Histamina e anti-histamínicos

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Farmacologia - Aula 6 - Golan/Goodman e Gilman - Larissa Primo
Conceito!
A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos. Trata-se de um autacóide — isto é, 
uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes.A 
histamina é um importante mediador dos processos inflamatórios: desempenha também funções 
significativas na regulação da secreção de ácido gástrico e na neurotransmissão. 
Síntese, armazenamento e liberação da histamina❖
A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina. A enzima histidina descarboxilase catalisa a descarboxilação 
da histidina a 2-(4-imidazolil)etilamina, comumente conhecida como histamina. A síntese de histamina ocorre nos 
mastócitos (tecidos) e basófilos (sangue) do sistema imune, nas células enterocromafim-símiles (ECL) da mucosa 
gástrica e em certos neurônios no sistema nervoso central (SNC) que utilizam a histamina como neurotransmissor. As vias 
oxidativas no fígado degradam rapidamente a histamina circulante a metabólitos inertes. 
A síntese e o armazenamento da histamina podem ser divididos em dois “reservatórios”: um reservatório de renovação 
lenta e um reservatório de renovação rápida. O reservatório de renovação lenta localiza-se nos mastócitos e 
basófilos. Nessas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes grânulos, e a sua liberação envolve a 
desgranulação completa das células. Esse processo é denominado reservatório de renovação lenta, visto que são 
necessárias várias semanas para a reposição das reservas de histamina após a ocorrência de desgranulação. O 
reservatório de renovação rápida localiza-se nas células ECL gástricas e nos neurônios histaminérgicos do SNC. 
Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a 
neurotransmissão, respectivamente. Ao contrário dos mastócitos e dos basófilos, as células ECL e os neurônios 
histaminérgicos não armazenam histamina. Na verdade, a síntese e a liberação de histamina nessas células dependem 
de estímulos fisiológicos. 
Ações da histamina❖
A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos. Para 
compreender as funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisiológicos em cada tecido. Esses efeitos 
incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o trato 
gastrintestinal e o SNC. As ações celulares da histamina sobre o músculo liso provocam contração de algumas fibras 
musculares e relaxamento de outras. A histamina causa contração do músculo liso brônquico nos seres humanos. A 
sensibilidade do músculo liso brônquico à histamina também varia entre indivíduos; pacientes com asma podem ser até 
1.000 vezes mais sensíveis à broncoconstrição mediada pela histamina do que indivíduos não-asmáticos. Outras ações da 
histamina sobre o músculo liso envolvem a dilatação ou a constrição de determinados vasos sangüíneos. A histamina 
dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós-capilares. Todavia, as veias sofrem constrição com exposição à 
histamina. O efeito dilatador sobre o leito de vênulas pós-capilares constitui o efeito mais proeminente da histamina sobre a 
vasculatura. Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com que a 
Nos seres humanos existem duas vias principais de metabolismo da 
histamina. A mais importante é a metilação do anel da histamina 
para formar a N-metil-histamina, uma reação catalisada pela N-
metiltransferase, que se encontra amplamente distribuída. A maior 
parte da N-metil-histamina é transformada em ácido N-
metilmidazolacético pela monoaminoxidase (MAO), por uma reação 
que pode ser bloqueada pelos inibidores da MAO. Alternativamente, 
a histamina pode sofrer uma desaminação oxidativa catalisada 
principalmente pela enzima inespecífica diamina-oxidase, produzindo 
ác. Imidazolacético, que então é convertido a ribosídeo do ác. 
Imidazolacético. Esses metabólitos têm pouca ou nenhuma atividade 
e são excretados na urina. A determinação do nível de N-metil-
histamina na urina é um índice mais confiável da produção de 
histamina que a dosagem da própria histamina. 
Histamina e anti-histamínicos 
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vasculatura. Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com que a 
microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos 
de reparo na área lesada. Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflamados. A histamina também 
provoca contração das células endoteliais vasculares. A contração das células endoteliais vasculares induzidas pela 
histamina provoca a separação dessas células, permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-
capilares, com conseqüente formação de edema. Por conseguinte, a histamina é um mediador-chave das respostas 
locais nas áreas de lesão. As terminações nervosas sensitivas periféricas também respondem à histamina. As sensações 
de prurido e de dor resultam de uma ação despolarizante direta da histamina sobre as terminações nervosas aferentes. 
Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e freqüência das contrações cardíacas. 
A histamina aumenta o influxo de Ca2+ nos miócitos cardíacos, resultando em aumento do inotropismo. O principal 
papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina. A histamina 
é uma das três moléculas que regulam a secreção de ácido no estômago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina. 
A ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um aumento do Ca2+ intracelular nas células parietais e 
resulta em secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica. A histamina também atua como 
neurotransmissor no SNC. Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de histamina estão expressos no 
hipotálamo, e os neurônios histaminérgicos do SNC possuem numerosas projeções difusas pelo cérebro e medula espinal. 
Embora as funções da histamina no SNC não estejam bem estabelecidas, acredita-se que a histamina seja importante na 
manutenção do estado de vigília e atue como supressor do apetite.
Receptores de histamina❖
As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a quatro subtipos de receptores: H1, H2, H3 e H4. Todos os quatro 
subtipos consistem em receptores acoplados à proteína G, que atravessam sete vezes a membrana. As isoformas do 
receptor diferem nas vias de segundos mensageiros e na sua distribuição tecidual.
Receptores H1 (+ importante)▪
Os receptores H1 são expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas. Esses 
receptores medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As respostas teciduais específicas à estimulação dos receptores 
H1 incluem: (1) edema, (2) broncoconstrição e (3) sensibilização das terminações nervosas aferentes primárias. Os 
receptores H1 também são expressos em neurônios histaminérgicos présinápticos no núcleo túbero-mamilar do 
hipotálamo, onde atuam como auto-receptores para inibir a liberação adicional de histamina. Esses neurônios podem 
estar envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de vigília. 
O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol mediada pela proteína G, resultando em aumento do trifosfato de inositol 
(IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 desencadeia a liberação de Ca2+ das reservas intracelulares, aumentando a 
concentração citosólica de Ca2+ e ativando as vias distais. Em alguns tecidos, como músculo liso brônquico, o 
aumento do Ca2+ citosólico provoca contração do músculo liso em decorrência da fosforilação da cadeia leve de 
miosina mediada por Ca2+/calmodulina. Em outros tecidos, particularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e 
vênulas pós-capilares, o aumento do Ca2+ citosólico provoca relaxamento do músculoliso ao induzir a síntese do óxido 
nítrico. A estimulação dos receptores H1 também leva à ativação do NF- B, um fator de transcrição importante e ubíquo 
que promove a expressão de moléculas de adesão e citosinas pró-inflamatórias. 
Receptores H2▪
A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico no estômago. Esse subtipo de 
receptor é expresso nas células parietais da mucosa gástrica, onde a histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a 
acetilcolina, regulando a secreção ácida. Os receptores H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, em 
algumas células imunológicas e em certos neurônios présinápticos. Os receptores H2 encontrados nas células parietais 
ativam uma cascata de AMP cíclico dependente da proteína G, resultando em liberação aumentada de prótons, mediada 
pela bomba de prótons, no líquido gástrico.
Receptores H3▪
Os receptores H3 parecem exercer uma inibição por retroalimentação em certos efeitos da histamina. Os receptores H3 
foram localizados em vários tipos celulares, incluindo neurônios histaminérgicos pré-sinápticos no SNC e células ECL no 
estômago. Nas terminações nervosas pré-sinápticas, os receptores H3 ativados suprimem a descarga neuronal e a 
liberação de histamina. Os receptores H3 também parecem limitar as ações histaminérgicas na mucosa gástrica e no 
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liberação de histamina. Os receptores H3 também parecem limitar as ações histaminérgicas na mucosa gástrica e no 
músculo liso brônquico. Os efeitos distais da ativação dos receptores H3 são mediados através de uma diminuição no 
influxo de Ca2+. 
Receptores H4*▪
Os receptores H4 são encontrados em células de origem hematopoiéticas, principalmente em mastócitos, eosinófilos e 
basófilos. Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles desempenham um importante 
papel na inflamação; foi constatado que a ativação dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastócitos induzida 
pela histamina, bem como a produção de leucotrieno B4. 
Fisiopatologia ❖
A histamina é um mediador essencial das respostas imunes e inflamatórias. A histamina desempenha papel proeminente 
na reação de hipersensibilidade mediada por IgE, também conhecida como reação alérgica. Numa reação alérgica 
localizada, um alérgeno (antígeno) penetra inicialmente numa superfície epitelial (por exemplo, pele, mucosa nasal). O 
alérgeno também pode ser transportado sistemicamente, como no caso de uma resposta alérgica à penicilina. Com a ajuda 
das células T auxiliares (TH), o alérgeno estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos IgE, que são específicos contra 
este alérgeno. A seguir, a IgE liga-se a receptores Fc sobre os mastócitos e os basófilos, em um processo conhecido como 
sensibilização. Uma vez “sensibilizadas” com anticorpos IgE, essas células imunes são capazes de detectar e de 
responder rapidamente a uma exposição subseqüente a um mesmo alérgeno. Caso haja reexposição, o alérgeno liga-se e 
estabelece uma ligação cruzada dos complexos IgE/receptor Fc, desencadeando a desgranulação da célula. A histamina 
liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e as células 
endoteliais vasculares. A ativação desses receptores aumenta o fluxo sangüíneo local e a permeabilidade vascular.
Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflamatória. A inflamação prolongada requer a atividade de outras 
células imunes. A vasodilatação local induzida pela histamina propicia um maior acesso dessas células imunes à área 
lesada, enquanto o aumento da permeabilidade vascular facilita o movimento das células imunes para o tecido. A 
desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer como resposta à lesão tecidual local, na ausência de uma resposta 
imune humoral. 
OBS: Histamina e anafilaxia
A desgranulação de mastócitos sistêmicos pode causar uma condição potencialmente fatal, conhecida como anafilaxia. 
Tipicamente, o choque anafilático é desencadeado em um indivíduo previamente sensibilizado por uma reação de 
hipersensibilidade. A conseqüente vasodilatação sistêmica provoca uma redução maciça da pressão arterial; a 
hipotensão também resulta do acúmulo sistêmico de líquido, devido ao extravasamento de plasma no interstício. A 
liberação maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e edema da epiglote. Esse estado de choque 
anafilático pode ser letal em questão de minutos se não for rapidamente tratado pela administração de epinefrina. 
OBS: Reação tríplice de Lewis:
Quando a histamina é injetada por via intradérmica, ela desencadeia um fenômeno característico conhecido como tríplice 
de Lewis, que consiste em:
Uma mancha vermelha localizada, que se estende por alguns poucos milímetros ao redor da injeção e alcança a 
intensidade máxima em aproximadamente um minuto.
1.
Um rubor mais brilhante, ou vermelhidão que se estende por aproximadamente um cm além da mancha vermelha original e 
que se desenvolve mais lentamente.
2.
Uma lesão urticada que é discernível em 1-2 min, e que ocupa a mesma área da macha vermelha original formada no local 
da injeção.
3.
Anti-histamínicos H1 ❖
Os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos, mais do que antagonistas dos receptores. Os receptores H1 parecem 
coexistir em dois estados de conformação — as conformações inativa e ativa — que estão em equilíbrio na ausência de 
histamina ou de anti-histamínico. No estado basal, o receptor tende à sua ativação constitutiva. A histamina atua como 
agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do receptor. Em comparação, 
os anti-histamínicos são agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente à conformação inativa do 
receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo. Por conseguinte, mesmo na ausência de histamina endógena, 
os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor. Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no 
tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido. Os anti-histamínicos H1 
bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar necessário para formação de edemas e pápulas. As 
propriedades antiinflamatórias dos anti-histamínicos H1 são atribuíveis à supressão da via do NF- B.
A mancha vermelha inicial é causada pelo efeito vasodilatador direto da histamina (produção de NO mediada pelo receptor H1); o 
rubor é atribuído à estimulação dos reflexos axônicos induzida pela histamina, que causa vasodilatação por mecanismos indiretos; 
e a lesão urticada é decorrente do aumento da permeabilidade vascular atribuída a histamina (formação de edema).
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Classificação dos Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda Gerações ❖
Primeira geração▪
Na atualidade, os anti-histamínicos H1 são divididos em duas categorias: os anti-histamínicos H1 de primeira geração e de 
segunda geração. A estrutura básica dos anti-histamínicos H1 de primeira geração consiste em dois anéis aromáticos 
ligados a um arcabouço de etilamina substituído. Esses fármacos são divididos em seis subgrupos principais, com base 
nas suas cadeias laterais substituídas—etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, pipe razinas, fenotiazinas e 
piperidinas. A difenidramina, a hidroxizina, a clorfeniramina e a prometazina estão entre os anti-histamínicos H1 de primeira 
geração mais freqüentemente utilizados. Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são compostos neutros em pH 
fisiológico que atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica. Possuem baixa seletividade, efeitos centrais -
sedação e efeitos colaterais mais pronunciados. 
Segunda geração▪
Os anti-histamínicos H1 de segunda geração podem ser estruturalmente divididos em quatro subclasses — alquilaminas, 
piperazinas, talazinonas e piperidinas. Os anti-histamínicos H1 de segunda geração amplamente utilizados incluem a 
loratadina, a cetirizina e a fexofenadina. Os anti-histamínicosH1 de segunda geração são ionizados em pH fisiológico e 
não atravessam apreciavelmente a barreira hematoencefálica. As diferenças na lipofilicidade entre os anti-histamínicos 
H1 de primeira e de segunda gerações respondem pelos seus perfis de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a 
tendência a causar depressão do SNC (sonolência). Possui elevada seletividade e ausência de efeitos centrais. 
Comparação entra antagonistas H1 de primeira e segunda geração.
Primeira geração Segunda geração
Penetração no SNC +++++ +/-
Efeitos sedativos Alta capacidade Baixa capacidade
Seletividade Baixa Alta
Vida média Curta Prolongada
Metabolismo Hepático Hepático
Toxicidade Mais elevada Menos elevada
Farmacocinética ❖
Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (GI) e alcançam concentrações 
plasmáticas máximas em 2 a 3 horas. A duração do efeito varia, dependendo do anti-histamínico H1 específico utilizado. 
Enquanto os anti-histamínicos H1 de primeira geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, bem 
como no SNC, os anti-histamínicos H1 de segunda geração exigem menos penetração no SNC. Os anti-histamínicos H1 
são metabolizados, em sua maioria, pelo fígado, e deve-se considerar um ajuste da dose em pacientes com doença 
hepática grave. Como indutores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos H1 podem facilitar o seu 
próprio metabolismo. A loratadina, um histamínico H1 de segunda geração, é metabolizada por enzimas do citocromo 
Modelo simplificado de dois estados do receptor H1. 
A. Os receptores H1 coexistem em dois estados de 
conformação — os estados inativo e ativo — que estão 
em equilíbrio conformacional entre si. B. A histamina atua 
como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e 
desvia o equilíbrio para a conformação ativa. C. Os anti-
histamínicos atuam como agonistas inversos, que se 
ligam à conformação inativa do receptor H1 e a 
estabilizam, desviando, assim, o equilíbrio para o estado 
inativo do receptor.
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próprio metabolismo. A loratadina, um histamínico H1 de segunda geração, é metabolizada por enzimas do citocromo 
P450 a um metabólito ativo. Os fármacos que são substratos ou inibidores das enzimas do citocromo P450 podem afetar o 
metabolismo da loratadina, e os antihistamínicos também podem afetar o metabolismo de outros fármacos que são 
substratos das mesmas enzimas P450. 
Resumindo ▪
Boa absorção por via oral-
Distribuição ampla por todo o corpo, incluindo SNC-
Alguns têm metabolismo hepático (pró-drogas)-
Excreção renal-
Ações farmacológicas❖
Inibição da vasodilatação imediata e da permeabilidade vascular-
Evita a broncoconstrição in vivo e in vitro, exceto em humanos (limitação no tratamento de asma)-
Inibe a formação do edema e prurido-
Dependendo da geração e em altas doses, pode ter atividade depressora (sonolência), estimulante (convulsões), combate 
ao enjôo e vertigem. 
-
Estômago: não altera -
Indicações terapêuticas ❖
Reações alérgicas agudas do trato respiratório superior e dermatológicas (rinite, urticária, dermatite)-
Prevenção de cinetose (distúrbios agudos por um movimento não habitual do corpo) - dimenidrinato e prometazina-
Vertigem (meciclizina e dimedinato)-
OBS: Não é indicado para tratamento de espasmo brônquico ou choque anafilático
Efeitos adversos❖
Efeitos centrais: sedação, tonturas, visão embaçada...-
Efeitos antimuscarínicos: ressecamento da boca e das vias respiratórias, taquicardia etc-
Efeitos gastrointestinais: naúseas, perda do apetite, vômito, etc...-
Taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes): causada por terfenodina e astemizol-
Inibidores de liberação de histamina❖
Cromonas ▪
Atuação por via inalatória/solução para uso nasal ou oftamológico (local)-
Tem a capacidade de prevenir a interação antígeno-anticorpo ex:. Cromoglicato,nedocromil sodico, etc..-
Usos: prevenção de crises asmáticas brandas e moderadas; prevenção de rinites alérgicas-
Apenas coagulantes
Referências: 
GOLAN, David E. col. Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. 3ª edição. 2014.
BRUNTON, Laurence L.; HILAL-DANDAN, Randa; KNOLLMANN, Björn C. As Bases Farmacológicas da 
Terapêutica de Goodman e Gilman-13. Artmed Editora, 2018.
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