinação mais comum), e raramente, os 
adenomas hipofi sários são pluri-hormonais. Os adenomas hipofi -
sários podem ser funcionais (i.e., associados com o excesso de hor-
mônio e as manifestações clínicas disto) ou não funcionais (i.e., 
demonstração imuno-histoquímica e/ou ultraestrutural da produ-
ção hormonal no nível do tecido, sem sintomas clínicos do excesso 
de hormônio). Causas menos comuns de hiperpituitarismo 
incluem carcinomas hipofi sários e alguns distúrbios hipotalâmicos. 
Os grandes adenomas hipofi sários, particularmente os não funcio-
nais, podem causar hipopituitarismo ao passarem do limite e des-
truírem o parênquima da adeno-hipófi se adjacente.
Os adenomas hipofi sários são geralmente encontrados em 
adultos, com um pico de incidência de 35 a 60 anos de idade. Eles 
são designados, um tanto arbitrariamente, como microadenomas
se tiverem menos de 1 cm em diâmetro e macroadenomas se exce-
derem 1 cm em diâmetro. É provável que os adenomas silenciosos 
e hormônio-negativos chamem a atenção clínica em um estágio 
mais avançado do que aqueles associados a anormalidades endó-
crinas e é, portanto, mais provável que sejam macroadenomas. 
Uma metanálise de estudos de necrópsia estima que a prevalência 
de adenomas hipofi sários na população seja de cerca de 14%, 
embora a grande maioria dessas lesões seja acidentalmente diag-
nosticada como microadenoma (“incidentaloma hipofi sário”).1
Com os recentes avanços nas técnicas moleculares, informa-
ções substanciais foram obtidas sobre as anormalidades genéticas 
associadas aos adenomas hipofi sários2 (Tabela 24-2):
TABELA 24–1 Classificação dos Adenomas Hipofisários
Tipo Celular 
Hipofisário 
Hormônio Tipo de Tumor Síndrome Associada*
Corticotrófico ACTH e outros peptídeos 
derivados de POMC
Adenoma de células 
secretoras de ACTH 
(corticotrófico) 
Síndrome de Cushing 
Síndrome de Nelson
Somatotrófico GH Adenoma de células 
secretoras de GH 
(somatotrófico) 
Gigantismo (crianças) 
Acromegalia (adultos)
Lactotrófico Prolactina Adenoma de células 
secretoras de prolactina 
(lactotrófico) 
Galactorreia e amenorreia (em mulheres) 
Disfunção sexual e infertilidade
Mamossomatotrófico Prolactina e GH Mamossomatotrófico Características combinadas do excesso de 
GH e prolactina
Tireotrófico TSH Adenoma de células 
secretoras de TSH 
(tireotrófico) 
Hipertireoidismo
Gonadotrófico FSH e LH Adenomas oncociticos, 
“célula nula”, 
gonadotróficos
Hipogonadismo, efeitos de massa e 
hipopituitarismo
ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; FSH, hormônio folículo-estimulante; GH, hormônio do crescimento; LH, hormônio luteinizante; POMC, pró-opiomelanocortina; 
TSH, hormônio estimulador da tireoide.
* Note que os adenomas não funcionantes em cada categoria se apresentam tipicamente com efeitos de massa acompanhados por hipopituitarismo decorrente da 
destruição do parênquima da hipófise normal. Essas características são particularmente comuns com adenomas gonadotróficos.
Adaptado de Ezzat S, Asa SL: Mechanisms of disease: the pathogenesis of pituitary tumors. Nat Clin Prac Endocrinol Metab 2:200-230, 2006.
CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino 1109
TABELA 24–2 Alterações Genéticas nos Tumores Hipofisários
Gene Mecanismo de Alteração Subtipo de Tumor Hipofisário
GANHO-DE-FUNÇÃO
Gs"
 Proteína cinase A (PKA)*
 Ciclina D1
 HRAS
Mutação ativante 
Mutações inativantes de PRKAR1A na linhagem 
germinativa (complexo de Carney), um regulador 
negativo da PKA
Superexpressão
Mutação ativante
Adenomas de GH
Adenomas de GH e prolactina
Adenomas agressivos
Carcinomas hipofisários
PERDA-DE-FUNÇÃO
 Menina* 
 CDKN1B (p27/KIP1)* 
 Proteína de interação com o 
 receptor aril hidrocarbono (AIP)*
 Proteína do retinoblastoma
Mutações inativantes de MEN1 na linhagem germinativa 
(neoplasia endócrina múltipla, tipo 1) 
Mutações inativantes de CDKN1B na linhagem 
germinativa (síndrome “semelhante a MEN-1”) 
Mutações inativantes de AIP na linhagem germinativa 
(síndrome da predisposição ao adenoma hipofisário 
[PAP]) 
Metilação do promotor do gene RB 
Adenomas de GH, prolactina e ACTH
Adenomas de ACTH
Adenomas de GH
Adenomas agressivos
ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; GH, hormônio do crescimento.
* Alterações genéticas associadas à predisposição familiar aos adenomas da hipófise.
Adaptado de Boikos AS, Stratakis CA: Molecular genetics of the cAMP-dependent protein kinase pathwayand of sporadic pituitary tumorigenesis. Hum Mol Genet 
16:R80-R87, 2007.
As mutações na proteína-G são possivelmente as anormalida-
des moleculares mais bem caracterizadas nos adenomas hipo-
fi sários. As proteínas G são descritas no Capítulo 3; aqui, serão 
revisadas suas funções no contexto do neoplasma endócrino. 
As proteínas G desempenham um papel crítico na transdução 
de sinais, na transmissão de sinais de receptores específi cos de 
superfície celular (p. ex., o receptor para GHRH) para efetores 
intracelulares (p. ex., adenil ciclase), que então gera mensageiros 
secundários (p. ex., o monofosfato de adenosina cíclico, AMPc). 
Estes são proteínas heterotriméricas, compostas de uma subu-
nidade-" específi ca que se liga ao nucleotídeo guanina e inte-
rage tanto com receptores da superfície celular quanto com 
efetores intracelulares (Fig. 24-3); As subunidades-! e -# são 
ligadas não covalentemente à subunidade-" específi ca. A Gs é 
uma proteína G estimulatória que tem um papel fundamental 
na transdução de sinais em diversos órgãos endócrinos, inclu-
sive a hipófi se. A subunidade-" da Gs (Gs") é codifi cada pelo 
gene GNAS, localizado no cromossomo 20q13. No estado 
basal, a Gs existe em um estado inativo, com o difosfato de 
guanosina (GDP) vinculado ao sítio de ligação do nucleotídeo 
guanina da Gs". Ao interagir com o receptor de superfície 
aderido ao ligante, o GDP se dissocia, e o trifosfato de guano-
sina (GTP) se liga à Gs", ativando a proteína G. A ativação da 
Gs" resulta na geração de AMPc, o qual atua como um potente 
estímulo mitogênico para uma variedade de tipos celulares 
endócrinos (tais como as somatotrófi cas e corticotrófi cas da 
hipófi se, as células foliculares da tireoide e as células paratire-
óideas), promovendo a proliferação celular e a síntese e a secre-
ção hormonal. A ativação da Gs" e a geração resultante de 
AMPc são transitórias devido à atividade intrínseca da GTPase 
na subunidade-", que hidrolisa GTP em GDP. Uma mutação 
na subunidade-" que interfere com sua atividade intrínseca de 
GTPase irá, portanto, resultar em uma ativação constitutiva da 
Gs", uma geração persistente de AMPc e uma proliferação celular 
descontrolada (Fig. 24-3). Aproximadamente 40% dos adeno-
mas de células somatotrófi cas abrigam mutações no GNAS
que anulam a atividade GTPásica da Gs". Além disso, as muta-
ções no GNAS também foram descritas em uma minoria de 
adenomas corticotrófi cos; contrariamente, as mutações no 
GNAS estão ausentes em adenomas tireotrófi cos, lactotrófi cos 
e gonadotrófi cos, já que sua respectiva liberação hipotalâmica 
de hormônios não medeia suas ações através das vias depen-
dentes de AMPc. 
A maioria esmagadora de adenomas hipofi sários é esporádica 
em sua natureza, e somente cerca de 5% dos casos surgem 
como resultado de uma predisposição hereditária. Quatro 
genes foram identifi cados até agora como causa de adenoma 
hipofi sário familiar: MEN-1, CDKN1B, PRKAR1A E AIP.3 As 
mutações inativadoras do gene MEN-1 no cromossomo 11q13 
são responsáveis pela síndrome da neoplasia endócrina múlti-
pla tipo 1 (MEN-1, discutido em detalhes adiante). O produto 
do gene MEN-1 é a proteína supressora de tumor menina, e 
indivíduos com a síndrome do MEN-1 desenvolvem tumores 
em múltiplos órgãos endócrinos, inclusive na hipófi se. Apro-
ximadamente um terço dos pacientes com MEN-1 desenvolve 
adenomas hipofi sários, mais comumente tumores secretores 
de HC, prolactina ou ACTH. Em contraste, as mutações somá-
ticas de MEN-1 são raras em tumores hipofi sários esporádicos. 
O produto do gene CDKN1B no cromossomo 12q3 é o regu-
lador do ponto de checagem do ciclo celular p27 ou KIP1; as 
mutações no CDKN1B na linhagem germinativa são respon-
sáveis por um subgrupo de pacientes com uma síndrome 
“semelhante à MEN-1” que não apresenta as anormalidades 
de MEN-1.4 O gene da subunidade regulatória 1" da proteína 
cinase A (PRKAR1A) no cromossomo 17q24 está mutado em 
pacientes com o complexo de Carney, um distúrbio autossô-
mico dominante caracterizado por tumores hipofi sários ou 
outros tumores endócrinos. Este gene codifi ca um supressor 
de tumor que regula a atividade da proteína cinase A, um 
mediador negativo da sinalização dependente de AMPc. Logo, 
a perda da função da proteína PRKAR1A leva à ativação ina-
propriada dos alvos celulares do AMPc, grifando ainda mais a 
importância da via deste mensageiro secundário na neoplasia 
hipofi sária. A proteína de interação com o receptor aril hidro-
carbono (AIP) no cromossomo 11q é um gene predisponente 
do adenoma hipofi sário descrito recentemente. Pacientes com 
mutações no AIP na linhagem germinativa apresentam com 
frequência acromegalia decorrente de um adenoma secretor de 
HC subjacente, e são tipicamente mais jovens (< 35 anos de 
idade) no momento do diagnóstico do que os pacientes com 
1110 CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino
adenoma HC esporádico.5 O mecanismo preciso pelo qual a 
proteína AIP atua como um supressor de tumor na hipófi se 
não é conhecido. Nem todas as pessoas com mutações no AIP
na linhagem germinativa têm um histórico familiar positivo 
para tumores hipofi sários como consequência de penetrância 
incompleta. A imuno-histoquímica para a AIP é recomendada 
nos adenomas HC que surgem em pacientes mais jovens, já 
que as mutações associadas a adenomas tipicamente causam 
ausência na expressão da proteína. As mutações somáticas 
desses quatro genes são raramente encontradas em adenomas 
hipofi sários esporádicos.
As anormalidades moleculares associadas a comportamento 
agressivo incluem aberrações nos genes do ponto de checagem 
do ciclo celular, tais como uma superexpressão de ciclina D1, 
mutações no p53 e silenciamento epigenético do gene do reti-
noblastoma (RB1). Além disso, as mutações ativantes do onco-
gene HRAS são observadas em carcinomas hipofi sários raros 
(ver adiante).
Morfologia. O adenoma hipofisário típico é uma lesão 
mole, bem circunscrita, que pode estar confinada à sela 
túrcica. Lesões maiores tipicamente se estendem supe-
riormente através do diafragma da sela na região supras-
selar, onde frequentemente comprimem o quiasma óptico 
e as estruturas adjacentes, tais como alguns dos nervos 
craniais (Fig. 24-4). Ao se expandirem, os adenomas 
frequentemente erodem a sela túrcica e os processos 
clinoides anteriores. Em até 30% dos casos, os adenomas 
não são macroscopicamente encapsulados e infiltram os 
tecidos vizinhos, como os seios cavernoso e esfenoide, 
a dura e, ocasionalmente, o próprio cérebro. Tais lesões 
são chamadas de adenomas invasivos. Como esperado, 
os macroadenomas tendem a ser invasivos mais frequen-
temente do que os tumores menores. Focos de hemorra-
gia e necrose também são mais comuns nesses adenomas 
maiores.
Histologicamente, os adenomas hipofisários típicos 
são compostos de células poligonais relativamente unifor-
mes arranjadas em lâminas ou cordões. O tecido conjun-
tivo de suporte, ou reticulina, é esparso, responsável pela 
consistência gelatinosa e mole de muitas dessas lesões. 
A atividade mitótica é geralmente esparsa. O citoplasma 
das células constituintes pode ser acidofílico, basofílico 
ou cromofóbico, dependendo do tipo e da quantidade de 
produtos secretórios nas células, mas é geralmente uni-
forme por todo o tumor. Este monomorfismo celular e a 
ausência de uma rede de reticulina significativa distin-
guem os adenomas hipofisários do parênquima da adeno-
hipófise não neoplásica (Fig. 24-5). O comportamento 
biológico do adenoma não pode ser sempre confiavel-
mente predito a partir de sua aparência histológica. Um 
subgrupo de adenomas hipofisários demonstra uma ati-
vidade mitótica intensa e a coloração de mais de 3% dos 
núcleos com o marcador de proliferação Ki-67; esses 
tumores geralmente também demonstram uma ampla 
imunorreatividade nuclear ao p53 nas células neoplási-
cas, uma característica que se correlaciona com a pre-
sença de mutações no p53. Recomenda-se que os 
adenomas com este perfil sejam classificadoscomo ade-
nomas atípicos, já que estes tumores têm alta propensão 
para um comportamento agressivo, inclusive invasão e 
recorrência.
FIGURA 24-3 Sinalização da proteína G na neoplasia endócrina. As 
mutações que levaram à hiperatividade da proteína G são vistas em 
uma variedade de neoplasias endócrinas. As proteínas G desempenham 
um papel fundamental na transdução de sinais, transmitindo sinais dos 
receptores de superfície celular (receptores de GHRH, TSH e PTH) para 
efetores intracelulares (p. ex., adenil ciclase), que geram mensageiros 
secundários (AMPc, monofosfato de adenosina cíclico). GDP, difosfato 
de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina; Fi, fosfato inorgânico. Veja 
a Figura 24-1 para outras abreviaturas. 
FIGURA 24-4 Adenoma hipofisário. Este adenoma sólido e não 
funcionante cresceu além dos limites da sela túrcica e distorceu o 
cérebro sobrejacente. Os adenomas não funcionantes tendem a ser 
maiores no momento do diagnóstico do que aqueles que secretam 
hormônio. 
F F
GDP
! "#
F F F
GTP
F F
GDP
Receptor
Ligante 
(GHRH, TSH, PTH)
! "#
F F F GTP
Adenil ciclase
AMPc
Proliferação
Síntese e secreção hormonal
Mutação !"#
CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino 1111
Curso Clínico. Os sinais e sintomas dos adenomas hipofi sá-
rios incluem anormalidades endócrinas e efeitos de massa. Esses 
efeitos da secreção excessiva dos hormônios da adeno-hipófi se 
são mencionados adiante, quando os tipos específi cos de adeno-
mas hipofi sários são descritos. Os efeitos de massa locais podem 
ser encontrados em qualquer tipo de tumor da hipófi se e foram 
discutidos previamente devido às manifestações clínicas da 
doença hipófi se. Brevemente, estes incluem anormalidades radio-
gráfi cas da sela túrcica, anormalidades no campo visual, sinais e 
sintomas da pressão intracraniana elevada e, ocasionalmente, 
hipopituitarismo. Uma hemorragia aguda em um adenoma pode, 
algumas vezes, estar associada à apoplexia hipofi sária, como já foi 
observado.
Com esta introdução geral aos adenomas hipofi sários, pros-
seguimos com a discussão dos tipos individuais de tumores.
PROLACTINOMAS
Os prolactinomas (adenomas lactotrófi cos) são o tipo mais fre-
quente de adenoma hipofi sário hiperfuncional, responsável por 
cerca de 30% de todos os casos clinicamente reconhecidos. Estas 
lesões variam desde pequenos microademonas até grandes 
tumores expansíveis associados a efeitos de massa substanciais. 
Microscopicamente, a grande maioria dos prolactinomas é com-
posta de células fracamente acidófi las ou cromófobas (prolacti-
noma esparsamente granulado); raros prolactinomas são fortemente 
acidófi los (prolactinomas densamente granulados) (Fig. 24-6). A 
prolactina pode ser demonstrada nos grânulos secretores no cito-
plasma das células usando colorações imuno-histoquímicas. Os 
prolactinomas têm propensão a sofrer calcifi cação distrófi ca, 
variando desde corpos psamonas isolados até calcifi cações exten-
sivas de virtualmente toda a massa tumoral (“pedra hipofi sária”). 
A secreção de prolactina pelo adenoma funcional é geralmente 
efi ciente (até os microadenomas secretam prolactina sufi ciente 
para causar hiperprolactinemia) e proporcional, já que as concen-
trações séricas de prolactina tendem a se correlacionar com o 
tamanho do adenoma.
Os níveis séricos aumentados da prolactina, ou prolactinemia,
causam amenorreia, galactorreia, perda da libido e infertilidade. 
O diagnóstico de um adenoma é feito mais prontamente na 
mulher do que no homem, especialmente entre as idades de 20 a 
40 anos, presumivelmente por causa da sensibilidade da mens-
truação de ser interrompida pela hiperprolactinemia. O prolacti-
noma é a base de quase um quarto dos casos de amenorreia. Em 
contraste, nos homens e mulheres mais velhas, as manifestações 
hormonais podem ser sutis, permitindo que os tumores alcancem 
um tamanho considerável (macroadenomas) antes de serem cli-
nicamente detectados.
A hiperprolactinemia pode se originar de outras causas que não 
os adenomas hipofi sários secretores de prolactina. A hiperprolacti-
nemia fi siológica ocorre na gravidez; os níveis séricos de prolac-
tina aumentam, atingindo um pico no parto. Os níveis de 
prolactina também são elevados pelo estímulo do mamilo, como 
FIGURA 24-5 Adenoma hipofisário. O monomorfismo destas células 
contrasta significativamente com a mistura de células vista na adeno-
hipófise normal. Note também a ausência da rede de reticulina.
A B
FIGURA 24-6 Características ultraestruturais dos prolactinomas. A, Micrografia eletrônica de um prolactinoma esparsamente granulado. As células 
tumorais contêm retículo endoplasmático granular em abundância (indicativo de síntese proteica ativa) e pequenos números de grânulos secretórios 
elétron-densos. B, Micrografia eletrônica de adenomas secretores do hormônio do crescimento densamente granulados. As células tumorais estão 
repletas com diversos grânulos secretórios grandes e elétron-densos. (Cortesia da Dra. Eva Horvath, St. Michael’s Hospital, Toronto, ON, 
Canada.)
1112 CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino
ocorre durante a sucção nas mulheres lactantes, e como resposta 
a muitos tipos de estresse. A hiperprolactinemia patológica pode 
surgir da hiperplasia lactotrófi ca, assim como quando há interfe-
rência com a inibição normal da secreção de prolactina pela 
dopamina. Isso pode ocorrer como uma consequência de danos 
aos neurônios dopaminérgicos do hipotálamo, danos à haste da 
hipófi se (p. ex., devido a trauma na cabeça), ou drogas que 
bloqueiam os receptores de dopamina nas células lactotrófi cas. 
Qualquer massa no compartimento suprasselar pode perturbar 
a infl uência inibitória normal do hipotálamo na secreção de 
prolactina, resultando em hiperprolactinemia. Portanto, uma 
elevação leve na prolactina sérica em uma pessoa com adenoma 
hipofi sário não indica necessariamente um tumor secretor de pro-
lactina. Outras causas da hiperprolactinemia incluem diversas 
classes de drogas (como os antagonistas de dopamina, estrogê-
nios, falência renal e hipotireoidismo). Os prolactinomas são 
tratados por cirurgia ou, mais comumente, com bromocriptina, 
um agonista do receptor de dopamina que faz com que as lesões 
diminuam em tamanho.
ADENOMAS DAS CÉLULAS SECRETORAS 
DO HORMÔNIO DO CRESCIMENTO 
(SOMATOTRÓFICAS)
Os tumores secretores de HC são o segundo tipo mais comum de 
adenoma hipofi sário funcional. Os adenomas das células somato-
trófi cas podem estar bem grandes no momento em que chamam 
a atenção clínica porque a manifestação do HC excessivo pode ser 
sutil. Histologicamente, os adenomas que contêm células HC 
puras também são classifi cados em dois subtipos: densamente gra-
nulado e esparsamente granulado. Os adenomas densamente gra-
nulados são compostos de células monomórfi cas e acidófi las em 
cortes de rotina, retêm uma forte reatividade ao HC citoplasmá-
tico na imuno-histoquímica e demonstram marcação para cito-
queratina com distribuição perinuclear. Em contraste, as variantes 
esparsamente granuladas são compostas de células cromófobas 
com pleomorfi smos, nuclear e citológico, consideráveis e marca-
ção fraca e focal para o HC. Os adenomas mamossomatotrófi cos
bi-hormonais que expressam tanto HC quanto prolactina estão 
sendo crescentemente reconhecidos com a disponibilidade de rea-
gentes imuno-histoquímicos melhores; morfologicamente, a 
maioria dos adenomas bi-hormonais parece com os adenomas 
somatotrófi cos puros, densamente granulados.
Níveis persistentemente elevados de HC estimulam a secreção 
hepática do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1 ou 
somatomedina C), o que causa muitas das manifestações clínicas.
Se o adenoma somatotrófi co aparece em crianças antes das epí-
fi ses se fecharem, os níveis elevados de HC (e IGF-1) resultam em 
gigantismo. Este é caracterizado por um aumento generalizado no 
tamanho do corpo com braços e pernas desproporcionalmente 
longos. Se os níveis aumentados de HC estiverem presentes após 
o fechamento das epífi ses, os pacientesdesenvolvem acromegalia.
Nesta condição, o crescimento é mais visível na pele e nos tecidos 
moles; vísceras (tireoide, coração, fígado e adrenais); e ossos da 
face, das mãos e dos pés. A densidade óssea pode estar aumentada 
(hiperostose) tanto na coluna vertebral quanto no quadril. O 
aumento do maxilar resulta em projeção (prognatismo), com 
alargamento da face inferior. As mãos e os pés estão aumentados, 
com dedos largos e semelhantes a “salsichas”. Na maioria dos 
casos, o gigantismo também é acompanhado por evidência de 
acromegalia. Essas mudanças se desenvolvem por décadas antes 
de serem reconhecidas, daí a oportunidade dos adenomas de 
alcançar tamanhos substanciais. O excesso de HC também está 
correlacionado com uma variedade de outros distúrbios, incluindo 
disfunção gonadal, diabetes melito, fraqueza muscular generali-
zada, hipertensão, artrite, insufi ciência cardíaca congestiva e um 
risco aumentado de cânceres gastrointestinais.
O diagnóstico do excesso de HC hipofi sário depende da docu-
mentação dos níveis séricos elevados de HC e de IGF-1. Além 
disso, a falha em suprimir a produção de HC em resposta a uma 
carga oral de glicose é um dos testes mais sensíveis para a acrome-
galia. O adenoma hipofi sário subjacente pode tanto ser removido 
cirurgicamente quanto tratado por meios farmacológicos. O 
último inclui os análogos da somatostatina (lembre que a soma-
tostatina tem um efeito inibitório da secreção hipofi sária de HC) 
ou o uso de antagonistas do receptor de HC, o que evita que o 
hormônio se ligue aos órgãos-alvos, tal como o fígado. Quando 
o controle efetivo dos altos níveis de HC é alcançado, o cresci-
mento excessivo, característico do tecido, e os sintomas relacio-
nados recuam gradualmente e as anormalidades metabólicas 
melhoram. 
ADENOMAS DAS CÉLULAS SECRETORAS 
DE ACTH (CORTICOTRÓFICAS)
Os adenomas corticotrófi cos são geralmente pequenos microade-
nomas no momento do diagnóstico. Estes tumores são mais fre-
quentemente basófi los (densamente granulados) e ocasionalmente 
cromófobos (esparsamente granulados). Ambas as variantes se coram 
positivamente com ácido periódico-Schiff (PAS) devido à presença 
de carboidratos na POMC, a molécula precursora do ACTH; além 
disso, eles demonstram imunorreatividade variável para a POMC e 
seus derivativos, inclusive o ACTH e a !-endorfi na.
A produção excessiva de ACTH pelo adenoma corticotrófi co 
leva à hipersecreção suprarrenal de cortisol e ao desenvolvimento 
de hipercortisolismo (também conhecido como síndrome de 
Cushing). Esta síndrome é discutida em mais detalhes posterior-
mente, com as doenças da glândula suprarrenal. O hipercortiso-
lismo pode ser causado por uma ampla variedade de condições, 
além dos tumores hipofi sários produtores de ACTH. Quando o 
hipercortisolismo é decorrente da produção excessiva de ACTH 
pela hipófi se, o processo é designado doença de Cushing. Grandes 
adenomas destrutivos podem se desenvolver em pacientes após a 
remoção cirúrgica das glândulas suprarrenais para o tratamento 
da síndrome de Cushing. Esta condição, conhecida como sín-
drome de Nelson, ocorre mais frequentemente devido à perda do 
efeito inibitório dos corticosteroides suprarrenais no microade-
noma corticotrófi co preexistente. Como as suprarrenais estão 
ausentes em pessoas com este distúrbio, o hipercortisolismo não 
se desenvolve. Em contraste, os pacientes apresentam efeitos de 
massa do tumor da hipófi se. Além disso, há hiperpigmentação 
decorrente do efeito estimulatório de outros produtos da molé-
cula precursora do ACTH nos melanócitos. 
OUTROS ADENOMAS DA ADENO-HIPÓFISE
Os adenomas hipofi sários podem produzir mais de um hormô-
nio. Por exemplo, a prolactina pode ser demonstrada por imuno-
marcação dos adenomas somatotrófi cos. Em outros casos, os 
adenomas pluri-hormonais incomuns são capazes de secretar 
múltiplos hormônios; estes tumores são geralmente agressivos. 
Alguns poucos comentários são feitos sobre diversos tumores 
funcionais menos frequentes.
CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino 1113
Os adenomas gonadotrófi cos (produtores de LH e produtores de 
FSH) podem ser difíceis de reconhecer porque eles secretam hor-
mônios inefi ciente e variavelmente, e os produtos secretórios 
geralmente não causam uma síndrome clínica reconhecível (ade-
nomas não funcionais, ver adiante). Os adenomas gonadotrófi cos 
são mais frequentemente encontrados em homens e mulheres de 
meia-idade quando se tornam grandes o sufi ciente para causar 
sintomas neurológicos, como visão prejudicada, dores de cabeça, 
diplopia ou apoplexia hipofi sária. As defi ciências hormonais 
hipofi sárias também podem ser encontradas, mais comumente 
uma secreção prejudicada de LH. Isto leva à dimunuição da 
energia e da libido no homem (devido à testosterona reduzida) e 
à amenorreia nas mulheres pré-menopáusicas. Logo, os adenomas 
gonadotrófi cos estão paradoxalmente associados ao hipofuncio-
namento gonadal secundário. As células neoplásicas geralmente 
demonstram imunorreatividade para a subunidade-" da gonado-
tropina comum e as subunidades FSH-! e LH-! específi cas. O 
FSH é, geralmente, o hormônio secretado predominante.
Os adenomas tireotrófi cos (produtores de TSH) são raros, 
sendo responsáveis por aproximadamente 1% de todos os adeno-
mas hipofi sários. Os adenomas tireotrófi cos são uma causa rara 
de hipertireoidismo.
Os adenomas hipofi sários não funcionais são um grupo hetero-
gêneo que constitui aproximadamente 25% a 30% de todos os 
tumores hipofi sários. Sua linhagem pode ser estabelecida por mar-
cação imuno-histoquímica para os hormônios ou por demonstra-
ção bioquímica de fatores de transcrição específi cos de um tipo 
celular. No passado, muitos desses tumores foram chamados de 
variantes silenciosas ou adenomas de células nulas. Não surpreen-
dentemente, a apresentação típica dos adenomas não funcionais 
são os efeitos de massa. Essas lesões também podem comprometer 
sufi cientemente a adeno-hipófi se residual, causando o hipopitui-
tarismo. Isto pode ocorrer como resultado do aumento gradual 
do adenoma ou após o aumento abrupto do tumor devido a uma 
hemorragia aguda (apoplexia hipofi sária).
Os carcinomas hipofi sários são bem raros, sendo responsáveis por 
menos de 1% dos tumores hipofi sários. A demonstração de metás-
tases cranioespinhais e sistêmicas é uma condição essencial do car-
cinoma hipofi sário. A maioria dos carcinomas hipofi sários são 
neoplasmas funcionais, com a prolactina e o ACTH sendo os pro-
dutos secretados mais comuns. As metástases geralmente aparecem 
tardiamente no curso, seguindo múltiplas recorrências locais. 
Hipopituitarismo
O hipopituitarismo se refere à secreção diminuída de hormônios 
hipofi sários, que pode resultar de doenças do hipotálamo ou da 
hipófi se. A hipofunção da adeno-hipófi se ocorre quando aproxi-
madamente 75% do parênquima são perdidos ou ausentes. Isto 
pode ser congênito ou resultar de uma variedade de anormalida-
des adquiridas que são intrínsecas à hipófi se. O hipopituitarismo 
acompanhado por evidências de disfunção da neuro-hipófi se na 
forma de diabetes insípido (veja adiante) é quase sempre de origem 
hipotalâmica. A maioria dos casos de hipofunção surge de pro-
cessos destrutivos envolvendo diretamente a adeno-hipófi se, 
embora outros mecanismos tenham sido identifi cados.
Tumores e outras lesões de massa: adenomas hipofi sários, outros 
tumores benignos que surgem da sela, malignidades primárias 
e metastáticas e cistos podem causar hipopituitarismo. Qual-
quer lesão de massa na sela pode causar dano por exercer 
pressão nas células hipofi sárias adjacentes.
Lesões cerebrais traumáticas e hemorragia subaracnoide estão
entre as causas mais comuns de hipofunção hipofi sária.
Cirurgia ou radiação hipofi sária: A excisão cirúrgica de um 
adenoma hipofi sário pode, inadvertidamente, se estender para 
a hipófi se não adenomatosa.
Apoplexia hipofi sária: Como foi mencionado, esta é uma 
hemorragia súbita na hipófi se, ocorrendo frequentementeno 
adenoma hipofi sário. Nas apresentações mais dramáticas, a 
apoplexia causa o início súbito de uma dor de cabeça martiri-
zante, diplopia decorrente da pressão nos nervos oculomotores 
e hipopituitarismo. Nos casos graves, pode causar colapso car-
diovascular, perda de consciência e mesmo morte súbita. Logo, 
a apoplexia hipofi sária é uma emergência neurocirúrgica.
Necrose isquêmica da hipófi se e síndrome de Sheehan: A sín-
drome de Sheehan, ou necrose pós-parto da adeno-hipófi se, é 
a forma mais comum de necrose isquêmica clinicamente sig-
nifi cativa da adeno-hipófi se. Durante a gravidez, a adeno-hi-
pófi se aumenta para quase dobrar seu tamanho normal. Esta 
expansão fi siológica da glândula não é acompanhada por 
aumento no suprimento de sangue do sistema venoso de baixa 
pressão; por isso, há anoxia relativa. A redução adicional no 
suprimento de sangue causada pela hemorragia obstétrica ou 
pelo choque pode precipitar o infarto do lóbulo anterior. A 
neuro-hipófi se, pelo fato de receber o sangue diretamente dos 
ramos arteriais, é muito menos susceptível à lesão isquêmica 
e, portanto, geralmente não é afetada. A necrose hipofi sária 
também pode ser encontrada em outras condições, como coa-
gulação intravascular disseminada e (mais raramente) anemia 
falciforme, pressão intracraniana elevada, lesão traumática e 
choque de qualquer origem. Qualquer que seja a patogenia, a 
área isquêmica é reabsorvida e substituída por um grão de 
tecido fi broso aderido à parede de uma sela vazia.
Cisto da fenda de Rathke: Estes cistos, revestidos por um epi-
télio cuboide ciliado com células caliciformes ocasionais e 
células hipofi sárias anteriores, podem acumular fl uido protei-
náceo e se expandir, comprometendo a glândula normal.
Síndrome da sela vazia: Qualquer condição que destrua parte 
ou toda a hipófi se, tal como uma ablação da hipófi se por 
cirurgia ou radiação, pode resultar em uma sela vazia. A sín-
drome da sela vazia se refere à presença de uma sela túrcica 
vazia e dilatada. Existem dois tipos: (1) Em uma sela vazia 
primária, há um defeito no diafragma da sela que permite que 
a aracnoide-máter e o líquido cefalorraquidiano herniem para 
a sela, resultando em expansão da sela e compressão da hipó-
fi se. Classicamente, os pacientes afetados são mulheres obesas 
com histórico de múltiplas gravidezes. A síndrome da sela 
vazia pode estar associada a defeitos do campo visual e ocasio-
nalmente a anomalias endócrinas, como a hiperprolactinemia,
como resultado da interrupção dos efeitos hipotalâmicos ini-
bitórios. A perda do parênquima funcional pode ser grave o 
sufi ciente para resultar em hipopituitarismo. (2) Em uma sela 
vazia secundária, uma massa, tal como um adenoma hipofi sá-
rio, aumenta a sela, mas então é cirurgicamente removido ou 
sofre necrose espontânea, levando à perda da função hipofi sá-
ria. O hipopituitarismo pode resultar do tratamento ou do 
infarto espontâneo.
Defeitos genéticos: A defi ciência congênita de fatores de trans-
crição requeridos para o funcionamento normal da hipófi se é 
uma causa rara de hipopituitarismo. Por exemplo, a mutação 
do gene homeobox específi co da hipófi se POU1F1 (previa-
mente conhecido como PIT-1) resulta em defi ciência combi-
1114 CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino
nada de hormônios hipofi sários caracterizada pela defi ciência 
de HC, prolactina e TSH.
Lesões hipotalâmicas: Como já mencionado, as lesões hipotalâ-
micas também podem afetar a hipófi se através da interferência 
com a entrega de fatores que liberam os hormônios hipofi sários. 
Ao contrário das doenças que envolvem a hipófi se diretamente, 
as anormalidades hipotalâmicas também podem diminuir a 
secreção de ADH, resultando no diabetes insípido (ver poste-
riormente). As lesões hipotalâmicas que causam hipopituita-
rismo incluem tumores, inclusive lesões benignas que surgem na 
região do hipotálamo, como os craniofaringiomas, e os tumores 
malignos que dão mmetástases para este local, tal como os car-
cinomas de mama e de pulmão. A defi ciência do hormônio 
hipotalâmico pode ocorrer quando os tumores cerebrais ou 
nasofaríngeos são tratados com radiação.
Distúrbios infl amatórios e infecções, como as sarcoidoses ou a 
meningite tuberculosa, podem causar defi ciências dos hormô-
nios da adeno-hipófi se e diabetes insípido. 
As manifestações clínicas do hipofuncionamento da adeno-
hipófi se podem ser muito variáveis e dependem do(s) hormônio(s) 
específi cos que estão faltando. As crianças podem desenvolver 
falha no crescimento (nanismo hipofi sário) devido à defi ciência 
do hormônio do crescimento. A defi ciência de gonadotrofi na (LH 
e FSH) leva à amenorreia e à infertilidade em mulheres e dimi-
nuição da libido, impotência e perda de pelos pubianos e axilares 
nos homens. As defi ciências de TSH e de ACTH resultam em 
sintomas de hipotireoidismo e hipoadrenalismo, respectivamente, 
e são discutidas posteriormente no capítulo. A defi ciência de 
prolactina resulta em falha da lactação pós-parto. A adeno-hipó-
fi se também é uma rica fonte de MSH, sintetizado a partir da 
mesma molécula precursora que produz o ACTH; portanto, uma 
das manifestações do hipopituitarismo inclui palidez decorrente 
da perda dos efeitos estimulatórios do MSH nos melanócitos.
Síndromes da Neuro-hipófi se
As síndromes clinicamente relevantes da neuro-hipófi se envol-
vem o ADH e incluem o diabetes insípido e a secreção inapropriada 
de altos níveis de ADH.
Diabetes insípido. A defi ciência de ADH causa o diabetes insí-
pido, uma condição caracterizada pela micção excessiva (poli-
úria) decorrente da incapacidade do rim de absorver a água 
apropriadamente da urina. Isso pode resultar em uma varie-
dade de processos, incluindo trauma na cabeça, tumores e 
distúrbios infl amatórios do hipotálamo e da hipófi se, assim 
como procedimentos cirúrgicos envolvendo estes órgãos. A 
condição também pode surgir espontaneamente, na ausência 
de qualquer distúrbio subjacente. O diabetes insípido da defi -
ciência de ADH é designado como central para diferenciá-lo 
do diabetes insípido nefrogênico, que resulta da incapacidade 
de resposta tubular renal ao ADH circulante. As manifestações 
clínicas dessas duas doenças são similares e incluem a excreção 
de grandes volumes de urina diluída com uma gravidade espe-
cífi ca inapropriadamente baixa. O sódio sérico e a osmolali-
dade estão aumentados como resultado da perda renal excessiva 
de água livre, resultando em sede e polidipsia. Os pacientes que 
podem beber água geralmente compensam as perdas uriná-
rias; os pacientes que estão obtundidos, acamados ou limita-
dos de outra forma em sua capacidade de obter água podem 
desenvolver desidratação com risco de vida.
Síndrome da secreção inapropriada de ADH (SIADH). O excesso 
de ADH causa reabsorção de quantidades excessivas de água 
livre, resultando em hiponatremia. As causas mais frequentes 
da SIADH incluem a secreção do ADH ectópico por neoplasias 
malignas (particularmente carcinomas de células pequenas do 
pulmão), drogas que aumentam a secreção de ADH e uma 
variedade de distúrbios do sistema nervoso central, inclusive 
infecções e traumas.6 As manifestações clínicas da SIADH são 
dominadas por hiponatremia, edema cerebral e disfunção 
neurológica resultante. Embora a água corporal total esteja 
aumentada, o volume sanguíneo permanece normal e o edema 
periférico não se desenvolve.
Tumores Hipotalâmicos 
Suprasselares
As neoplasias nesta localização podem induzir hipofunciona-
mento ou hiperfuncionamento da adeno-hipófi se, diabetes insí-
pido ou combinações destas manifestações. As lesões mais 
comumente implicadas são os gliomas (algumas vezes surgindo 
no quiasma; Cap. 28) e os craniofaringiomas. Sabe-se que os cra-
niofaringiomas são derivados dos remanescentes vestigiais da 
fenda de Rathke. Estes tumores de crescimento lento são respon-
sáveis por 1% a 5% dos tumores intracranianos; uma pequena 
minoria destas lesões surge dentro da sela, mas a maioria é 
suprasselar, com ou sem extensãointrasselar. Uma distribuição 
bimodal da idade é observada, com um pico na infância (5 a 15 
anos) e um segundo pico em adultos de 65 anos de idade ou mais 
velhos. Os pacientes geralmente chamam a atenção por causa das 
dores de cabeça e dos distúrbios visuais, enquanto as crianças 
podem apresentar retardo no crescimento decorrente do hipo-
funcionamento da hipófi se e da defi ciência de HC. Anormalida-
des na via de sinalização WNT, inclusive mutações ativadoras da 
!-catenina, foram relatadas nos craniofaringiomas. 
Morfologia. Os craniofaringiomas medem em média 3 a 
4 cm de diâmetro; eles podem ser encapsulados e sólidos, 
mas são, mais comumente, císticos e algumas vezes 
multilobulados. Em sua localização estratégica, eles fre-
quentemente ultrapassam os limites do quiasma óptico 
ou dos nervos craniais, e não raramente se projetam para 
o assoalho do terceiro ventrículo e para a base do cérebro. 
Duas variantes histológicas distintas são reconhecidas: o 
craniofaringioma adamantinomatoso (mais frequente-
mente observado em crianças) e o craniofaringioma 
papilar (mais frequentemente observado em adultos). O 
tipo adamantinomatoso contém, com frequência, calcifi-
cações radiologicamente visíveis; a variante papilar rara-
mente se calcifica.
O craniofaringioma adamantinomatoso consiste em 
ninhos ou cordões de epitélio pavimentoso estratificado 
embebido em um “retículo” esponjoso que se torna mais 
proeminente nas camadas internas. Uma paliçada de epi-
télio pavimentoso é frequentemente observada na perife-
ria. A formação de queratina lamelar compacta (“queratina 
úmida”) é uma característica diagnóstica deste tumor 
(Fig. 24-7). Como mencionado anteriormente, a calcifica-
ção distrófica é um achado frequente. Características 
adicionais incluem a formação de cistos, fibrose e reação 
CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino 1115
inflamatória crônica. Os cistos do craniofaringioma ada-
mantinomatoso geralmente contêm um fluido amarelo-
pardacento, espesso e rico em colesterol, que foi 
comparado com “óleo de máquina”. Estes tumores esten-
dem projeções de epitélio para o cérebro adjacente, onde 
evocam uma reação glial enérgica.
O craniofaringioma papilar contém tanto lâminas 
quanto papilas sólidas delimitadas por um epitélio pavi-
mentoso bem diferenciado. Estes tumores geralmente não 
possuem queratina, calcificações e cistos. As células 
pavimentosas dos cortes sólidos do tumor não apresen-
tam paliçadas periféricas e tipicamente não geram um 
retículo esponjoso nas camadas internas.
Os pacientes com craniofaringiomas, especialmente 
aqueles <5 cm em diâmetro, têm uma sobrevivência 
completa e livre de recorrências. Lesões maiores são mais 
invasivas, mas isto não afeta o prognóstico. A transfor-
mação maligna do craniofaringioma em carcinoma pavi-
mentoso é excepcionalmente rara e geralmente ocorre 
após a irradiação.
FIGURA 24-7 Craniofaringioma adamantinomatoso, demonstrando 
queratina “úmida” lamelar e compacta característica (metade direita 
da fotomicrografia) e cordões de epitélio pavimentoso com paliçadas 
periféricas à esquerda. (Cortesia do Dr. Charles Eberhart, Department 
of Pathology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD.)
GLÂNDULA TIREOIDE
A glândula tireoide consiste em dois lobos laterais volumosos 
conectados por um istmo relativamente fi no, geralmente locali-
zados abaixo e anteriormente à laringe. A tireoide é dividida em 
lóbulos, compostos de 20 a 40 folículos uniformemente distribuí-
dos, por um septo fi broso e estreito, revestidos por um epitélio 
cuboide a colunar e repletos com tiroglobulina PAS-positiva. Em 
resposta aos fatores hipotalâmicos, o TSH (tireotrofi na) é libe-
rado pelos tireotrofos da adeno-hipófi se para dentro da circula-
ção. A ligação do TSH a seu receptor no epitélio folicular 
tireoidiano resulta em uma mudança conformacional e ativação 
do seu receptor, permitindo que ele se associe à proteína Gs (Fig. 
24-8). A ativação da proteína G eventualmente resulta em um 
aumento nos níveis intracelulares do AMPc, o que estimula o 
crescimento da tireoide, a síntese e liberação dos hormônios 
através das proteínas cinases dependentes do AMPc. A dissocia-
ção da síntese e liberação do hormônio da tireoide da infl uência 
controlada das vias de sinalização do TSH resulta na chamada 
autonomia tireoidiana e em hiperfuncionamento (veja adiante). 
As células epiteliais foliculares tireoidianas convertem a tiro-
globulina em tiroxina (T4) e quantidades menores de triiodotiro-
nina (T3). O T4 e o T3 são liberados na circulação sistêmica, onde 
a maioria destes peptídeos está reversivelmente ligada às proteí-
nas plasmáticas circulantes, como a globulina ligante de tiroxina 
e transtiretina, para transporte aos tecidos periféricos. As proteí-
nas de ligação servem para manter as concentrações séricas de T3
e T4 não ligados (livres) dentro de limites rigorosos, assegurando 
ainda que os hormônios estejam prontamente disponíveis aos 
tecidos. Na periferia, a maioria do T4 livre está deiodinizado a T3;
o último se liga aos receptores nucleares do hormônio tireoidiano 
nas células-alvo com uma afi nidade dez vezes maior do que o T4
e tem uma atividade proporcionalmente maior. A interação do 
hormônio tireoidiano com seu receptor nuclear do hormônio tireoi-
diano (TR) resulta na formação de complexo hormônio multipro-
teico-receptor que se liga aos elementos de resposta ao hormônio 
tireoidiano (ERTs) em genes-alvo, regulando sua transcrição (Fig. 
24-8). O hormônio tireoidiano tem diversos efeitos celulares, 
incluindo a regulação positiva do catabolismo de carboidratos e 
lipídios e a estimulação da síntese proteica em uma ampla varie-
dade de células. O resultado fi nal desses processos é um aumento 
na taxa metabólica basal. Uma das funções mais importantes do 
hormônio tireoidiano é seu papel fundamental no desenvolvi-
mento cerebral do feto e do recém-nascido (ver adiante).
O funcionamento da glândula tireoide pode ser inibido por 
uma variedade de agentes químicos coletivamente conhecidos 
como goitrógenos. Como eles suprimem a síntese de T3 e T4, o 
nível de TSH aumenta e um subsequente aumento hiperplásico 
da glândula (bócio) ocorre. O agente antitireoidiano propiltioura-
cil inibe a oxidação do iodeto e logo bloqueia a produção dos 
hormônios tireoidianos; parenteticamente, o propiltiouracil 
também inibe a deiodinização periférica do T4 circulante em T3,
logo melhorando os sintomas do excesso de hormônio tireoi-
diano (veja adiante). O iodeto, quando dado a indivíduos com 
hiperfuncionamento da tireoide, também bloqueia a liberação 
dos hormônios tireoidianos, mas através de mecanismos diferen-
tes. Os iodetos em altas doses inibem a proteólise da tiroglobu-
lina. Logo, o hormônio tireoidiano é sintetizado e incorporado 
dentro de quantidades crescentes de coloide, mas não é liberado 
para o sangue.
Os folículos da glândula tireoide também contêm uma popu-
lação de células parafoliculares, ou células C, as quais sintetizam e 
1116 CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino
secretam o hormônio calcitonina. Este hormônio promove a 
absorção de cálcio pelo sistema esquelético e inibe a reabsorção 
de osso pelos osteoclastos.
As doenças da tireoide incluem condições associadas à libe-
ração excessiva de hormônios tireoidianos (hipertireoidismo), 
aquelas associadas à defi ciência do hormônio tireoidiano 
(hipotireoidismo) e as lesões de massa da tireoide. Considera-
remos primeiro as consequências clínicas da função tireoidiana 
perturbada, e então focaremos nos distúrbios que geram esses 
problemas.
Hipertireoidismo
A tirotoxicose é um estado hipermetabólico causado por níveis 
circulantes elevados de T3 e T4 livres. Como essa condição é 
causada mais comumente pelo hiperfuncionamento da glândula 
tireoide, é frequentemente conhecida como hipertireoidismo. No 
entanto, em certas condições o suprimento excessivo está relacio-
nado tanto com a liberação excessiva do hormônio tireoidiano 
pré-formado (p. ex., na tireoidite) quanto com uma fonteextra-
tireoidiana, mais do que com o hiperfuncionamento da glândula 
(Tabela 24-3). Logo, falando estritamente, o hipertireoidismo é 
somente uma (embora a mais comum) das causas da tirotoxicose.
Os termos hipotireoidismo primário e secundário são algumas 
vezes utilizados para designar o hipertireoidismo que surge 
de uma anormalidade intrínseca da tireoide e aquele que surge de 
processos externos à tireoide, como um tumor hipofi sário secre-
tor de TSH. Com essa advertência, seguiremos a prática comum 
de usar os termos tirotoxicose e hipertireoidismo alternadamente. 
As três causas mais comuns de tirotoxicose estão também asso-
ciadas ao hiperfuncionamento da glândula e incluem o 
seguinte:
Hiperplasia difusa da tireoide associada à doença de Graves 
(responsável por 85% dos casos).
Bócio multinodular hiperfuncionante.
Adenoma hiperfuncional da tireoide.
Curso Clínico. As manifestações clínicas do hipertireoidismo 
são variáveis e incluem mudanças conhecidas como estado hiper-
metabólico induzido pelo excesso de hormônio tireoidiano e pela 
superatividade do sistema nervoso simpático (i.e., um aumento no 
“tônus” !-adrenérgico).
Os níveis excessivos do hormônio tireoidiano resultam em 
um aumento na taxa metabólica basal. A pele dos pacientes tiro-
tóxicos tende a ser macia, quente e ruborizada por causa do fl uxo 
sanguíneo aumentado e da vasodilatação periférica para aumen-
tar a perda de calor. A intolerância ao calor é comum. A sudorese 
é aumentada por causa dos altos níveis de calorigênese. A taxa 
metabólica basal aumentada também resulta em perda de peso 
aumentada a despeito do apetite aumentado.
As manifestações cardíacas estão entre as mais precoces e mais 
consistentes características do hipertireoidismo. Os indivíduos com 
hipertireoidismo podem ter um aumento do débito cardíaco, 
decorrente tanto da contratilidade aumentada do coração quanto 
da necessidade periférica de oxigênio aumentada. Taquicardia, 
TRH
Hipófise
Tireoide
T3, T4
T3, T4
Receptor do
hormônio 
tireoidiano
Gene-
alvo
TSH
Receptor de TSH
Proteína G
GTP GDP
AMPc
G
Expressão gênica em
FIGURA 24-8 Homeostasia no eixo hipotálamo-hipófise-tireoide e 
mecanismo de ação dos hormônios tireoidianos. A secreção de hormô-
nios tireoidianos (T3 e T4) é controlada por fatores tróficos secretados 
tanto pelo hipotálamo quanto pela adeno-hipófise. Os níveis diminuí dos 
de T3 e T4 estimulam a liberação do hormônio liberador de tireotrofina 
(TRH) a partir do hipotálamo e do hormônio estimulador da tireoide 
(TSH) a partir da adeno-hipófise, fazendo com que os níveis de T3 e 
T4 aumentem. Os níveis elevados de T3 e T4, por sua vez, retroalimen-
tam a supressão da secreção tanto do TRH quanto do TSH. O TSH se 
liga ao receptor de TSH no epitélio folicular tireoidiano, o que causa a 
ativação das proteínas G e a síntese e liberação dos hormônios tireoi-
dianos (T3 e T4), mediadas pelo AMPc. Na periferia, T3 e T4 interagem 
com o receptor do hormônio tireoidiano (TR) para formar um complexo 
hormônio-receptor que se transloca para o núcleo e se liga aos cha-
mados elementos de resposta ao hormônio tireoidiano (ERTs) nos 
genes-alvo para iniciar a transcrição.
TABELA 24–3 Distúrbios Associados 
à Tirotoxicose
ASSOCIADOS AO HIPERTIREOIDISMO
Primário
Hiperplasia tóxica difusa (doenças de Graves) 
Bócio multinodular hiperfuncionante (“tóxico”) 
Adenoma hiperfuncionante (“tóxico”) 
Hipertireoidismo induzido por iodeto
Tirotoxicose neonatal associada a doença de Graves materna
Secundário
Adenoma hipofisário secretor de TSH (raro)*
NÃO ASSOCIADO AO HIPERTIREOIDISMO
Tireoidite (dolorosa) granulomatosa (de De Quervain) 
Tireoidite (indolor) linfocítica subaguda
Struma ovarii (teratoma ovariano com tireoide ectópica) 
Tirotoxicose factícia (ingestão exógena de tiroxina)
*Associada ao hormônio estimulador da tireoide (TSH) aumentado; todas as 
outras causas de tirotoxicose associadas ao TSH diminuído.
CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino 1117
palpitações e cardiomegalia são comuns. As arritmias, particular-
mente fi brilação atrial, ocorrem frequentemente e são mais 
comuns em pacientes idosos. Insufi ciência cardíaca congestiva 
pode se desenvolver, particularmente em pacientes idosos com 
doença cardíaca preexistente. Mudanças miocárdicas, como focos 
de infi ltração linfocítica e eosinofílica, fi brose leve no interstício, 
mudanças adiposas nas miofi bras e aumento no tamanho e no 
número de mitocôndrias, foram descritas. Alguns indivíduos com 
tirotoxicose desenvolvem disfunção ventricular esquerda reversível 
e insufi ciência cardíaca “de baixo débito”, conhecidas como mio-
cardiopatias tirotóxica ou hipertireoidiana.
No sistema neuromuscular, a superatividade do sistema 
nervoso simpático produz tremor, hiperatividade, labilidade 
emocional, ansiedade, incapacidade de concentração e insônia. 
Fraqueza muscular proximal e massa muscular diminuída são 
comuns (miopatia tireoidiana).
Mudanças oculares frequentemente chamam a atenção para o 
hipertireoidismo. Um olhar fi xo e arregalado e movimento lento 
da pálpebra superior estão presentes por causa da superestimu-
lação simpática do levantador de pálpebra superior (Fig. 24-9). 
No entanto, a oftalmopatia tireoidiana associada à proptose é vista 
somente na doença de Graves (ver adiante).
No sistema gastrointestinal, a hiperestimulação sistêmica do 
intestino resulta em hipermotilidade, má absorção e diarreia.
O sistema esquelético também é afetado. O hormônio tireoi-
diano estimula a reabsorção óssea, aumentando a porosidade do 
osso cortical e reduzindo o volume do osso trabecular. O efeito 
fi nal é a osteoporose e um risco aumentado de fraturas em 
pacientes com hipertireoidismo crônico.
Outros achados incluem atrofi a do músculo esquelético, com 
infi ltração gordurosa e infi ltrados linfocíticos intersticiais focais; 
dilatação hepática mínima devida às alterações adiposas nos 
hepatócitos; e hiperplasia linfoide generalizada e linfadenopatia 
em pacientes com doença de Graves.
O termo tempestade tireoidiana é usado para designar um 
início abrupto de hipertireoidismo grave. Esta condição ocorre 
mais comumente em pacientes com doença de Graves subjacente 
e resulta provavelmente de uma elevação aguda nos níveis das 
catecolaminas, que pode ser encontrada durante infecção, cirur-
gia, interrupção de medicamentos antitireoidianos ou qualquer 
forma de estresse. Os pacientes estão frequentemente febris e 
apresentam taquicardia fora da proporção da febre. A tempestade 
tireoidiana é uma emergência médica: Um número signifi cativo 
de pacientes não tratados morre de arritmias cardíacas.
O hipertireoidismo apatético se refere à tirotoxicose ocorrendo 
em idosos, nos quais a idade avançada e as várias comorbidades 
podem ofuscar as características típicas do excesso de hormônio 
tireoidiano visto em pacientes mais jovens. O diagnóstico da tiro-
toxicose nesses indivíduos é frequentemente feito durante a busca 
laboratorial por perda de peso inexplicada ou piora de doença 
cardiovascular.
O diagnóstico de hipertireoidismo é feito utilizando-se tanto 
achados clínicos quanto laboratoriais. A mensuração da concen-
tração sérica de TSH utilizando-se um ensaio sensível ao TSH 
fornece o teste de mapeamento simples mais útil para o hiperti-
reoidismo, já que seus níveis estão diminuídos mesmo em está-
gios mais iniciais, quando a doença ainda pode ser subclínica. 
Um valor baixo de TSH é geralmente confirmado com a men-
suração do T4 livre, o qual está esperadamente aumentado. Em 
um paciente ocasional, o hipertireoidismo resulta predominan-
temente de níveis circulantes de T3 aumentados (“toxicose de 
T3”). Nestes casos, os níveis de T4 livres podem estar diminuídos 
e a mensuração direta do T3 sérico pode ser útil. Em casos raros 
de hipertireoidismo associados à hipófi se (secundários), os níveis 
de TSH estão normais ou aumentados. A determinação dos níveis 
de TSH após a injeção do hormônio liberador de tirotrofi na 
(teste de estimulação do TRH) é usadana avaliação dos casos de 
hipertireoidismo com mudanças equivocadas no nível sérico 
basal de TSH. Um aumento normal no TSH após a administra-
ção de TRH exclui o hipertireoidismo secundário. Uma vez que 
o diagnóstico de tirotoxicose tenha sido confi rmado por uma 
combinação de ensaios de TSH e níveis do hormônio tireoidiano 
livre, a mensuração da captação do iodeto radioativo pela glân-
dula tireoidiana pode ser valiosa na determinação da etiologia. 
Por exemplo, pode haver captação difusamente aumentada em 
toda a glândula (doença de Graves), captação aumentada em um 
nódulo solitário (adenoma tóxico) ou uma captação diminuída 
(tireoidite).
As opções terapêuticas para o hipertireoidismo incluem 
medicações múltiplas, e cada uma delas tem um mecanismo dife-
rente de ação. Tipicamente, estes mecanismos incluem um blo-
queador-! para controlar os sintomas induzidos pelo tônus 
adrenérgico aumentado, uma tionamida para bloquear a síntese 
de novos hormônios, uma solução de iodo para bloquear a libe-
ração do hormônio tireoidiano e agentes que inibam a conversão 
periférica de T4 em T3. O radioiodo, que é incorporado em tecidos 
tireoidianos, resultando em ablação da função tireoidiana por um 
período de 6 a 18 semanas, também pode ser usado. 
Hipotireoidismo
O hipotireoidismo é causado por qualquer desarranjo estrutural 
ou funcional que interfi ra com a produção de níveis adequados 
do hormônio tireoidiano. O hipotireoidismo é um distúrbio 
razoavelmente comum e, pela estimativa de alguns, a prevalência 
do hipotireoidismo aparente na população é de 0,3%, enquanto 
o hipotireoidismo subclínico pode ser encontrado em mais de 
4%.7 A prevalência do hipotireoidismo aumenta com a idade, e é 
FIGURA 24-9 Uma pessoa com hipertireoidismo. Um olhar fixo e 
arregalado, causado pela superatividade do sistema nervoso simpático, 
é uma das características deste distúrbio. Na doença de Graves, uma 
das mais importantes causas de hipertireoidismo, o acúmulo de tecido 
conjuntivo frouxo atrás dos globos oculares também contribui para a 
aparência protuberante dos olhos. 
1118 CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino
aproximadamente dez vezes mais comum em mulheres do que 
em homens. Esse distúrbio pode resultar de um defeito em algum 
lugar do eixo hipotalâmico-hipofi sário-tireoidiano. Como no 
caso do hipertireoidismo, o distúrbio é dividido nas categorias 
primária e secundária, dependendo da origem do hipotireoi-
dismo: se ele surge de uma anormalidade intrínseca na própria 
tireoide ou se ocorre como resultado de uma doença hipofi sária 
ou hipotalâmica (Tabela 24-4). O hipotireoidismo primário é 
responsável pela grande maioria dos casos de hipotireoidismo e 
pode ser acompanhado por um aumento no tamanho da glân-
dula tireoide (bócio). O hipotireoidismo primário pode ser con-
gênito, adquirido ou autoimune.
Pelo mundo, o hipotireoidismo congênito é mais frequente-
mente resultante de uma defi ciência endêmica de iodo na dieta 
(veja adiante). Outras formas menos comuns de hipotireoidismo 
congênito inclui erros inatos do metabolismo tireoidiano (bócio 
desormonogenético); por isso, qualquer um dos múltiplos passos 
que levam à síntese do hormônio da tireoide pode estar defi -
ciente, tais como (1) transporte do iodo para dentro dos tirócitos, 
(2) “organifi cação” do iodo (ligação do iodo aos resíduos de tiro-
sina da proteína de armazenamento, tiroglobulina) e (3) acopla-
mento de iodotirosina para formar T3 e T4 hormonalmente ativos. 
Mutações no gene da peroxidase tireoidiana (TPO) são a causa 
mais comum de bócio disormonogenético. A síndrome de Pendred,
caracterizada por hipotireoidismo e surdez sensorineural, é 
causada por mutações no gene SLC26A4, cujo produto, a pen-
drina, é um transportador de ânions expressado na superfície 
apical dos tirócitos e no ouvido interno.8 Em casos raros, pode 
haver ausência completa de parênquima tireoidiano (agenesia 
tireoidiana) ou a glândula pode estar grandemente reduzida em 
tamanho (hipoplasia tireoidiana). Mutações na linhagem germi-
nativa de fatores de transcrição que são expressos na tireoide em 
desenvolvimento e regulam a diferenciação folicular, como o fator
de transcrição tireoidiano (TTF-2), também conhecido como 
FOXE1, e o “paired box-8” (PAX-8), foram relatadas em indiví-
duos com agenesia da tireoide. Estes pacientes apresentam tipi-
camente uma constelação de malformações extratireoidianas. 
Mutações na linhagem germinativa do receptor de TSH (TSHR)
são causas genéticas raras de hipotireoidismo isolado (note que 
as mutações somáticas ativadoras do TSHR são encontradas em 
nódulos tireoidianos autônomos, veja adiante). A síndrome da 
resistência ao hormônio tireoidiano é um distúrbio autossômico 
dominante raro, causado por mutações herdadas no receptor do 
hormônio tireoidiano, que suprimem a habilidade do receptor de 
se ligar ao hormônio tireoidiano. Os pacientes demonstram resis-
tência generalizada ao hormônio tireoidiano, a despeito dos altos 
níveis de T3 e T4 circulantes. Já que a hipófi se também é resistente 
à retroalimentação dos hormônios tireoidianos, os níveis de TSH 
também tendem a ser altos.
O hipotireoidismo adquirido pode ser causado por ablação
induzida por cirurgia ou radiação do parênquima da tireoide. Uma 
grande ressecção da glândula (tireoidectomia total) para o trata-
mento do hipertireoidismo de uma neoplasia primária pode levar 
ao hipotireoidismo. A glândula também pode ser ablacionada 
pela radiação, seja na forma de radioiodo administrado para o 
tratamento do hipertireoidismo, ou por radiação exógena, como 
uma terapia de radiação externa para o pescoço. Drogas dadas 
intencionalmente para diminuir a secreção da tireoide (p. ex., 
metimazol e propiltiouracil) podem causar hipotireoidismo 
adquirido, assim como agentes usados para tratar condições não 
tireoidianas (p. ex., lítio, ácido p-aminosalicílico).
O hipotireoidismo autoimune é a causa mais comum de hipo-
tireoidismo em áreas do mundo com iodo sufi ciente. A grande 
maioria dos casos de hipotireoidismo autoimune é decorrente da 
tireoidite de Hashimoto. Anticorpos circulantes, incluindo anti-
corpos antimicrossomais, antiperoxidase tireoidiana e antitiroglo-
bulina, são encontrados neste distúrbio e a tireoide está geralmente 
aumentada (bociosa). O hipotireoidismo autoimune pode ocorrer 
isoladamente ou em conjunto com a síndrome poliendócrina 
autoimune (APS), tipos 1 e 2 (ver a discussão em “Glândulas 
Suprarrenais”).
O hipotireoidismo secundário (ou central) é causado pela 
defi ciência de TSH e, muito mais raramente, pela defi ciência do 
TRH. Qualquer uma das causas do hipopituitarismo (p. ex., tumor 
hipofi sário, necrose hipofi sária pós-parto, trauma e tumores não 
hipofi sários) ou de danos hipotalâmicos por tumores, trauma, 
terapia de radiação ou doenças infi ltrativas pode causar hipoti-
reoidismo central.
As manifestações clínicas clássicas de hipotireoidismo incluem 
o cretinismo e o mixedema.
CRETINISMO
O cretinismo se refere ao hipotireoidismo que se desenvolve no 
período da lactância. O termo cretino foi derivado do francês 
chrétien, que signifi ca “cristão” ou “semelhante a Cristo”, e foi 
aplicado aos sofredores dessa doença porque eles foram conside-
rados como mentalmente retardados e, portanto, incapazes de 
pecar. No passado, este distúrbio ocorreu muito mais comumente 
em áreas do mundo onde a defi ciência alimentar de iodo era 
endêmica, como o Himalaia, o interior da China, a África e outras 
áreas montanhosas. Ele se tornou muito menos frequente nos 
últimos anos, como resultado da suplementação mundial de ali-
mentos com iodo. Em raras ocasiões, o cretinismo pode resultar 
também de erros inatos no metabolismo que interferem com a 
biossíntese dos níveis normais do hormônio tireoidiano (bócio 
desormonogenético, ver anteriormente).
As características clínicas do cretinismo incluem desenvolvi-
mento prejudicado do sistema esquelético e do sistema nervoso 
central, manifestado por retardo mental grave, estaturabaixa, 
características faciais grosseiras, língua projetada e hérnia umbilical.
A gravidade do prejuízo mental no cretinismo parece estar rela-
cionada com o tempo em que a defi ciência tireoidiana ocorre no 
útero. Normalmente, hormônios maternais, inclusive T3 e T4,
TABELA 24–4 Causas do Hipotireoidismo
PRIMÁRIAS
Desenvolvimentista (disgenesia tireoidiana: PAX8, FOXE1, 
mutações no receptor de TSH) 
Síndrome da resistência ao hormônio tireoidiano (mutações THRB)
Pós-ablativas 
 Cirurgia, terapia com radioiodo ou irradiação externa 
Hipotireoidismo autoimune 
 Tireoidite de Hashimoto* 
Deficiência de iodo* 
Drogas (lítio, iodetos e ácido p-aminossalicílico) 
Defeitos biossintéticos congênitos (bócio desormonogenético)*
SECUNDÁRIAS (CENTRAIS)
Falência hipofisária
Falência hipotalâmica (rara)
* Associadas ao aumento da tireoide (“hipotireoidismo bocioso”). A tireoidite de 
Hashimoto e o hipotireoidismo pós-ablativo são responsáveis pela maioria dos 
casos de hipotireoidismo nos países desenvolvidos. FOXE1, forkhead box 1; 
PAX8, paired box 8; THRB, receptor ! do hormônio tireoidiano.
CAPÍTULO 24 O Sistema Endócrino 1119
atravessam a placenta e são críticos para o desenvolvimento cere-
bral do feto. Se há uma defi ciência tireoidiana materna antes do 
desenvolvimento da glândula tireoide fetal, o retardo mental é 
grave. Em contraste, a redução nos hormônios tireoidianos 
maternos mais tardiamente na gravidez, após o desenvolvimento 
da tireoide fetal, permite o desenvolvimento normal do cérebro.
MIXEDEMA
O termo mixedema é aplicado ao hipotireoidismo que se desen-
volve em crianças mais velhas ou em adultos. O mixedema, ou 
doença de Gull, foi ligado à disfunção tireoidiana, pela primeira 
vez, em 1873 por Sir William Gull em um artigo voltado para o 
desenvolvimento de um “estado cretinoide” em adultos.9 As 
manifestações clínicas variam com a idade de início da defi ciên-
cia. As crianças mais velhas mostram sinais e sintomas interme-
diários entre aqueles dos cretinos e aqueles de adultos com 
hipotireoidismo. No adulto, a condição aparece insidiosamente e 
pode levar anos para alcançar o nível de suspeita clínica.
Os aspectos clínicos do mixedema são caracterizados por lenti-
dão das atividades física e mental. Os sintomas iniciais incluem 
fadiga generalizada, apatia e preguiça mental, o que pode mime-
tizar a depressão nos estágios iniciais da doença. As funções de 
linguagem e intelectuais se tornam lentas. Os pacientes com 
mixedema são apáticos, intolerantes ao frio e frequentemente 
estão acima do peso. A atividade simpática diminuída resulta em 
constipação e sudorese diminuída. A pele desses pacientes é fria 
e pálida devido à redução do fl uxo sanguíneo. O débito cardíaco 
reduzido provavelmente contribui para o encurtamento da res-
piração e a capacidade de exercício reduzida, duas reclamações 
frequentes em indivíduos com hipotireoidismo. Os hormônios 
tireoidianos regulam a transcrição de diversos genes sarcolêmi-
cos, como as ATPases de cálcio, cujos produtos codifi cados são 
críticos para a manutenção do débito cardíaco efi ciente. Além 
disso, o hipotireoidismo promove um perfi l aterogênico – 
aumento dos níveis de colesterol total e lipoproteína de baixa 
densidade (LDL) –, provavelmente contribuindo para as taxas de 
mortalidade cardiovascular adversa nesta doença. Histologica-
mente há um acúmulo de substâncias matriciais, como os glico-
saminoglicanos e o ácido hialurônico, na pele, no tecido 
subcutâneo e em vários pontos viscerais. Isso resulta em edema 
não depressível, um alargamento e engrossamento das caracterís-
ticas faciais, aumento da língua e aprofundamento da voz.
A avaliação laboratorial desempenha um papel vital no diag-
nóstico do hipotireoidismo suspeitado devido à natureza não 
específi ca dos sintomas. Pacientes com aumento inexplicado no 
peso corporal ou hipercolesterolemia devem ser avaliados para 
um potencial hipotireoidismo. A mensuração dos níveis séricos de 
TSH é o teste de mapeamento mais sensível para este distúrbio. O 
nível de TSH está aumentado no hipotireoidismo primário como 
resultado da perda da inibição retroativa do TRH e da produção 
de TSH pelo hipotálamo e pela hipófi se, respectivamente. O nível 
de TSH não está aumentado em pessoas com hipotireoidismo 
decorrente de doença hipotalâmica ou hipófi se primária. Os
níveis de T4 estão diminuídos em indivíduos com hipotireoidismo 
de qualquer origem.
Tireoidite
A tireoidite, ou infl amação da glândula tireoide, abrange um 
grupo diverso de distúrbios caracterizados por algumas formas 
de infl amação da tireoide. Estas doenças incluem condições que 
resultam em doença aguda com dor grave na tireoide (p. ex., 
tireoidite infecciosa, tireoidite granulomatosa subaguda) e distúr-
bios nos quais há relativamente pouca infl amação e a doença é 
manifestada primariamente por disfunção tireoidiana – tireoidite 
linfocítica subaguda e tireoidite fi brosa (Reidel).
A tireoidite infecciosa pode ser aguda ou crônica. As infecções 
agudas podem alcançar a tireoide através da disseminação hema-
tógena ou através da semeadura direta da glândula, como através 
de uma fístula do seio piriforme adjacente à laringe. Outras infec-
ções da tireoide, inclusive as infecções micobacterianas, fúngicas 
e por Pneumocystis, são mais crônicas e frequentemente ocorrem 
em pacientes imunocomprometidos. Qualquer que seja a causa, 
o envolvimento infl amatório pode causar um início súbito de dor 
no pescoço e sensibilidade na área da glândula e é acompanhada 
por febre, calafrios e outros sinais de infecção. A tireoidite infec-
ciosa pode ser autolimitada ou pode ser controlada com a terapia 
apropriada. A função tireoidiana geralmente não é signifi cativa-
mente afetada, e há poucos efeitos residuais exceto por pequenos 
possíveis focos de cicatrização. Esta seção foca nos tipos mais 
comuns e clinicamente signifi cativos de tireoidite: (1) tireoidite 
de Hashimoto, (2) tireoidite granulomatosa (de Quervain) e (3) 
tireoidite linfocítica subaguda.
TIREOIDITE DE HASHIMOTO
A tireoidite de Hashimoto é a causa mais comum de hipotireoi-
dismo em áreas do mundo onde os níveis de iodo são sufi cientes. 
O nome tireoidite de Hashimoto é derivado do relato de Hashi-
moto, de 1912, descrevendo pacientes com bócio e intenso infi l-
trado linfocítico da tireoide (struma lymphomatosa).10 A tireoidite 
de Hashimoto e a doença de Graves (veja adiante) são os dois 
distúrbios mediados imunologicamente mais comuns da tireoide. 
A tireoidite de Hashimoto é caracterizada por falência gradual da 
tireoide devido à destruição autoimune da glândula tireoide. Este 
distúrbio é mais prevalente entre 45 e 65 anos de idade e é mais 
comum em mulheres do que em homens, com a predominância 
feminina de 10:1 a 20:1. Embora seja primariamente uma doença 
de mulheres mais velhas, ela pode ocorrer em crianças e é a maior 
causa de bócio não endêmico na população pediátrica.
Analogamente a outras doenças autoimunes, a tireoidite de 
Hashimoto tem um forte componente genético. Isso é confi r-
mado pela concordância da doença em até 40% de gêmeos mono-
zigóticos, assim como a presença de anticorpos antitireoidianos 
circulantes em aproximadamente 50% dos irmãos assintomáticos 
dos pacientes com Hashimoto. A suscetibilidade aumentada da 
tireoidite de Hashimoto está associada a polimorfi smos em múl-
tiplos genes associados à regulação imunológica, sendo o mais 
signifi cativo a ligação aos polimorfi smos do antígeno associado ao 
linfócito T citotóxico 4 (CTLA4).11 O CTLA4 é um regulador nega-
tivo das respostas da célula T e, não surpreendentemente, os 
polimorfi smo do gene CTLA4 que resultam em nível reduzido da 
proteína ou de sua função estão associados a uma predisposição 
para a doença autoimune. Outro determinante genético da sus-
cetibilidade para a tireoidite de Hashimoto, recentemente des-
crito, é o polimorfi smo funcional no gene da proteína tirosina 
fosfatase-22 (PTNP22) que codifi ca uma tirosina fosfatase lin-
foide,