Resumo - Farmacologia da histamina

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FARMACOLOGIA DA HISTAMINA 
Resumo 
Heloisa Rodrigues - 139 
A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos. Trata-
se de um autacóide — isto é, uma molécula secretada localmente para aumentar ou 
diminuir a atividade das células adjacentes. Ela é um importante mediador dos 
processos inflamatórios, desempenha também funções significativas na regulação da 
secreção de ácido gástrico e na neurotransmissão. 
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DA HISTAMINA 
A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina. A enzima histidina 
descarboxilase catalisa a descarboxilação da histidina em histamina. 
A síntese de histamina ocorre: 
 nos mastócitos e basófilos do sistema imune; 
 nas células enterocromafins-símiles (ECL) da mucosa gástrica; 
 neurônios no sistema nervoso central (SNC) que utilizam a histamina como 
neurotransmissor. 
As vias oxidativas no fígado degradam rapidamente a histamina circulante a 
metabólitos inertes. 
A síntese e o armazenamento da histamina podem ser divididos em dois 
“reservatórios”: 
 reservatório de renovação lenta  Nos mastócitos e basófilos. Nessas células, 
a histamina é armazenada em grandes grânulos, e a sua liberação envolve a 
desgranulação completa das células. Nesse são necessárias várias semanas para 
a reposição das reservas de histamina após a desgranulação. 
 reservatório de renovação rápida  Nas células ECL gástricas e nos neurônios 
histaminérgicos do SNC. Essas células sintetizam e liberam histamina quando 
esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a 
neurotransmissão, respectivamente. Não armazenam histamina! 
 
RECEPTORES DE HISTAMINA 
 Os receptores H1 são expressos primariamente nas células endoteliais 
vasculares e nas células musculares lisas. Eles medeiam reações inflamatórias e 
alérgicas. 
As respostas teciduais específicas à estimulação dos receptores H1 incluem: 
 edema; 
 broncoconstrição; 
 sensibilização das terminações nervosas aferentes primárias. 
A histamina liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a receptores H1 sobre 
as células musculares lisas vasculares e as células endoteliais vasculares. 
A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido 
gástrico no estômago. 
Os subtipos H3 e H4 e suas ações resultantes ainda constituem uma área de 
investigação ativa. Os receptores H3 parecem exercer uma inibição por 
retroalimentação em certos efeitos da histamina. E os receptores H4 são encontrados 
em células de origem hematopoiéticas, principalmente em mastócitos, eosinófilos e 
basófilos. 
 
 
 
 
 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS 
A farmacologia da histamina emprega três abordagens, que levam, cada uma 
delas, à inibição da ação da histamina: 
1- A primeira estratégia é o uso dos anti-histamínicos, que são, geralmente, 
agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores 
H1, H2, H3 ou H4. Nos anti-histamínicos H1 seu mecanismo de ação envolve 
a estabilização da conformação inativa do receptor H1, diminuindo os 
eventos de sinalização; 
2- A segunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos; 
3- A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de 
neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina  epinefrina. 
 
ANTI-HISTAMÍNICOS H1 
Mecanismo de Ação 
Anti-histamínicos H1 são agonistas inversos. 
Só pra lembrar: os receptores H1 parecem coexistir em dois estados de 
conformação: inativa e ativa. Elas estão em equilíbrio na ausência de histamina ou de 
anti-histamínico. Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente à conformação 
inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo. Mesmo na 
ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade 
constitutiva do receptor. 
 
Classificação dos Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda Gerações 
1- Anti-histamínicos H1 de primeira geração são divididos em seis 
subgrupos principais, com base nas suas cadeias laterais substituídas—etanolaminas, 
etilenodiaminas, alquilaminas, pipe razinas, fenotiazinas e piperidinas. Eles são 
compostos neutros em pH fisiológico que atravessam rapidamente a barreira 
hematoencefálica. 
 
2- Anti-histamínicos H1 de segunda geração podem ser estruturalmente 
divididos em quatro subclasses — alquilaminas, piperazinas, talazinonas e piperidinas. 
Os anti-histamínicos H1 de segunda geração são ionizados em pH fisiológico e não 
atravessam apreciavelmente a barreira hematoencefálica. 
Efeitos Farmacológicos e Usos Clínicos 
Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios alérgicos 
para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido. 
Os anti-histamínicos H1 também podem ser utilizados no tratamento da 
cinetose, náusea e vômitos associados à quimioterapia e insônia. Ao inibir os sinais 
histaminérgicos do núcleo vestibular para o centro do vômito na medula oblonga, os 
anti-histamínicos H1 como o dimenidrinato, a difenidramina, a meclizina e a 
prometazina mostram-se úteis como agentes antieméticos. Em virtude de seus efeitos 
depressores proeminentes no SNC, os anti-histamínicos H1 de primeira geração, como 
a difenidramina, a doxilamina e a pirilamina, também são utilizados no tratamento da 
insônia. 
Farmacocinética 
Enquanto os anti-histamínicos H1 de primeira geração distribuem-se 
amplamente por todos os tecidos periféricos, bem como no SNC, os anti-histamínicos 
H1 de segunda geração exigem menos penetração no SNC. Os anti-histamínicos H1 são 
metabolizados, em sua maioria, pelo fígado. E como indutores das enzimas hepáticas 
do citocromo P450, podem facilitar o seu próprio metabolismo. 
Efeitos Adversos 
Os principais efeitos adversos dos anti-histamínicos H1 consistem em 
toxicidade do SNC, toxicidade cardíaca e efeitos anticolinérgicos. do SNC. 
A baixa penetração dos anti-histamínicos H1 de segunda geração no SNC é 
atribuível a duas características dessas moléculas. Em primeiro lugar, como esses 
compostos são ionizados em pH fisiológico não sofrem rápida difusão através das 
membranas. Em segundo lugar, ligam-se altamente à albumina e, portanto, estão 
menos livres para difundir-se no SNC. 
Os efeitos adversos anticolinérgicos, que são mais proeminentes com os anti-
histamínicos H1 de primeira geração do que com os de segunda geração, consistem 
em dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e hesitação 
urinárias. A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 de primeira geração deve-se, mais 
provavelmente, aos efeitos adversos profundos sobre o SNC do que aos efeitos 
cardíacos adversos. 
 
OUTROS ANTI-HISTAMÍNICOS 
 O desenvolvimento de antagonistas dos receptores H2 seletivos, que inibem a 
secreção de ácido gástrico induzida pela histamina, despertou considerável interesse. 
Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da 
histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas e, portanto, reduzem a 
secreção de ácido gástrico. As indicações clínicas incluem a doença de refluxo ácido 
(pirose) e a doença ulcerosa péptica. 
 
Fonte: David E. Golan - Princípios da farmacologia – Capítulo 42.